Краниофарингиома у детей: феномен ускоренного роста после операции при недостаточности соматотропного гормона

Краниофарингиома (КФ) — наиболее распространенная опухоль гипоталамо-гипофизарной области мозга. Достижения нейрохирургии и нейрореаниматологии в последние годы сделали возможным успешное радикальное хирургическое лечение КФ (А. П. Ромоданов, 1980; В. А. Хилько, 1985; А. Н. Коновалов [2]). В связи с этим большой научный интерес представляют собой эндокринные нарушения у данной группы пациентов, которые развиваются вследствие повреждения гипоталамо-гипофизарной области. Показано, что симптомы недостаточности тропных гормонов гипофиза наблюдаются как до, так и после операции [3], причем первой, как правило, выпадает соматотропная функция.

Несмотря на выраженную соматотропную недостаточность, у части детей после операции отмечаются нормальные или даже ускоренные темпы роста (часто в сочетании с ожирением) [4,5,14, 18,19]. В отдельных зарубежных публикациях была предпринята попытка объяснить это гиперпролактинемией, гиперинсулинизмом [4, 5,18,19], а также сохранной биологической активностью инсулиноподобных факторов роста (ИФР-1) [4,5,18], однако небольшое число наблюдений не позволило сделать какие-либо выводы о механизме этого явления. Нами предпринята попытка изучить влияние эндокринных факторов на показатели роста у детей с данной патологией.

Материалы и методы

В детском отделении ЭНЦ РАМН обследовано 32 больных КФ. Больные были разделены на 2 группы: 1-я группа — 16 детей, которым не производилось тотальное удаление опухоли, 2-я группа — 16 детей, подвергшихся радикальному хирур- J гическому лечению, срок после операции составил 3,68 ± 3,36 года (0,46—10,78 года). Средний возраст больных был 11,1 ± 3,6 года (3,6—18,9 года), мальчиков было 18, девочек — 1. Диагноз КФ ставился на основании данных клинического и радиологического исследований и после операции подтвержден гистологически. У 15 детей первыми симптомами были ликвородинамические нарушения (головная боль, рвота, нарушения сознания), у 8 заболевание началось с хиазмального синдрома (снижение остроты зрения, признаки атрофии зрительных нервов на глазном дне, сужение полей зрения), у 5 — со снижения темпов роста и у 4 детей первыми симптомами были жажда и полиурия. На компьютерных томограммах у больных отмечались петрификаты, единичные или множественные кисты, солидные образования, признаки повышенного внутричерепного давления (расширение внутрижелудочковой системы, наличие перивентрикулярного отека). Пяти пациентам до радикальной операции с декомпрессионной целью проводилась вентрикулоперитонеостомия, 3 — пункция кисты КФ с последующим отсасыванием содержимого с помощью системы Омайя. Трое больных после операции подвергались ’ лучевой терапии в дозах 42, 44 и 50 Гр. Все пациенты с гипопитуитаризмом получали адекватную заместительную терапию. Рост и скорость роста оценивали с помощью перцентильных таблиц и выражали в виде коэффициента стандартного отклонения — SDS (метод Tanner and Whitehouse). Избыток массы тела оценивался по разнице между фактической массой и идеальной для данного роста и выражался в процентах по отношению к идеальной массе. Для статистического анализа применялся также ИМТ (индекс массы тела) (ИМТ-масса/рост², кг/м²). Соматотропная функция гипофиза оценивалась с помощью стимуляционных проб с клофелином (0,15 мг на 1 м² поверхности тела per os) и аналогом роста — рилизинг — гормоном (ГР-РГ—Groliberin, Kabi Pharmacia, 1 мкг на 1 кг массы тела внутривенно). Недостаточность ГР диагностировалась при максимальном выбросе ГР на фоне пробы с клофелином менее 7 нг/мл. Секреция инсулина оценивалась с помощью стандартного глюкозотолерантного теста (СГТТ) с измерением уровня инсулина и глюкозы в сыворотке крови до и после (на 30, 60, 90 и 120-й минутах) пероральной нагрузки глюкозой (1,75 г на 1 кг массы тела, не более 75 г). Гормональные исследования проводились с помощью радиоиммуноло- гического анализа. Для оценки секреции ГР и инсулина на фоне стимуляционных проб рассчитывалась площадь под кривой (ППК), а также применялся показатель средневзвешенной концентрации (СВК) в условиях пробы (СВК = ППК/время пробы). Данные представлены в виде средних ± стандартное отклонение (М ± SD). Статистический анализ проводился с помощью программы Systat for Windows.

