Клинико-кариотипическая характеристика синдрома Шерешевского-Тернера

По данным исследователей разных стран, частота хромосомных аномалий у человека достаточно велика и составляет суммарно примерно 1 случай на 170 новорожденных [2]. Более половины этих аномалий связаны с нарушениями половых хромосом. Среди них значительный удельный вес составляет синдром Шерешевского — Тернера, который характеризуется выраженной вариабельностью клинических проявлений и разными вариантами хромосомных нарушений [1, 3, 10].

Такой клинический и цитогенетический полиморфизм затрудняет точную и своевременную диагностику синдрома Шерешевского — Тернера. Молекулярно-цитогенетические технологии, появившиеся в последние годы, расширили возможности для объяснения клинического полиморфизма этого синдрома благодаря созданию генетических карт половых хромосом [4, 7, 9].

В настоящем исследовании мы предприняли попытку проанализировать спектр клинических проявлений при синдроме Шерешевского — Тернера и сопоставить его с кариотипической вари- бельностью.

Материалы и методы

Обследовано 82 больных с синдромом Шерешевского — Тернера. Регистрация больных осуществлялась по обращаемости в научно-поликлиническое отделение Института клинической генетики МГНЦ РАМН с 1990 по 1994 г.

При обследовании на всех больных заполняли стандартную карту фенотипа по 15 признакам (табл. 1). Изучали в основном фенотипические признаки с альтернативным проявлением, количественные признаки для однородности сравнений были разделены на альтернативные группы, например нормальный и низкий рост, и т. п.

При проведении настоящего исследования применяли клинико-генеалогический метод, цитогенетические методы с диф

ференциальным окрашиванием (G-окраска). При статистической обработке данных были использованы стандартные статистические методы (средние и вариационные статистики), а также методы многомерного статистического анализа на основе пакета прикладных программ для ЭВМ, разработанного В. И. Трубниковым (1993 г.).

Результаты и их обсуждение

На первом этапе исследования была проанализирована частота встречаемости 15 фенотипических признаков среди всех больных с синдромом Шерешевского — Тернера (см. табл. 1).

Как видно из данных, представленных в табл. 1, основными признаками (встречающимися с частотой более 50%) являются низкий рост, щитовидная грудная клетка, первичная аменорея, гипоплазия грудных желез и скудное вторичное оволосение.

Из сопутствующих соматических аномалий наиболее часто встречались короткая шея, шейный птеригиум, низкий уровень роста волос на шее, высокое небо, брадидактилия, гипоплазия ногтей, cibitus valgus, частота встречаемости которых варьирует от 20 до 45%. Всего среди 82 больных с синдромом Шерешевского — Тернера встретилось 15 цитогенетических вариантов нарушений кариотипа. Причем основной удельный вес (80%) составляли различные структурные аномалии.

Мы провели сравнительный анализ распределения признаков в группах с разными вариантами нарушений кариотипа с целью возможного уточнения клинических критериев диагностики. Для этого больных с синдромом Шерешевского — Тернера по характеру кариотипа разделили на 3 группы: 1-я — 24 больных с моносомией 45,X, 2-я — 8 больных с мозаицизмом, характеризующимся количественными перестройками (45,Х/46,ХХ и 45,Х/46,ХХ/47,ХХХ), 3-я - 50 больных со структурными аномалиями Х-хромосомы, в том числе с мозаицизмом [46,X, i (Xq); 46,X,del(X);

• XXmaa; 45,X/46,X,i (Xq); 46,X,idic (X)/47,X,idic (X); 46,XX/46/66,X,i (Xq); 45,X/46,X,r (X); 45,X/
• X,)(X)/46,X,Xq; 46,Xq46,X, ddl (Xq); 44,X/ 46,X,dicder (X); 45,X/46,X+mar; 45,X/46,X, idic (Xq)].

Как видно из приведенных данных, моносомия 45,X составляет 29,27% среди всех больных с синдромом Шерешевского — Тернера.

Анализ распределения 15 фенотипических признаков в группе больных с синдромом Шерешевского — Тернера представлен в табл. 2.

Статистически достоверные различия между группами были обнаружены по 9 признакам фенотипа из 15 изученных.

Низкий рост был характерен для большинства больных 1-й (95,8%) и 3-й (100%) групп и реже встречался во 2-й группе (62,5%).

Таблица 2

Распределение частоты фенотипических признаков при разных вариантах кариотипа у больных с синдромом Шерешевского—Тернера

Укорочение шеи также реже отмечалось в группе больных с мозаичным кариотипом, сопровождающимся количественными перестройками »   (25%), и наиболее часто проявлялось при "чистой"

форме (45,X).

Шейный птеригиум приблизительно с одинаковой частотой встречался во 2-й и 3-й группах (12,5 и 10% соответственно) и примерно в 4 раза чаще — в 1-й группе (45,8%).

Эпикант практически не отмечен во 2-й группе, с небольшой частотой (8%) встречался в 3-й группе и отмечался у 1/3 (33,3%) больных 1-й группы.

Гипоплазия ногтей чаще встречалась в 1-й группе (50%), несколько реже — в 3-й (38%) и не наблюдалась во 2-й группе.

