Опыт применения рекомбинантного гормона роста нордитропина при соматотропной недостаточности у детей

Несмотря на то что еще в начале текущего столетия было известно о существовании гипофизарного гормона, регулирующего рост [2], эффективное лечение соматотропной недостаточности стало реальностью лишь в последние годы. Человеческий гормон роста (ЧГР), полученный путем экстракции из трупных гипофизов, был впервые использован в клинической практике в 1958 г. [10]. Хотя некоторые зарубежные аналоги отечественного соматотропина давали достаточно выраженный ростстимулирующий эффект [7, 9], нативные ЧГР в связи с ограниченными возможностями их изготовления были доступны лишь небольшой части больных гипофизарным нанизмом. Кроме того, применение препаратов, экстрагированных из гипофизарной ткани, было сопряжено с риском инфицирования возбудителем болезни Крейтцфельда—Якоба, неизлечимого нейродегенеративного заболевания [8]. Синтез ЧГР методом генной инженерии [3] открыл новую эру в лечении низкорослое™. Эффективность, безопасность и неограниченная доступность рекомбинантных аналогов ЧГР позволяют не только с успехом проводить непрерывную заместительную терапию при соматотропной недостаточности [1, 5], но и добиваться улучшения ростового прогноза при некоторых других формах низкорослости [6, 12].

В настоящем исследовании были оценены эффективность и безопасность рекомбинантного ЧГР нордитропина, использованного нами при лечении детей с соматотропной недостаточностью.

Материалы и методы

В исследование было включено 23 ребенка (8 девочек, 15 мальчиков) в возрасте 6,3—17,5 года (среднее ±ВО — 12,3 ± 2,26года).Для в ключения в исследование использовали следующие критерии:

• возраст старше 3 лет;
• наличие документированных данных о скорости роста за последние 6 мес или более;
• скорость роста ниже 25-й перцентили для возраста;
• костный возраст менее 12 лет для девочек и 13 лет для мальчиков;
• уровень гормона роста (ГР) в крови на стимуляционных пробах ниже 7 нг/мл;
• согласие ребенка (родителей).

Противопоказаниями к исследованию являлись следующие состояния:

• наличие хронического заболевания, которое может повлиять на рост (заболевания почек, печени, синдром нарушенного всасывания, врожденный порок сердца, хондродисплазия и т. д.);
• признаки активного опухолевого процесса;
• хромосомные нарушения;
• сахарный диабет;
• сопутствующая лекарственная терапия, которая влияет на лечение ГР, например анаболические стероиды;
• наступление полового созревания;
• лечение ГР в течение последних 6 мес.

У 19 больных недостаточность ГР была идиопатической, у 3 причиной заболевания была краниофарингиома. У одного из этих детей в январе 1989 г. произведено хирургическое лечение, и в дальнейшем признаков рецидива заболевания не выявлено. У 2 других детей по данным динамического наблюдения признаков роста опухоли не отмечено и лечение не проводилось (табл. 1).

У 6 из 23 детей недостаточность ГР носила изолированный характер, у 17 больных она сочеталась с вторичным гипотиреозом. У 2 детей имела место также недостаточность нейрогипофиза (несахарный диабет). Во всех случаях проводилась адекватная заместительная гормональная терапия соответственно Ц-тироксином (50—100 мкг/сут) и адиуретяивм (1—2 капли в сутки).

Уровень ГР в сыворотке крови определяли с помощью ра- дяояммуиоьогического анализа. В качестве дополнительного

Таблица 1

Характеристика больных, включенных в исследование

критерия для оценки функции соматотрофов определяли также уровень ГР в моче иммуноферментным методом с использованием наборов U-hGH NordiTest™ ("Ново-Нордиск"). Мочу собирали в течение 3 ночей и затем после добавления бычьего альбумина хранили не более 21 дня при 2—8°С. Уровень ГР в моче считался сниженным, если средняя (из трех) концентрация была менее 5 нг/л [4].

Рекомбинантный аутентичный ЧГР нордитропин ("Ново- Нордиск") вводили подкожно ежедневно вечером в дозе 0,07— 0,1 ME на 1 кг массы тела в сутки (с округлением дозы до ближайшей 1/4 единицы). Лечение проводили в течение 6 мес.