Результаты и их обсуждение

Данные обследования больных по группам представлены в табл. 1

Средняя величина SDS роста в 1-й группе составила —2,04 ± 1,4 (от —4,4 до +0,4), во 2-й группе — —1,27 ± 1,3 (от —3,4 до +0,6). Хотя различия между группами не являются достоверными (д = 0,16, (7=73,0), значения SDS роста во 2-й группе ближе к нормальным, чем в 1-й группе.

Скорость роста. Скорость роста до операции была изучена только у 12 детей из всех обследованных и варьировала от 1 до 5 см/год (3,0 ± 1,8 см/год). Во 2-й группе отмечались более высокие темпы роста — от 0,1 до 12,0 см/год (5,0 ± 3,0 см/ год).

Масса тела. В 1-й группе только у 1 девочки из 16 обследованных наблюдалось ожирение (избыточная масса 42%), во 2-й группе ожирением страдали 10 детей из 16 (избыток массы от 30 до 71%), причем у всех десяти нарастание массы тела отмечалось в первые годы после операции (прибавка в массе до 16 кг в год). ИМТ во 2-й группе был достоверно выше, чем в 1-й (р = 0,04, U = 58,0).

Соматотропная функция. В ответ на стимуляцию клофелином уровень ГР в сыворотке крови повышался незначительно в обеих группах (рис. 1, а): максимальный выброс отмечался на 60— 120-й минуте пробы и колебался в 1-й группе от 0,1 до 4,3 нг/мл (1,1±1,1 нг/мл), а во 2-й группе — от 0,1 до 4,8 нг/мл (0,6 ± 1,2 нг/мл. При сопоставлении максимальных концентраций ГР в условиях пробы с клофелином достоверных различий выявлено не было (/> = 0,10, U = 92,0). ППК для ГР в условиях проб с клофелином в 1-й группе составила 107,5 ± 104,5 нг/(мл • .мин), во 2-й группе 50,3 ± 68,9 нг/(мл • .мин) (р = 0,24, U = 107,0). Как видно на рис. 1, в обеих группах у всех пациентов отмечалась соматотропная недостаточность (выброс ГР менее 7 нг/мл). Результаты стимуляционной пробы с ГР-РГ представлены на рис. 1, б. Пиковый уровень ГР отмечался на 45-й минуте пробы, между двумя группами наблюдались существенные различия: в 1-й группе максимальный уровень ГР в сыворотке крови при стимуляции ГР-РГ был достоверно выше (р = 0,003, U= 124,0) и варьировал от 0,9 до 13,4 нг/мл (7,5 ± 3,9 нг/мл), а во 2-й группе — от 0,1 до 18,4 нг/мл (2,5 ± 5,1 нг/мл).

Та бл и ца 1

Показатели физического развития и данные гормональных исследований у детей 1-й и 2-й групп

Примечание. ППК клоф. — суммарная площадь под кривой выброса ГР на пробе с клофелином, ППК ГР-РГ — суммарная площадь под кривой выброса ГР на пробе с ГР-РГ, ППК инс. — суммарная площадь под кривой выброса иммунореактивного инсулина при пероральной нагрузке глюкозой, СВК — средневзвешенная концентрация ГР на пробах.

а

Рис. 1. Выброс ГР в условиях пробы с клофелином (а) и с ГР-РГ (б).

Здесь и на рис. 2 слева — 1-я группа, справа — 2-я группа.

На рис. 1 видно, что только у больного, подвергшегося радикальному хирургическому лечению, сохранялась реакция гипофиза на стимуляцию ГР-РГ, а у остальных максимальный уровень ГР был менее 2,5 нг/мл. При сравнении ППК для ГР на фоне пробы с ГР- РГ выявлено, что в 1-й группе этот показатель был достоверно выше (р = 0,006, (7= 94,0), чем во 2-й группе (см. табл. 1). Внутри каждой группы выброс ГР в ответ на стимуляцию ГР-РГ был выше, чем после стимуляции клофелином. В 1-й группе СВК ГР в условиях проб с клофелином составила 0,84 ± 0,84 нг/мл, на фоне пробы с ГР- РГ — 4,8 ± 2,6 нг/мл (р = 0,012, Z = 2,5), во 2-й группе — 0,43 ± 0,62 и 2,63 ± 4,43 нг/мл соответственно (р = 0,07, Z = 1,83). При сравнении уровня сывороточного пролактина достоверных различий не выявлено: в 1-й группе он составил 688,8 ± 588,0 мЕД/л, во 2-й группе — 567,5 ± 386,2 мЕД/л (р = 0,982, U= 98,0).

