Классификация идиопатической недостаточности гормона роста: особенности клинической картины и эффективность лечения гормоном роста

Классификация недостаточности гормона роста (ИГР), в особенности идиопатической ИГР (ИНГР), в некотором смысле условна. Хотя вторичная ИГР может быть легко разделена на подгруппы, и могут отмечаться четкие различия в эпидемиологии и эффективности лечения гормоном роста (ГР), неясно, существуют ли различия между подгруппами ИНГР, например, между ИНГР в сочетании с частичным пустым турецким седлом и НГР в сочетании с расщелиной неба или синдромом пустого турецкого седла. Таким образом, изучение связей и различий между группами больных с НГР в зависимости от клинических особенностей у пациентов и их реакции на лечение ГР имеет большое значение. В частности, мы проводили сравнение между группами пациентов с ИНГР в зависимости от наличия родовой травмы, а также между группой больных ИНГР и больными с септооптической дисплазией, синдромом пустого турецкого седла, НГР в сочетании с расщелиной неба, нейросекреторной дисфункцией и секрецией биологически неактивного ГР. Все диагнозы были поставлены по классификации KIGS. При исследовании использовали непараметрические тесты, результаты представлены в виде медианных показателей и 10-й и 90-й центилей. Статистическая значимость оценена по результатам двусторонних тестов: критерию знаков Вилкоксона или парному критерию Вил- коксона и точному методу Фишера. Отсутствующие значения принимались во внимание только в связи с соответствующим уменьшением размера группы. Идиопатическая недостаточность гормона роста К 6 марта 1992 г. в базу данных KIGS было включено 3226 больных с ИНГР (за исключением нейросекреторной дисфункции). Отношение мальчиков к девочкам было 2,29. Основные параметры при рождении суммированы в табл. 1 и 2, данные о росте родителей представлены в табл. 3, о росте и секреции ГР у больных до начала лечения - в табл. 4, характеристика терапии и ее результаты в течение 1-го года лечения - в табл. 5. Из-за отсутствия данных общее количество пациентов отличается от значений, приведенных в табл. 1 и 3-5. Например, данные о костном возрасте в начале лечения ГР имеются примерно у ‘/3 пациентов. Масса и рост детей при рождении были значительно ниже нормы в популяции (р=0,000) и доля детей, родившихся в ягодичном предлежании (7, 9 %), была выше, чем в популяции в целом. Различные акушерские показания к пособиям в родах (кесарево сечение, другие инструментальные вмешательства) затрудняют анализ частоты этих данных. Рост родителей и ожидаемый рост детей были снижены (р-0,000), как уже описано в предыдущих исследованиях. Средняя длительность лечения ГР равнялась 3,6 года с колебаниями от 1,6 до 7,9 года (10-я и 90-я центили). SDS (коэффициент стандартного отклонения) для скорости роста в течение первых 5 лет лечения ГР показан на рис. 1. Осложнения перинатального периода при ИНГР Сравнивали две группы детей с ИНГР: имеющие родовую травму (относящиеся к категории Таблица 1 ИНГР. Данные при рождении у 3226 пациентов Показатель Число больных Медиана Центили 10-я 90-я Масса, г 3079 3126* 2450 3800 Рост, см 2112 49,0* 45,7 52,0 Гестационный возраст, нёд 2993 40 37 41 * Значительно отличаются от нормы (р=0,000). Таблица 2 ИНГР. Перинатальные осложнения у 3226 пациентов Осложнение Число больных Частота перинатальных осложнений, % • Ягодичное предлежание 3074 7,9 Кесарево сечение 3074 9,0 Вакуум-экстракция 2114 2,4 Наложение щипцов 2114 2,5 Низкая оценка (0-7 баллов) по шкале Апгар на 5-й минуте жизни 3226 2,0 Гипогликемия 3144 4,0 Микрофаллос 2190* 3,3 * Общее число мальчиков 2276. Однако доля больных с микрофаллосом определялась для 2190 мальчиков, данные о которых были получены. ИНГР. Рост родителей и SDS для ожидаемого роста детей у 3226 больных Показатель Число больных Среднее Центили 10-я 90-я Рост отца, SOS (а) 3060 -0,71* -2,21 0,80 Рост матери, 808 (б) 3089 -0,90* -2,37 0,68 Ожидаемый рост ребенка 8D8 3048 -0,85* - 1,98 0,51 а/б 3048 0,07 - 1.41. 