Эффективность терапии нордитропином оценивали при сопоставлении следующих параметров: рост, коэффициент стандартного отклонения (SDS) роста по отношению к хронологическому возрасту, скорость роста, масса тела, весоростовой индекс, толщина кожной складки в субкапсулярной области, костный возраст и SDS роста по отношению к костному возрасту. Изучали также влияние проводимого лечения на формулу крови (НЬ, количество лейкоцитов и тромбоцитов), анализ мочи и биохимические показатели (глюкоза, калий, натрий, креатинин, АЛТ и ACT в крови).

Статистическую обработку результатов проводили с помощью парного метода Стьюдента, парного метода Вилкоксона и корреляционного анализа Пирсона.

Результаты и их обсуждение

Данные исследования ГР в ночной моче и максимальные уровни ГР на фоне провокационных проб с клофелином или инсулином представлены на рис. 1. Как видно на рис. 1, результаты измерения содержания ГР в моче были сопоставимы с данными исследования уровня ГР в сыворотке на фоне проб. Лишь в 1 из 63 случаев (3-кратные измерения у 21 ребенка) концентрация ГР в моче была выше 5 нг/л. У всех пациентов средний уровень ГР был ниже 5 нг/л (в среднем 2,0 нг/л).

Антропометрические показатели в разные периоды наблюдения представлены в табл. 2. В течение первых 3 мес лечения SDS роста по отношению к хронологическому возрасту увеличился с

• ,5 ±1,12 до -3,9 ±1,08 (г=1^,7, р < 0,0001) (рис. 2). Скорость роста возросла с 2,8 ± 1,05 до
• ±4,73 см/год (/=14,9, р < 0,0001) (рис. 3). Минимальная скорость роста за данный период составила 9,7 см/год, максимальная — 28 см/год.

Абсолютная прибавка в росте составила

• ± 0,89 см (минимум — 2,9 см, максимум — 6,5 см) (см. рис. 2).

Масса тела увеличилась с 24,3 ± 7,69 до

• ± 8,71 кг (/ = 3,4, р = 0,003). Между тем это изменение массы тела сопровождалось снижением весоростового индекса с 16,7 ± 1,73 до
• ± 2,26 (/ = 2,9, р = 0,008) и уменьшением толщины кожной складки с 0,93±0,51 до 0,81 ± 0,50 см (/ = 2,8, р = 0,012), что свидетельствует об общем уменьшении жировой массы тела.

С 4-го по 6-й месяц лечения отмечалась дальнейшая прибавка в росте, что выражалось увеличением SDS роста по отношению к хронологическому возрасту с —3,9 ± 1,08 до —3,3 ± 0,93 (/= 7,9, р < 0,0001) (см. рис. 2). Изменение АДЛ роста по отношению к хронологическому возрасту, однако было менее выраженным, чем за первые 3 мес лечения (0,5±0,19 против 0,35 ± 0,19; / = 2,8, р < 0,012). Скорость роста с 4-го по 6-й месяц исследования была также значительно выше, чем до начала лечения (/ = 10,2, р < 0,0001), однако она достоверно снизилась по сравнению с таковой в первые 3 мес терапии (с 18,1 ± 4,73 до 14,2 ± 4,74 см/год; / = 2,1, р = 0,049) (см. рис. 3). Минимальная скорость роста за этот период составила 7 см/год, максимальная — 22,5 см/год. Абсолютная прибавка в росте с 4-го по 6-й месяц терапии составила 3,5 ± 0,74 см (минимум — 2,1 см, максимум — 4,7 см). За 6 мес лечения прибавка в росте составила 7,6 ± 1,01 см (минимум — 6,2 см, максимум — 9,8 см). Отмеченный нами ростовой эффект нордитропина был сопоставим с данными, полученными другими авторами [11].

7,0 ■ • нг/л

0.1       0,2       0.2        0.2       0,3       0.3        0,4        0,4       0,5       0.5      0,5        0,6        0,6      0.9       1,0        1,1        1,2       1,5       2,5       4,4       5,4 нг/мл

Рис. 1. Сопоставление максимального уровня ГР в сыворотке на фоне стимуляционных проб и концентрации ГР в ночной порции мочи (3 последовательных измерения).