Большой интерес вызывают данные о секреции инсулина в условиях СГТТ. На рис. 2 представлены ППК для инсулина на фоне СГТТ, подсчитанные индивидуально у каждого больного по группам. В 1-й группе у всех детей, кроме 1 девочки, отмечался нормальный базальный уровень инсулина, составивший в среднем 6,6 ± 7,1 мЕД/ л (2,2—32,0 мЕД/л), и умеренное повышение его в ответ на нагрузку глюкозой. ППК для инсулина составила 3016,0 ± 4288,8 мЕД/(л • мин) — 327— 18 690 мЕД/(л-мин). Такой значительный разброс в крайних значениях обусловлен тем, что у одной неоперированной больной отмечалась очень высокая стимулированная секреция инсулина (до 200 мЕД/л) при высоком базальном уровне (32 мЕД/л).

Рис. 2. Индивидуальные показатели ППК для инсулина при СГТТ.

Во 2-й группе можно видеть два типа реакции на нагрузку глюкозой. У 8 больных ответ был нормальным или сниженным (плоская инсулиновая кривая, уровень инсулина по сравнению с базальным практически не увеличивается). При этом ППК для инсулина составила 1434,8 ± 800,3 мЕД/(л • .мин) — 67— — 24—5 мЕД/(л ) .мин). У остальных 8 детей, напротив, на, блюдалась выраженная гиперинсулинемия, ППК для инсулина — 9322,9 ± 2722,6 мЕД/(л • мин) (6297,0-13 717,5 мЕДДл • мин); (р = 0,001, U= 1,0).

Примечательно,что гиперинсулинемия не сопровождалась гипогликемией ни клинически, ни лабораторно, а у 2 детей наряду с гиперинсулинемией отмечалась гипергликемия (8,0 и 7,2 ммоль/л).

В табл. 2 представлены показатели физического развития и данные гормональных исследований у оперированных детей. Больные разделены на 2 подгруппы: 2А — дети, у которых в условиях СГТТ выброс инсулина был в пределах нормы или снижен, 2Б — пациенты, у которых при проведении СГТТ отмечался гиперинсулинизм. Из табл. 2 видно, что в подгруппе 2А SDS роста значительно ниже, чем в подгруппе 2Б, и только у 2 детей отмечались высокие темпы роста (7 см/ год), из них у 1 мальчика сохранялся выброс СТГ в ответ на стимуляцию СТГ-РГ. В нашем исследовании у всех детей с гиперинсулинизмом (подгруппа 2Б) отмечался нормальный рост (SDS > —2,0) и высокие темпы роста после операции 7,0 ± 2,7 см/год (от 4,4—12,0 сс—1ч.од, в то время как в подгруппе 2А темпы роста составляли 2,9 ± 2,0 ссДг^с^д (0,1——,8 сммгод). У 6 из 8 бюль- ных подгруппы 2Б также отмечались быстрая прибавка в массе после операции и выраженное ожирение (избыточная масса более 30%). ИМТ в подгруппе 2Б был достоверно выше, чем в подгруппе 2А (р = 0,01), тогда как в подгруппе 2А ожирением не страдал ни один пациент. Коэффициент корреляции между ППК для инсулина и БОБ роста составил 0,58, а между ППК для инсулина и ИМТ — 0,61. Анализ локализации опухоли показал, что в подгруппе 2А у 5 пациентов отмечалось эндоселлярное расположение опухоли, у 2 — интравентрикулярное и у 1 — стебельное; в подгруппе 2Б у 7 детей КФ располагалась интравентрикулярно и у 1 — в стебле гипофиза.

Задержка роста часто является одним из первых симптомов КФ, в нашем наблюдении она была наиболее выражена у детей с эндоселлярным расположением опухоли. В обеих группах у больных отмечалась выраженная соматотропная недостаточность (максимальный уровень ГР в условиях пробы с клофелином у всех больных менее 7 нг/ мл), между тем обращает на себя внимание, что на фоне стимуляции ГР- РГ у 5 детей из 1-й группы уровень ГР составлял более 10 нг/мл, тогда как во 2-й группе аналогичная реакция отмечалась лишь у 1 больного. Таким образом, до операции у части больных функция соматотрофов остается сохранной, и недостаточность ГР носит гипоталамический характер.