1,70 * Значительно отличаются от нормы (р=0,000). 1.1.2 по классификации RIGS) и не имеющие родовой травмы (категория 1.1.1.). Результаты суммированы в табл. 6-10 и рис. 2, 3. Частота ягодичного предлежания, наложения щипцов и вакуум-экстракции, а также низкой оценки по шкале Апгар на 5-й минуте жизни была значительно выше в группе больных с родовой травмой. Частота кесарева сечения не отличалась в двух группах. Процент детей с гипогликемией и микрофаллосом был значительно выше в группе больных с родовой травмой. Несмотря на то что ожидаемый рост больных был ниже в группе детей без родовой травмы, разница между ростом отца и матери была выше в группе больных с родовой травмой. Связь между разницей роста родителей (с превалированием отцовского роста) и родовой травмой уже отмечалась ранее при анализе настоящей базы данных. Отношение мальчики/девочки было 2,17 в группе больных без родовой травмы и 3,09 в группе больных с родовой травмой. Изолированная НГР встречалась значительно чаще в группе больных без родовой травмы, отношение частоты изолированной НГР к частоте гипопитуитаризма равно соответственно 8,9 и 2,3. В группе больных с родовой травмой лечение было начато относительно более высокой дозой и в более раннем возрасте, поэтому неудивительно, что дети в данной группе в течение 1-го года лечения росли лучше. Тем не менее, если мы проанализируем все параметры, влияющие на скорость роста в течение 1-го года лечения, т. е. SOS для роста, SOS для ожидаемого роста, возраст, доза ГР и частота инъекций, то получится, что ответ на терапию ГР в обеих группах был практически одинаковым (см. рис. 2). SOS для скорости роста в течение первых 5 лет лечения ГР показаны на рис. 3, где видны более высокие значения в течение 1-го года лечения в группе больных с родовой травмой (см. табл. 10). Так как термин «родовая травма» может пониматься по-разному, все больные с ИНГР были разделены на 2 группы в зависимости от наличия или отсутствия одного из следующих осложнений: инструментального вмешательства (наложение щипцов или вакуум-экстракция), кесарева сечения, ягодичного предлежания или низкой оценки (0-7 баллов) по шкале Апгар на 5-й минуте жизни. 708 больных имели не менее одного из указанных выше осложнений и у 2392 больных не отмечалось этих осложнений. ИНГР. Уровень ГР в момент установления диагноза и основные показатели роста в начале лечения ГР у 3226 больных Показатель Число больных Сред нее Центили 10-я <Ю-я Максимальный уровень ГР при по- становке проб, мМЕ/л 3160 И,б 2,8 18,6 Максимальный уровень ГР на ГР РФ, мМЕ/л 461 24,0 4,6 76,0 Возраст в начале лечения, годы 3226 10,0 4,3 14,3 Костный возраст в начале лечения, ГОДЫ 1061 7,8 2.5 12,5 Рост, 808Сд 3210 -2,7 -4,2 - 1,8 Скорость роста, S0S 2945 - 1,8 -4,1 0,8 Отношение массы к росту, % 3104 99,5 86,5 121,8 Примечание. Здесь и в табл. 9: ГР РФ - рилизинг- фактор ГР, СА - хронологический возраст. Сравнение других подгрупп с ИНГР Характеристика больных в подгруппах с различными диагнозами в зависимости от даты рождения, роста родителей, различных показателей роста, уровня ГР до лечения и эффективности лечения ГР в течение 1-го года и в дальнейшем суммирована в табл. 11 -17 и на рис. 4, 5. Синдром пустого турецкого седла (СПТС) Масса, рост и гестационный возраст при рождении у детей с СПТС и ИНГР были одинаковыми. И в той и в другой группе' преобладали мальчики. Частота ягодичного предлежания и инструментальных вмешательств была промежуточной между значениями больных с ИНГР с родовой травмой и без нее. Соответственно встречаемость (6,3 %) низкой оценки по шкале Апгар на 5-й минуте жизни превышала таковую у больных с ИНГР без родовой травмы, но была ниже, чем у больных с ИНГР с родовой травмой (11,7 %). Частота гипогликемий и встречаемости Таблица 