По оси ординат — концентрация ГР в моче (в нг/л); по оси абсцисс — максимальный уровень ГР в сыворотке (в нг/мл) на фоне проб с инсулином или клофелином.

За 6 мес лечения костный возраст изменился с 6,3 ± 2,97 до 7,3 ± 2,65 года (Z = 2,8, р = 0,005). Между тем, несмотря на ускорение костного возраста, была отмечена положительная динамика при сопоставлении АДА роста к костному возрасту до начала терапии и через 6 мес лечения (1,1±2,87 против 1,7 ± 2,0; Z = 2,1, р = 0,04), что свидетельствует об улучшении ростового прогноза.

Масса тела с 4-го по 6-й месяц терапии возросла с 25,2 ± 8,71 до 27,4 ± 9,22 кг (t = 4,7, р <          0,0001). Прибавка в массе сопровождалась лишь незначительным снижением весоростового индекса (с 16,21 ±22,26 до 16,19 ± 2,39; /^М, р = 0,18) и толщины кожной складки (с 0,81 ± 0,50 до 0,75 ± 0,38 см; t = 1,6, р = 0,13).

Для оценки факторов, влияющих на эффективность терапии ГР, был проведен корреляционный анализ между А АДА роста по отношению к хронологическому возрасту за указанные 2 периода и некоторыми исходными параметрами (возраст, АДА роста к хронологическому и костному возрасту, скорость роста, костный возраст, весоростовой индекс, толщина кожной складки и уровень ГР в моче). Ни с одним из указанных параметров не выявлено достоверной корреляции. Наиболее сильная связь прослеживалась между Д АДА роста к хронологическому возрасту за первые 3 мес терапии и Д SDS роста к хронологическому возрасту до лечения (г = —0,32, р = 0,14).

Таблица 2

Динамика антропометрических показателей на фоне терапии нордитропином

160

-3

-4

-5

-6

-7

-8

до лечения 3 мес                        6 мес

Рис. 2. Перцентильное распределение показателей роста (а) и SDS роста к хронологическому возрасту (б) на фоне лечения ГР (ро_з < 0,0001, Рз_₆ < 0,0001).

-2

б

i i i—

до лечения 3 мес                       6 мес

По осям абсцисс — время наблюдения.

Уровень сывороточной ACT к концу 6-го месяца лечения был несколько выше (43,4 ± 23,31 против 32,4 ± 6,41 МЕ/л; Z = 2,2, р = 0,03), а уровень сывороточного натрия несколько ниже (135,3 ± 1,97 против 138,2 ± 2,06 ммоль/л; Z = 3,7, р < 0,001), чем до начала терапии. Изменений других лабораторных параметров не отмечено.

Пастозность в области глазных орбит наблюдалась со 2-й недели терапии у 8 из 22 детей. У 2 больных это явление сопровождалось легкой пастозностью голеней. Указанные явления исчезали самостоятельно и не требовали изменения или прекращения гормональной терапии.

30 р аСгод

20

10

4

- - -J______ 1___ -L

До течения      З мес              б мес

Рис. 3. Динамика скорости роста на фоне лечения нордитропином (Ро-з < 0,0001, р₀_б < 0,0001, />-6 = 0,049).

По оси ординат — скорость роста (в см/год); по оси абсцисс — то же, что и на рис. 2.

Выводы:

1. Первые 6 мес заместительной терапии рекомбинантным ГР нордитропином в дозе 0,08— 0,09 МЕ/кг/сут у нелеченных прежде детей с гипофизарным нанизмом характеризуются выраженной прибавкой в росте — в среднем на 7,6 см.
2. Скорость роста в первые 3 мес лечения ГР значительно выше, чем в течение последующих 3 мес.

• Темпы линейного роста за первые 6 мес лечения опережают темпы ускорения костного возраста.

4. Терапия ГР, особенно в течение первых

3 мес, сопровождается уменьшением жировой массы.

• На фоне лечения ГР нордитропином в течение 6 мес не отмечено серьезных побочных явлений или отрицательных сдвигов лабораторных показателей.
• Рекомбинантный ГР нордитропин является эффективным и безопасным лекарственным средством и может быть рекомендован для лечения детей, страдающих недостаточностью ГР (гипофизарный нанизм).
• Определение уровня ГР в моче может быть использовано как дополнительный метод оценки соматотропной функции гипофиза.