Пролактотропная функция гипофиза у больных с "неактивной" аденомой гипофиза

При "неактивных" аденомах гипофиза (НАГ), составляющих 1/4 опухолей гипофиза [6], клинически не наблюдаются типичные гиперсекреторные признаки и симптомы, а при радиоимму- нологическом анализе не обнаруживается повышение в крови уровня гипофизарных гормонов, за исключением небольшой или умеренной гиперпролактинемии [4, 5, 8, 9], которая может встречаться у некоторых пациентов, особенно имеющих большие опухоли, и сопровождаться синдромом галактореи—аменореи у женщин и нарушением половых функций у мужчин, что нередко приводит к гипердиагностике пролактином [9, 12]. Повышение у крови концентраций пролактина (ПРЛ) при таких опухолях объясняется так называемым "эффектом пересеченной ножки" гипофиза [10]. Предполагается, что растущая опухоль сдавливает или повреждает гипоталамус или гипофизарную ножку, посредством этого подавляются синтез, выделение или аденогипофизарный транспорт дофамина, который считается главным гипоталамическим фактором, ингибирующим секрецию ПРЛ. Мы проанализировали ретроспективно, после верификации диагноза с помощью электронно-микроскопического исследования удаленной ткани, состояние пролакто- трофной функции гипофиза у больных с НАГ.

Материалы и методы

Обследовано 23 больных (15 женщин и 8 мужчин) в возрасте 18—63 лет с НАГ. У 10 обследованных клинически не выявлено эндокринных нарушений, у 3 диагностирован пангипопитуитаризм. По данным электронно-микроскопического исследования у этих 13 больных обнаружено 6 онкоцитом, 7 0-клеточных аденом. Среди других 10 больных у 7 женщин был синдром галактореи—аменореи, у 3 мужчин — снижение либидо и потенции. Электронно-микроскопически выявлено 2 онкоцитомы и 8 0-клеточных аденом. В дооперационном периоде у всех больных для оценки пролактотрофной функции гипофиза были исследованы базальный сывороточный уровень ПРЛ, концентрация ПРЛ в ответ на пробу с тиролиберином (ТРГ), который вводили внутривенно в дозе 500 мкг. Кровь брали перед введением ТРГ, через 20, 40, 60, 90 и 120 мин после введения препарата. Определяли также концентрацию ПРЛ в ответ на пробу с парлоделом (кровь брали до приема 2,5 мг парлодела per os, через 2 и 4 ч).

Для изучения роли гипоталамических факторов исследовали суточные колебания содержания ПРЛ в крови у 15 больных с НАГ. Кровь для изучения суточных колебаний ПРЛ брали в 8, 16, 23 и 4 ч. Кроме того, для изучения функции гипофиза исследовали уровень других тропных гормонов крови: ТТГ, ЛГ, ФСГ, СТГ. Исследование уровня гормонов проводили ра- диоиммунологическим методом.

Всем 23 больным была выполнена компьютерная томография (КТ) головного мозга с контрастным усилением. У 4 больных обнаружили эндоселлярную аденому, у 19 — эндо- экстраселлярную аденому (преимущественно с супрапарасел- лярным ростом). 14 (60,8%) больным произведена транскраниальная аденомэктомия, 9 (39,2%) — транссфеноидальная. Электронно-микроскопическое исследование осуществляли по ранее описанному методу [4].

Таблица 1

Изменение концентрации ПРЛ (в Мед/л) ^в ходе пробы с ТРГ у пациентов контрольной группы и у больных с НАГ (М ± т)

Примечание, р — достоверность различий с базальным уровнем. КрГ — контрольная группа. Здесь и в табл. 2, 3: НПРЛ — больные с НАГ с нормопролактинемией, ГПРЛ — больные с НАГ с гиперпролактинемией.

Статистическую обработку полученных результатов проводили с использованием критерия Стьюдента.

Результаты и их обсуждение

При исследовании базального уровня тропных гормонов гипофиза у больных с НАГ была выявлена низкая концентрация СТГ (средний уровень 0,7 ±1,2 нг/мл). Концентрация ТТГ у всех больных была в пределах нормы, кроме лиц с клинической картиной пангипопитуитаризма, у которых уровень ТТГ составлял) 0,12 ± 0,2 Мед/л (норма 0,23—2,9 Мед/л). 6 больных имели повышенную концентрацию гонадотропинов (2 больных — ЛГ, 3 больных — ФСГ и 1 больной — как ЛГ, так и ФСГ).