5 ИНГР. Доза ГР, частота инъекций и результат 1-го года лечения у 3226 больных Показатель Доза ГР, ЕД/кг в неделю Частота инъекций в неделю Скорость роста за 1 год, 8D8 Изменение роста, 8D8 Число больных Сред нее Центили 10-я | 90-я 2279 0,50 0,31 0,76 2314 6 2 7 2280 2,16 -0,79 6,75 2267 0,44 0,03 1,23 Таблица 6 Родовая травма и ИНГР. Основные показатели при рождении у 184 больных с родовой травмой и 2395 больных без родовой травмы Показатель Вольные с родовой травмой больные без родовой травмы медиана п медиана 1 п Масса тела, г 3080 181 3120* 2330 Длина тела, см 49 128 49 1692 Гестационный возраст, нед 40 172 40 2263 * Статистически значимо (р=0,039). Перинатальная травма и ИНГР. Осложнения перинатального периода у 184 больных с родовой травмой и 2395 больных без родовой травмы Осложнение Вольные с родовой травмой Вольные без родовой травмы я % я % Ягодичное предлежа- ние 181 38,6 2326 5,7* Кесарево сечение 18 9,8 2326 9,0 Вакуум-экстракция 164 17,4 1497 1,4* Наложение щипцов 164 17,9 1497 0,8* Низкая оценка (0- 7 баллов) по шкале Апгар на 5-й минуте ЖИЗНИ 184 14,7 2395 1,5* Г ипогликемия 176 6,0 2324 3,7 Микрофаллос 133** 7,2 1595** 3,7 * Статистически значимо (р<0,001). ** Число мальчиков с родовой травмой и без таковой было равно соответственно 139 и 1639; процент больных с микрофаллосом вычислен соответственно для 133 и 1595 мальчиков, по которым имелись данные. микрофаллоса была высокой (16,7 и 8,3 % соответственно) и отношение частоты изолированной НГР к частоте гипопитуитаризма было низким (0,9 %). Рост матерей у детей с СПТС был не настолько низок, как при ИНГР, и если в последнем случае рост отца, как правило, был выше роста матери, при СПТС отношение было обратным (так же как и при септооптической дисплазии). Максимальный выброс ГР после провокационных проб и введения рилизинг-фактора ГР у детей с СПТС был ниже, чем у больных с ИНГР, не отличаясь, однако, от такового в группе с септооптической дисплазией. Как при любом состоянии, проявляющемся более выраженной, чем при ИНГР, недостаточностью ГР, срок постановки диагноза и начало лечения были более ранними. В данной группе мы наблюдали очень хорошие результаты при назначении ГР как в течение 1-го года, так и в дальнейшем. Септооптическая дисплазия (СОД) При рождении дети с СОД имели большую массу и длину тела, чем новорожденные с ИНГР и СПТС. Число мальчиков и девочек было одинаковым. Ягодичное предлежание встречалось реже, чем при ИНГР, однако 18 % детей перенесли инструментальное вмешательство в родах (наложение шипцов или вакуум-экстракцию), что значительно превышает подобный показатель при ИНГР. Новорожденных с гипопитуитаризмом было в 2 раза больше, чем детей с изолированной НГР. Процент гипогликемий и наличия микропениса также был высоким. Ожидаемый рост детей был незначительно ниже нормы, причем рост отца был чаще более низким, чем рост матери (как и при СПТС). Уровень ГР соответствовал более тяжелой степени гипопитуитаризма, и лечение было начато в раннем возрасте. Эффект лечения был очень хорошим, однако если сравнивать больных, сопоставимых по возрасту, ожидаемому росту и дозе получаемого гормона, то он был таким же, как и при лечении детей с ИНГР и СПТС. Недостаточность ГР в сочетании с расщелиной неба Несмотря на то что результаты обследования данной группы из-за ее малочисленности (20 больных) следует трактовать с осторожностью, нами было обнаружено несколько интересных закономерностей. В этой группе дети имели более низкие массу и длину тела при рождении, чем дети с ИНГР. Отмечалась также более высокая частота ягодичного предлежания и инструментального вмешательства в родах. Постнатальная гипогликемия была диагностирована у 4 из 20 детей, 4 из 13 мальчиков имели микрофаллос, и, наконец, наблюдалась более высокая частота гипопитуитаризма (все 3 наблюдения в группе достоверно отличались от случаев ИНГР). SOS для ожидаемого