Первичная аменорея также чаще наблюдалась в 1-й (92,3%) и в 3-й (87,1%) группе по сравне- ₍ нию со 2-й (50%).

Аналогичным образом распределялись по группам такие признаки, как гипоплазия грудных желез и скудное вторичное оволосение. Эти признаки чаще встречались в 1-й и 3-й группах по сравнению со 2-й.

Таким образом, суммарный анализ данных по всем признакам позволяет сделать вывод о том, что наименее нагруженной патологическими признаками является 2-я группа (мозаицизм с наличием нормального клона 46,XX). Очевидно, наличие нормального клона клеток частично компенсирует клинические проявления большинства изучаемых признаков синдрома.

• я (моносомия 45,X) и 3-я (структурные аномалии Х-хромосомы, в том числе с мозаицизмом) группы имеют менее выраженные клинические различия и в значительной части случаев распределения фенотипических признаков носят сходный характер. Аналогичные данные приводят ряд авторов [3, 6]. Недостаток материала X- хромосомы в кариотипе (при отсутствии нормального клона), очевидно, приводит к более выраженным клиническим проявлениям синдрома Шерешевского — Тернера.

Можно отметить, что 3-я группа по общей оценке нагруженности признаками занимает как бы промежуточное положение между 1-й и 2-й, но в то же время характеризуется большей вариабельностью по сравнению с ними.

Кроме того, мы провели многомерный статистический (кластерный) анализ матрицы обобщенных фенотипических признаков для определения расстояний между 5 группами с разными вариантами кариотипа: 1-я 46,X,i (Xq); 2-я — 45,X/46,X,i (Xq); 3-я - 45,Х/46,Х,г(Х); 4-я - 45,X/46,XX; 5-я - 45,X/46,X,idic (X).

При попарном сравнении частот встречаемости между группами наиболее существенные и часто встречающиеся различия затрагивали гипоплазию ногтей. Этот признак достоверно чаще встречался в 5-й группе по сравнению с 1-й (р < 0,05); в 3-й и 4-й группах (р < 0,01). По-видимому, наличие idic(X) связано с нарушениями развития тканей мезодермального происхождения, костей, соединительной ткани и соматических клеток гонад. По данным [3], частота этого признака (гипоплазия ногтей) также оказалась выше у больных с указанным кариотипом, чем с моносомией X.

Кроме того, обнаружены тенденция на границе статистической достоверности к большей частоте cubitus valgus в 1-й группе по сравнению с 3-й и отставание в росте в 1-й группе по сравнению с 4-й. Последнее, возможно, связано с утратой Xq.

Из 15 вариантов кариотипа для кластерного анализа матрицы обобщенных фенотипических расстояний были отобраны 9, так как остальные были у единичных больных. Кластерный анализ позволил объединить в относительно близкий кластер 4 группы (см. рисунок) — кластер с уровнем объединения 0,18: 1, 2, 3-ю группы, которые соответствуют кариотипам, 1 — 46,X,i (Xq); 2 — 45,X/46,X, i(X); 3 - 45,X/46,X,r(X); 6 - 46,X, del (Xq).

Связи остальных групп выражены слабее. Их кариотипы на дендрограмме соответствуют: 5 —

• Х/46,ХХ; 7 - 45,X/46,X,del (X); 12 - 45,X/
• X, idic (X); 14 - 45,X/46,XY; 15 - 45,X/ 46,Х+шаг.

О.'ПОЗ                                                 О.235Г                                                              О

Кластерный анализ матрицы обобщенных расстояний между группами больных с разными вариантами кариотипа.

Наиболее фенотипически близкими оказались варианты кариотипов с утратой части материалов Х-хромосомы (разные варианты делений).

В литературе имеются предположительные данные о локализации некоторых локусов, детерминирующих тернеровский фенотип в области Хсеп- pil, обозначенный как критический регион по данному синдрому [8]. Также на Y-хромосоме обнаружен критический регион, ассоциирующийся с некоторыми признаками синдрома Шерешевского — Тернера (cubitus valgus, щитовидная грудная клетка, короткие 4 метакарпальные кости), локализованный на Yp subintervals 5А—51 [5].

Прогресс в совместном использовании классических цитогенетических и современных молекулярно-генетических методов позволяет надеяться на выявление роли отдельных регионов половых хромосом в объяснении широкого полиморфизма синдрома Шерешевского — Тернера и происхождении отдельных клинических симптомов.

Выводы

1. Среди всех больных с синдромом Шерешевского — Тернера моносомия X отмечена у 29,27%, у остальных выявлены различные варианты нарушения кариотипа (структурные аномалии Х-хромосомы, в том числе с мозаицизмом).
2. Наименее нагруженной патологическими признаками является 2-я группа больных (мозаицизм с наличием нормального клона 46,XX).

3-я группа больных (структурные аномалии Х-хромосомы) по общей оценке нагруженности г признаками занимает как бы промежуточное положение между 1-й (моносомия 45,X) и 2-й группами, но в то же время характеризуется большей вариабельностью по сравнению с ними.