У 11 (47,8%) больных была выявлена умеренная гиперпролактинемия от 486 до 1880 Мед/л при норме < 467 Мед/л для мужчин и < 613 Мед/л для женщин. Мы проанализировали зависимость между уровнем ПРЛ и размером аденомы. Были получены следующие результаты: у всех больных с эндоселлярной аденомой содержание ПРЛ в сыворотке крови было в пределах нормы — 287,4 ± 76 Мед/л (от 175 до 360 Мед/л), тогда как у больных с супраселлярным ростом аденом гипофиза концентрация ПРЛ была повышена —

Рис. 1. Реакция ПРЛ в ответ на введение ТРГ (500 мкг внутривенно) в контрольной группе (столбики со штриховкой в клетку) и у больных с НАГ в группах с нормопролактинемией (столбики с косой штриховкой) и гиперпролактинемией (светлые столбики).

По оси ординат — процент увеличения от исходного уровня; по оси абсцисс — время после введения ТРГ (в мин). было обнаружено при повторном его определении. Таким образом, гиперпролактинемия при НАГ, по-видимому, связана с нарушением гипо- таламо-гипофизарных взаимоотношений при больших размерах аденом и имеет, возможно, непостоянный характер (так называемая транзитор- ная гиперпролактинемия).

Реакция ПРЛ на ТРГ. При анализе реакции ПРЛ на ТРГ мы разделили больных на 2 группы: с нормо- и гиперпролактинемией. Изменение содержания ПРЛ в периферической крови больных в ходе пробы с ТРГ представлено в табл. 1. Для пациентов контрольной группы была характерна высокая реактивность секреции ПРЛ в ответ на действие ТРГ. Из табл. 1 видно, что через 20 мин пробы содержание ПРЛ в крови достигало максимума, увеличиваясь в 9 раз, через 120 мин пробы содержание гормона в крови резко снижалось, хотя и не возвращалось к исходному уровню. У мужчин контрольной группы увеличение уровня ПРЛ через 20, 40, 60 мин пробы было достоверно ниже, чем у женщин, и концентрация максимально увеличивалась в 7 раз.

У больных с НАГ как с нормо-, так и с гиперпролактинемией (у женщин и мужчин) введение ТРГ также приводило к повышению концентрации ПРЛ, но оно было достоверно ниже, чем в контрольной группе. Максимальный уровень гормона в контрольной группе составил 2602 ± 368 Мед/л. У пациентов с нормо- и гиперпролактинемией максимальные показатели ПРЛ также были зарегистрированы через 20 мин пробы и составили соответственно 1184 ± 423 и 1411 ± 689 Мед/л (/? < 0,05 по отношению к контрольной группе).

Между группами с нормо- и гиперпролактинемией получено достоверное различие: по абсолютным значениям — только через 40 и 60 мин пробы, а по проценту прироста , к базальному уровню ПРЛ — во всех временных интервалах пробы (рис. 1).

М. Riedel и соавт. [11] при ретроспективном анализе результатов пробы с ТРГ у больных с ПРЛ-позитивными (пролактиномами) и ПРЛ-не- гативными опухолями, сочетающимися с умеренной гиперпролактинемией, обнаружили больший процент увеличения уровня ПРЛ при ПРЛ-нега- тивных опухолях (37%), чем при ПРЛ-позитивных (9%), но с широким размахом ответа и заключи-

Таблица 2

Изменение концентрации ПРЛ (в Мед/л) в ходе пробы с парлоделом у пациентов контрольной группы и у больных с НАГ (М± т)

ли, что у больных с аденомой гипофиза с умеренной гиперпролактинемией дифференциальная диагностика по базальным гормональным уровням и по их ответу на ТРГ-тест не может дать достоверных результатов. По данным литературы [7], нормальным ответом считается удвоение базального уровня ПРЛ в ответ на введение ТРГ. В нашем исследовании в обеих группах происходило увеличение уровня ПРЛ после введения ТРГ — в группе с нормопролактинемией максимальное увеличение было в 3 раза, с гиперпролактинемией

• в 2 раза, но по сравнению с контрольной группой реакция имела гипоергический характер в обеих группах. Индивидуальный анализ показал, что в группе с гиперпролактинемией у 4 больных (у 3 мужчин и 1 женщины) реакция на ТРГ отсутствовала.

Таким образом, полученные результаты свидетельствуют о том, что у больных с НАГ независимо от базального уровня ПРЛ отмечается нарушение секреции ПРЛ в ответ на введение ТРГ, связанное, по-видимому, со снижением тонуса дофаминергической регуляции или снижением чувствительности пролактотрофов на стимуляцию ТРГ в условиях механического сдавления опухолью нормального аденогипофиза. У больных с базальной гиперпролактинемией эти нарушения более выражены.