роста детей был снижен до -0,53, но не настолько, как у детей с ИНГР. Несмотря на это, среди детей, у которых низкорослость была диагностирована в раннем возрасте, эта группа имела один из наиболее низких показателей роста (медиана для SOS по росту -3,89). Несмотря на то что лечение было начато в раннем возрасте, медиана для скорости роста (SOS) на 1-м году терапии в этой группе была наиболее низкой среди всех других групп. Только 6 детей могли быть включены в статистическую обработку (кратный регрессионный анализ), предсказывающую эффект лечения в течение 1-го года, при этом у 5 стандартизованная разность была меньше средней (см. рис. 4). Таблица 8 Родовая травма и ИНГР. Рост родителей и ожидаемый рост детей у 184 больных с родовой травмой и 2395 больных без родовой травмы Показатель больные с родовой травмой вольные без родовой травмы медиана медиана я Рост отца, SOS (а) -0,61 178 -0,83* 2302 Рост матери, ЗOS (б) -0,70 179 - 1,03* 2321 Ожидаемый рост ребенка, SOS -0,56 178 -0,83* 2293 а/б 0,33 178 -0,07 2293 * Статистически значимо (р<0,005). Таблица 9 Родовая травма и ИНГР. Уровень ГР и показатели роста до начала лечения ГР у 184 больных с родовой травмой и 2395 больных без родовой травмы Показатель Вольные с родовой травмой больные без родовой травмы медиана я медиана я Максимальный выброс ГР на про- бах, мЕД/л 8,6 178 12,2* 2358 Максимальный выброс ГР после ГР РФ, мЕД/л 19,7 36 27,3 317 Возраст в начале лечения, г 8,5 184 10,3* 2395 Рост, ЗОЗсд -2,9 182 -2,6* 2385 Скорость роста, SOS - 1.9 170 - 1,8 2197 Отношение массы к росту, % 98,7 180 99,7 2341 * Статистически значимо (р<0,005). Родовая травма и ИНГР. Доза ГР, частота введения и результат лечения на 1-м году терапии у 184 больных с родовой травмой и 2395 больных без родовой травмы Показатель Больные с родовой травмой Больные без родовой травмы медиана | п медиана | п Доза ГР, ЕД/кг в неде- ЛЮ Частота инъекций в не 0,54 135 0,48** 1709 делю 6 138 6 1714 Скорость роста на 1-м году, SDS 3,1 134 2,0* 1689 Изменение роста, SDS 0,68 137 0,41 1672 * Статистически значимо (р=0,000). ** Статистически значимо (р=0,012). Нейросекреторная дисфункция (НД) НД была диагностирована у 78 детей, при этом имело место небольшое преобладание мальчиков (мальчики/девочки - 1,4). Частота ягодичного предлежания в этой группе была самой низкой среди всех групп, и другие осложнения в родах встречались также нечасто. Оценка по шкале Апгар на 5-й минуте жизни нс была снижена и встречаемость гипогликемий была также невысокой (1,3%) по сравнению с группой ИНГР (4 %). В целом дети с НД имели меньшие массу и длину тела при рождении, чем дети с ИНГР. Ожидаемый рост детей и рост родителей были, как минимум, на 1 стандартное отклонение ниже нормы, поэтому генетическая или семейная причины низкорослости в этой группе были наиболее вероятны. По сравнению с группой ИНГР лечение было начато в более поздние сроки (медиана для возраста - 11,5 года; 10-я и 90-я перцентили - 6,5 и 14,7 года), однако начальный рост (SDS для роста от -3,9 до -1,9) и скорость роста (от 2,9до6,3см/год) были приблизительно такими же. Эффект от лечения ГР, представленный в виде SDS для скорости роста за 1-й год терапии в сопоставлении с ожидаемой скоростью роста, а также в виде SDS для скорости роста на 2-м году лечения, не отличался от такового в группе ИНГР. Мы не располагали достаточным числом наблюдений для проведения сравнительного анализа скорости роста в последующие годы лечения (см. рис. 5). Синдромы, связанные с секрецией биологически неактивного ГР Несмотря на такой большой объем данных, только у 12 детей, включенных в базу данных KIGS, было заподозрено наличие биологически неактивного ГР. Группа отличалась более ранними сроками гестации и низким ростом родителей. Родовая травма и низкая оценка по шкале Апгар встречались довольно редко. Лечение ГР было начато относительно поздно (в среднем в 12 