Таблица 2

Показатели физического развития и данные гормональных исследований у оперированных детей

Примечателен тот факт, что, несмотря на более выраженную недостаточность ГР у больных 2- й группы в сравнении с 1-й группой, у части больных после удаления КФ отмечались высокие темпы роста, и даже через длительное время после операции (до 9,5 лет) у них не было значительного отставания в росте, а величина SDS роста была ближе к нормальной, чем у пациентов 1-й группы. В литературе имеются единичные сообщения о нормальных темпах роста при дефиците ГР, наблюдаемых у части детей после операции по поводу КФ [4,5,14,18,19], что пытались связать с гиперинсулинемией, гиперпролактинемией и стимулирующим действием ИФР [4,5,18].

В нашем исследовании нормальные темпы роста отмечались у всех 8 детей с гиперинсулинизмом — ППК для инсулина более 6000 мЕД/ (л • мин) — и лишь у 2 из 8 оперированных больных с нормальным выбросом инсулина при СГТТ. Гиперинсулинизм в подавляющем большинстве случаев наблюдался у больных с интравентрикулярной локализацией КФ, в то время как так называемый "плоский" тип инсулиновой кривой — ППК для инсулина 327,0 — 744,0 мЕД/ (л • мин) — выявлялся у детей с эндоселлярным расположением опухоли и выраженной задержкой роста (из них 2 неоперированные и 4 — оперированные больные).

Ростстимулирующее действие инсулина может реализоваться различными путями. Показано, что он стимулирует синтез ДНК и РНК в хряще гипофизэктомированных крыс и синтез ДНК в культуре фибробластов [16], в высоких концентрациях может усиливать синтез соматомедина в перфузированной печени гипофизэктомированных крыс [7] или из-за структурного сходства взаимодействовать с рецепторами соматомедина [20]. Существует также гипотеза, что инсулин стимулирует синтез пептида, ускоряющего переход клетки из одной фазы митотического цикла в другую. С. A. Conover и соавт. [6], исследуя влияние инсулина на уровень белка, связывающего ИФР-1 в крови здоровых лиц и больных ожирением, выдвинули предположение о том, что гиперинсулинемия может повышать биоактивность ИФР-1 в крови за счет снижения синтеза ИФР-связывающего белка-1 в печени.

Известно, что повреждение вентромедиального ядра гипоталамуса у экспериментальных животных вызывает стойкую гиперинсулинемию, а впоследствии гиперфагию и ожирение [9,10]. Имеются сообщения о том, что гиперинсулинемия развивается в первые часы или сутки после повреждения гипоталамуса, не являясь следствием ожирения, и разрушение вентромедиальных ядер у крыс может вызвать гиперинсулинемию и повышать синтез липидов в жировой ткани [13] даже при отсутствии гиперфагии и ожирения. Механизм, по которому повреждение гипоталамуса приводит к гиперинсулинемии, в настоящее время остается неясным, хотя есть сообщения о роли симпатической и парасимпатической систем [17], а также нейропептидов в этом процессе (например, |3-эндорфина, повышение уровня которого наблюдается у крыс генетической линии Zucker, генотип которых содержит рецессивный ген, приводящий к ожирению, гиперинсулинемии и снижению уровня мРНК гипофизарного ГР и гипоталамического ГР-РГ) [8].

При ваготомии или разрушении р-клеток цитотоксическим агентом повреждение вентромедиальной области гипоталамуса не приводит к ожирению [17]. Таким образом, гипоталамическое ожирение имеет не только поведенческий (нарушение регуляции потребления пищи), но и метаболический аспект. Примечательно, что гиперинсулинизм в нашем исследовании развивался у больных с интравентрикулярным расположением опухоли, а, как известно, именно ядра гипоталамуса анатомически образуют дно 3-го желудочка и могут быть повреждены вследствие операции или продолжения роста опухоли (гиперинсулинемия и ожирение у одной неоперированной девочки в нашем исследовании).

Выводы

• При КФ отмечается недостаточность ГР как до, так и после операции, причем до операции у части детей она носит гипоталамический характер, что может быть дифференцировано путем проведения пробы с ГР-РГ.

2. Несмотря на выраженную недостаточность ГР, часть детей после операции имеют нормальные или ускоренные темпы роста.
3. У ряда оперированных больных отмечается гиперинсулинизм в сочетании с ожирением.

С высокой долей вероятности можно говорить о ключевой роли гиперинсулинизма в феномене ускоренного роста у больных с соматотропной недостаточностью.