Реакция ПРЛ на парлодел. При острой нагрузке парлоделом было получено достоверное снижение концентрации ПРЛ в крови через 2 и 4 ч пробы как в контрольной группе, так и у больных с нормо- и гиперпролактинемией. Наибольшее снижение концентрации было отмечено через 4 ч пробы

• уровень ПРЛ уменьшился в 3 раза во всех группах (табл. 2). При сравнении процента снижения уровня ПРЛ между группами с нормо- и гиперпролактинемией и контрольной группой различий не получено. Снижение концентрации ПРЛ у больных с НАГ с умеренной гиперпролактинемией в ответ на острую нагрузку парлоделом (более чем на 50%, как и у здоровых) подтверждает функциональный характер гиперпролактинемии у больных с НАГ.

Учитывая данные некоторых авторов [1, 2, 7] о том, что у больных с макропролактиномами при пробе с парлоделом отмечается отсутствие существенных сдвигов в концентрации ПРЛ в крови, т. е. имеется рефрактерность клеток опухоли к до-

Таблица 3

Изменение концентрации ПРЛ в течение суток у здоровых людей и больных с НАГ (М ± т)

Примечание. Звездочка — р < 0,05 по отношению к 16 ч.

фаминергическому агонисту, можно использовать пробу с парлоделом при наличии макроаденомы и средней гиперпролактинемии для дифференциальной диагностики между гиперпролактинемией функционального и секреторного характера.

Биоритм ПРЛ. Суточный ритм колебаний уровня ПРЛ у здоровых людей характеризуется более низким уровнем гормона в крови в дневное время и наиболее высоким в вечерние, ночные и ранние утренние часы. И. И. Дедов и В. И. Дедов в своей работе [3] отмечают сонзави- симую секрецию ПРЛ, т. е. сон (а не время суток) является основной детерминантой повышения концентрации ПРЛ в крови в ночное время. Колебания концентрации ПРЛ у больных с НАГ с нормо- и гиперпролактинемией, а также в контрольной группе представлены в табл. 3. У больных с нормопролактинемией и у здоровых выявлено достоверное повышение концентрации ПРЛ в ночное время в отличие от больных с НАГ с гиперпролактинемией, у которых отсутствует ночной пик ПРЛ (р > 0,05). При индивидуальном анализе оказалось, что 2 больных с нормопролактинемией и гигантскими аденомами также не имели ночного пика ПРЛ, и характер секреции был монотонным, а у 2 больных со средними размерами аденомы и гиперпролактинемией наблюдался ночной пик ПРЛ, в связи с этим мы проанализировали зависимость наличия биоритма ПРЛ от размера НАГ. Оказалось, что у больных с интраселлярной и среднего размера аденомой (1-я группа — 4 больных) имелся ночной пик ПРЛ, а у больных с большими и гигантскими аденомами (2-я группа — 10 больных) он отсутствовал (рис. 2).

Рис. 2. Динамика секреции ПРЛ в течение суток у здоровых (кружок), больных с НАГ со средними (квадрат) и большими (треугольник) размерами аденом гипофиза.

По оси ординат — процентное отношение к среднесуточной концентрации ПРЛ; по оси абсцисс — время (в ч).

Таким образом, у больных с НАГ при наличии большой или гигантской аденомы, видимо, при полном сдвалении опухолью ножки гипофиза происходит нарушение гипоталамо-гипофизар- ных взаимоотношений, в результате которого нарушаются суточные колебания уровня ПРЛ.

Выводы

1. У 48% больных с НАГ встречается умеренная гиперпролактинемия, которая нередко сопровождается галактореей—олигоаменореей у женщин и нарушением половых функций у мужчин.
2. Гиперпролактинемия при НАГ носит функциональный характер (связана с нарушением ги- поталамо-гипофизарных взаимоотношений при больших размерах аденом), что подтверждается результатами пробы с парлоделом, на фоне которой у больных с НАГ наблюдается снижение уровня ПРЛ более чем на 50%, как и у здоровых людей.
3. У больных НАГ как с нормо-, так и с гиперпролактинемией наблюдается снижение реакции ПРЛ на стимулирующее действие тиролиберина, которое более выражено при гиперпролактинемии.

Выявлено отсутствие суточного биоритма ПРЛ у больных с НАГ, наблюдающееся при больших и гигантских аденомах.