лет, 10-я и 90-я перцентили - 5,5 и 16,3 года). Доза ГР и частота инъекций были наиболее высокими. Наблюдения, касающиеся эффекта лечения, были получены только у 4 больных, которые имели хороший результат в течение 1 -го года терапии. Обсуждение R. J. Rona и J. М. Tanner [1] предполагали, что этиология ИНГР имеет мультифакторный характер. Настоящее исследование также подтверждает эту гипотезу. Так, у 2395 детей с ИНГР родовая травма не была доказана и 184 ребенка имели перинатальные осложнения, рассматриваемые врачами как родовая травма. Оценить роль перинатальных осложнений в этиологии и патогенезе ИНГР чрезвычайно сложно. С одной стороны, не совсем ясно, что включает в себя сам термин «перинатальные осложнения», и в то же время невозможно доказать, являются ли настоящие осложнения причиной ИНГР или ее эпифеноменом. В качестве примера можно рассмотреть кесарево сечение. В разных центрах и в разные периоды времени кесарево сечение применялось неодинаково часто. Одним из показаний для кесарева сечения может быть предотвращение тяжелых перинатальных осложнений, с другой стороны, операция может быть назначена также при выявлении дистресс-синдрома и острой гипоксии плода. При проведении настоящего анализа у детей с родовой травмой не отмечалось увеличения числа кесаревых сечений, между тем количество вакуум- экстракций, наложения щипцов и ягодичных предлежаний было значительно выше. Сопоставление данных по группе больных с ИНГР и сведений текущего государственного регистра в Швеции показало, что у детей с ИНГР в анамнезе более часто отмечались ягодичное предлежание (7,1 % против 2,8 %) и кесарево сечение (16,6 % против 10,4%). По результатам того же исследования, низкая оценка по шкале Апгар на 5-й минуте жизни (<7 баллов) определялась у 5,2 % больных с ИНГР и лишь у 1,2 % детей в общей популяции. Нельзя считать доказанным, что плод, имеющий изменения гипоталамо-гипофизарной системы, подвержен более высокому риску развития перинатальных осложнений. Последние могут считаться эпифеноменом или даже рассматриваться как фактор, предрасполагающий к повреждению целостности гипоталамо-гипофизарных связей.' Более высокая встречаемость микрофаллоса у новорожденных с родовой травмой и более частое использование инструментальных вмешательств у детей с СОД подтверждают это предположение. Несмотря на то что у обоих родителей, по нашим данным, имелась тенденция к низкорослости, рост матери обычно был ниже. Ранее мы показали, что чем больше разница между ростом отца и матери, тем чаще встречаются перинатальные осложнения [3]. Взаимосвязь с данным показателем была более выраженной, чем при сопоставлении только с одним ростом матери. Возможно, различие роста родителей определяет несоответствие размеров матери и плода, что определяет более высокий риск в родах для плода. Можно предположить, что дети, пострадавшие от родовой травмы, имеют более тяжелую форму гипопитуитаризма. Об этом свидетельствует более высокая частота недостаточности других тропных гормонов, а также тот факт, что лечение ГР этим больным назначается в более раннем возрасте. Наиболее рано лечение ГР было начато у детей с СПТС, которые по определенным параметрам имели сходство с группой детей с ИНГР в сочетании с родовой травмой (в обеих группах отмечалось преобладание мальчиков, а также частая встречаемость инструментальных вмешательств, ягодичных предлежаний и низкой оценки по шкале Апгар). Соотношение больных с ги- Таблица 12 Сравнительный анализ подгрупп. Патология в родах Г руппа Ягодичное предлежание Кесарево сечение Наложение щипцов Вакуум- экстракция ИНГР 7,9 9,0 2,5 2,4 СПТС 14,6 10,4 4,2 2,1 сод 4,0 8,0 10,0* 8,0 PH 15,0 10,0 5,0 5,0 нд 1,3 6,4 2,6 2,6 БНГР 0 0 0 8,3 * Достоверно отличается от группы ИНГР (р<0,02). Таблица 11 Сравнительный анализ групп: данные при рождении и соотношение мальчиков (М) и девочек (Д) (медианные значения) Группа Число больных Масса, г Длина тела, см Гестационный возраст, нед м/д ИНГР 3226 3126 49,0 40 2,3 СПТС 48 3185 49,0 40 3,0 сод 50 3350* 50,0* 40 1,1* PH 20 2975 48,0 40 1,9 нд 78 ЗОЮ 48,3* 40 1,4 БНГР 12 2820 49,0 39 1,4 Примечание. Звездочкой отмечены достоверные отличия от группы ИНГР (р<0,01). Здесь и в табл. 12-17: PH - недостаточность ГР в сочетании с расщелиной неба, БНГР - биологически неактивный ГР. Таблица 13 Сравнительный анализ групп. Патология периода новорожден- ности и отношение частоты изолированной ИГР к частоте гипопитуитаризма Г руппа Изолированная НГР/гипопи- туитаризм Микрофаллос Г ипогли- кемия Низкая оценка по шкале Апгар ИНГР 6,6 3,3 4,0 2,0 СПТС 0,9* 8,3 16,7 6,3 сод 0,5* 26,9* 40,0 4,0 PH 1,9* 30,8* 20,0* - нд 35,0* 0 1,3 - БНГР * * 0 ,- 8,3 * Достоверно отличается от группы ИНГР (р<0,01). ** Случаев гипопитуитаризма не было. Сравнительный анализ групп. SDS для ожидаемого роста детей и роста родителей (медианные значения) Группа Рост отца, SDS Рост матери, SDS Ожидаемый рост, SDS Рост отца, SDS/рост матери, SDS ИНГР -0,71 -0,9 -0,85 0,07 СПТС -0,63 -0,37* -0,47** -0,29 сод -0,33 -0,12* -0,11* -0,31 PH -0,69 -0,18 -0,53 0,01 нд - 1,01 - 1,30 - 1.10 -0,11 БНГР -0,76 -0,67** -0,62 0,08 * Достоверно отличается от группы ИНГР (р<0,002). ** Достоверно отличается от группы ИНГР (р<0,02). Сравнительный анализ групп. Максимальный выброс ГР при стандартных пробах и после введения рилизинг-фактора ГР (медианные значения) Группа Максимальный выброс ГР при стандартных пробах, мЕД/л после введения рилизинг-фактора ГР ИНГР 11,6 24,0 СПТС 5,0* 11,0** сод 4.3* 14,7 PH 10,5 19,8 нд 30,0* 60,0* БНГР 33,0* 38,2 * Достоверно отличается от группы ИНГР (р<0,001). ** Достоверно отличается от группы ИНГР (р<0,010). погликемией, микрофаллосом и гипопитуитаризмом было тоже высоким. Между тем необходимо уточнить критерии для установления диагноза «пустое турецкое седло» в этой группе. Высказывается предположение, что у взрослых пустое и увеличенное турецкое седло является результатом спонтанного некроза ранее существовавшей аденомы гипофиза [4, 5]. Другими причинами, которые могут быть также применимы и для больных детей, могут быть врожденная недостаточность диафрагмы седла и повышенное внутричерепное давление. Что касается пустого турецкого седла с нормальными или даже уменьшенными размерами, то оно является более характерной находкой у детей с ИНГР [6, 7] и связывается с перенесенной родовой травмой [6]. Есть мнение также о том, что у детей с ИНГР эта распространенная находка при компьютерной (КТ) и магнитно-резонансной (МРТ) томографии является ничем иным, как первичным пустым турецким седлом [8-11]. По-видимому, целесообразнее иметь более документированные результаты КТ- и MPT-исследований, которые должны включать данные о размерах турецкого седла, степени его заполненности, структуре гипофиза и целостности его ножки [6, 11 -15], а не использовать термин, который может быть неправильно понят. Наша база данных, таким образом, может включать случаи первичного пустого турецкого седла, которые невозможно дифференцировать от случаев ИНГР в сочетании с аналогичными данными КТ и МРТ. СОД (синдром ДеМорсьера) [16-18] в этом исследовании представлена небольшим числом случаев. Только 50 детей были включены в базу данных. Как это характерно для состояния, которое может сочетаться с выраженными проявлениями гипопитуитаризма, нами нередко отмечалось выпадение функций нескольких гипофизарных гормонов, а также частая встречаемость случаев неонатальной гипогликемии и микрофаллоса. Примечательно, что при данном состоянии, характеризующемся ранними эмбриональными нарушениями, частота использования инструментальных пособий в родах была довольно высока. Это может свидетельствовать о том, что движения плода с гипопитуитаризмом во время родов недостаточно активны. При сравнении с другими группами эти новорожденные были самыми крупными при рождении, и рост их родителей практически не отличался от нормы. Напротив, дети с НГР в сочетании с расщелиной неба [19, 20] имели самый низкий рост при рождении, но частота использования у них инструментальных вмешательств, а также встречаемость неонатальной гипогликемии и микрофаллоса были тоже высокими. Несмотря на то что лечение ГР было начато в раннем возрасте, дефицит роста оставался значительным. Это указывает на то, что в данном случае результаты лечения ГР не достигли желаемого эффекта по сравнению с другими группами. Возможно, что какие-то другие, не связанные с гипопитуитаризмом, проблемы препятствуют нормальному росту в этой группе. Кормление этих детей представляет определенные сложности, что может привести к нарушению питания и гипотрофии. Кроме того, Таблица 16 Сравнительный анализ групп (показатели роста и возраст в начале лечения ГР, медианные показатели) Группа Возраст Рост, SDS Скорость роста, SDS Масса/рост, % ИНГР 10,0 -2,7 - 1,8 99,5 СПТС 8,5 -3,1 -2,0 104,6 сод 5,5* -2,8 -2,1 97,8 PH 5,9* -3,9* -2,3 97,2 нд 11,5* -2,8 - 1,7 102,9 БНГР 12,0 -2,7 - 1,5 96,4 * Достоверно отличается от группы ИНГР (р<0,005). Таблица 17 Сравнительный анализ групп. Лечение ГР в течение 1-го года: доза, частота инъекций и ростовой эффект (медианные значения) Группа Доза ГР, ЕД/кг в неделю Частота инъекций в неделю Скорость за !-й год, SDS Прибавка в росте, SDS ИНГР 0,50 6 2,2 0,44 СПТС 0,55 6 2,5 0,67 сод 0,60 5 2,7 0,76* PH 0,58 5 1,6 0,55 нд 0,52 6 2,1 0,33* БНГР 0,70 7 4,1 0,53 * Достоверно отличается от группы ИНГР (р<0,01). может возникнуть необходимость в хирургических вмешательствах. НД была диагностирована у 78 детей [21, 22]. Несмотря на гетерогенность, эта группа детей имеет определенные отличия от группы детей с ИНГР. В этой группе, немногочисленной по количеству наблюдений, мы не отметили явного повышения частоты перинатальных осложнений, хотя масса и длина тела при рождении были ниже, чем у детей с ИНГР. Клинически НД, по-видимому, представляет наибольшие трудности в диагностике. SDS для ожидаемого роста в этой группе был равен лишь -1,1, а средний возраст начала лечения - 11,5 года. Последнее указывает на то, что многие больные уже вступили в период препубертатного замедления роста, во время которого обычно выявляется семейная низкорослость в сочетании с задержкой роста. В. В. Вегси [23] предложил следующие критерии для диагноза НД: рост <11-й перцентили, скорость роста <24 см/год, задержка костного возраста >2 лет, нормальные результаты проб со стимуляцией ГР и нарушение суточного ритма ГР. В целом, эта группа в начале лечения препаратами ГР не отличалась по росту и скорости роста от детей с ИНГР, однако некоторые дети не имели характерных для ИНГР ростовых параметров. Несмотря на это, эффект лечения ГР в течение 2 лет в группе с НД не отличался от такового у детей с ИНГР. Другая интересная группа - дети с секрецией биологически неактивного ГР. Эта группа имеет много общего с группой детей с НД. Если учитывать число публикаций, посвященных этой проблеме [24-31], можно было бы ожидать, что эта группа будет более многочисленной, однако нами было выявлено лишь 12 больных. Критерии диагноза, представленные в литературе, включают нормальный уровень ГР в крови (оцененный по РИА), низкое соотношение активности ГР, определенной радиорецепторным методом, к активности по данным РИА, а также низкий уровень инсулиноподобного фактора роста 1, восстанавливаемый на фоне введения экзогенного ГР. Анализ результатов радиорецепторного анализа не входил в задачу настоящего исследования и, таким образом, не может быть здесь представлен. Для этой небольшой группы были характерны тенденция к родам на более ранних сроках гестации, наличие низкорослости у родителей, а также поздние сроки диагностики и начала лечения ГР. Результаты после 1-го года лечения ГР в этой группе комментировать пока рано.