Эффективность различных начальных доз мерказолила при лечении диффузного токсического зоба

Препараты класса тионамидов (тиамазол, мерказолил), блокирующие синтез тиреоидных гормонов и обладающие иммуномодулирующими свойствами, известны уже более 45 лет, однако до настоящего времени подбор эффективных доз этих препаратов остается во многом эмпирическим. Исследования последних лет не оказали значительного влияния на режим тиреостатиче- ской терапии и не дали ответа на многие вопросы. В частности, не установлена минимальная эффективная начальная доза мерказолила и не определены факторы, влияющие на ее величину.
В 1991 г. в СССР было проведено анкетирование врачей-эндокринологов по выбору методов диагностики и лечения диффузного токсического зоба (ДТЗ) с использованием вопросника Европейской тиреоидологической ассоциации [9]. Для длительного медикаментозного лечения ДТЗ все 100% отечественных респондентов предпочли использование мерказолила (метимазола, тиамазо- ла). Начальную дозировку мерказолила менее 20 мг/сут предполагали использовать менее 5% врачей, тогда как 70,2% респондентов применяли 30—40 мг препарата в сутки [3]. Вместе с тем побочные эффекты терапии, связанные с повышенной дозой мерказолила, по нашим наблюдениям, часто приводят к неоправданно широкому применению хирургического лечения ДТЗ.
Наиболее часто рекомендуемой для лечения ДТЗ начальной дозой мерказолила в настоящее время является 30—40 мг/сут [1, 4]. В ряде стран (Япония, Германия) наметилась тенденция к понижению дозировки тиреостатика до 15—20 мг/ сут. По мнению ряда авторов, использование уменьшенных доз тиреостатиков несколько отсрочивает наступление эутиреоза, но вместе с тем заметно уменьшает частоту осложнений терапии (аллергические реакции, лейкопения и т. д.) [6, 13].
В связи с вышеизложенным целью настоящей работы явились изучение влияния различных начальных доз мерказолила на клиническое и биохимическое течение тиреотоксикоза в зависимости от ряда исходных показателей (возраста больных, длительности заболевания, объема щитовидной железы, наличия эндокринной офтальмопатии — ЭО, уровня свободного тироксина — свТ4 в крови и величины экскреции йода с мочой), а также оценка частоты и тяжести побочных эффектов терапии.
Материалы и методы
Под наблюдением находилось 60 больных ДТЗ из различных регионов России в возрасте от 15 до 57 лет, госпитализированных в терапевтическое отделение Эндокринологического научного центра РАМН с апреля 1994 г. по июль 1995 г.
Сравнительные клинические данные и оценка функции ЩЖ больных обеих групп до начала лечения мерказолилом
Показатель Группа А Группа Б
Число больных 30 30
Возраст, годы 35,07 ± 3,31 37,07 ± 4,27
Пределы колебаний возраста 16-55 15-57
Мужчины/женщины 3/27 4/26
Длительность заболевания, мес 14,10 ± 8,65 12,60 ± 4,50
Наличие офтальмопатии 11/30 10/30
Объем ЩЖ, мл 30,70 ± 4,76 30,58 ± 3,36
Уровень ТТГ, мЕ/мл 0,08 ± 0,01 0,08 ± 0,02
Уровень свТ4, пмоль/л 64,20 ± 6,51 56,93 ± 7,15
Медиана показателей экскреции йода с мочой, мкг% 9,8 8,9

Все больные на момент госпитализации находились в состоянии декомпенсации тиреотоксикоза. У 46 больных заболевание было выявлено впервые, у 6 наблюдался рецидив после оперативного лечения и медикаментозной терапии (период декомпенсации не менее 12 мес), у 8 предшествующее лечение мерказолилом в дозе 30 мг и более сочеталось с выраженными побочными эффектами, послужившими причиной прекращения лечения (период декомпенсации составлял от 8 до 12 мес). В настоящем исследовании эти больные получали в качестве начальной дозы 15 мг мерказолила.
Диагноз ДТЗ основывался на жалобах, данных анамнеза, типичной клинической картине, ультразвуковом исследовании (УЗИ) щитовидной железы (ЩЖ), определении уровней тиреотропного гормона (ПТ) и СВТ4 в сыворотке крови. При необходимости для уточнения диагноза проводили пункционную биопсию ЩЖ. Содержание ПГ в сыворотке крови определяли иммунофёрментным методом с помощью набора "1Мх Ultrasensitive hTSH" производства фирмы "Abbott", США (нормативные показатели 0,32—5,0 мЕ/мл). Содержание СВТ4 определяли иммуноферментным методом с помощью набора ТМх Free Т4" производства фирмы "Abbott", США (нормативные показатели 9,1—23,8 пмоль/л). Концентрацию йода в разовой порции мочи определяли церий-арсенитовым методом [17]. УЗИ ЩЖ проводили на ультразвуковом сканере "Philips SDR-1200" в режиме реального времени линейным датчиком 5,0 МГц.Объем ЩЖ рассчитывали по формуле [6]
{(длина • ширина ■ толщина левой доли) + (длина • ширина • толщина правой доли)} • 0,479.
Все больные до начала лечения были рандомизированно разделены на 2 группы (см. таблицу). Больные группы А получали в качестве начальной суточной дозы 15 мг мерказолила, пациенты группы Б — 30 мг; p-блокаторы не назначали.
Повторное обследование, включающее клинический осмотр и определение уровня свТ4 в крови, осуществляли через 3 нед от начала лечения. Состояние эутиреоза определяли по нормализации уровня свТ4. У больных, не достигших эутиреоза в течение 3 нед, повторное гормональное исследование проводили также через 4 и 5 нед.
Статистическую обработку результатов проводили с помощью t-критерия Стьюдента с учетом неоднородности дисперсий в обследуемых группах. Данные представлены в виде средней ± ошибки средней. Достоверность различий оценивали с уровнем значимости р < 0,05.
Результаты и их обсуждение
1. Влияние ряда исходных показателей на эффективность сравниваемых доз мерказолила.
Обследованные постоянно проживали в зонах йодной недостаточности (50 больных — в Москве и Московской области, 3 — на Северном Кавказе и 7 — в средней полосе России и на Дальнем Востоке). Медиана уровня йода в разовой порции мочи составила в группе А 9,8 мкг%, в группе Б — 8,9 мкг%, что соответствует легкой степени йодной недостаточности [8]. 3 больных группы А и 4 больных группы Б до начала лечения мерказолилом принимали йодсодержащие препараты (тире- окомб, амиодарон, витамины с микроэлементами,
%

Рис. 1. Количество больных с эутиреозом (в %) в обеих группах через 3, 4 и 5 нед лечения мерказолилом.
I — группа А; II — группа Б.
микройод, раствор Люголя). Концентрация йода в моче у этих больных колебалась от 22,9 до 92,8 мкг%. У больных обеих групп, получавших препараты с незначительным содержанием йода, достижение эутиреоза не зависело от уровня экскреции йода с мочой, за исключением 1 больной из группы Б, которая в течение 2 лет получала амиодарон (кордарон) по поводу нарушения сердечного ритма. Уровень йода в моче у нее составлял 92,8 мкг%, а концентрация свТ4 нормализовалась только к концу 5-й нед лечения мерказолилом.
Таким образом, определение экскреции йода с мочой не требуется при выборе начальной дозы мерказолила, однако пациентам, получавшим препараты с высоким содержанием йода (амиодарон, энтеросептол, йодсодержащие рентгеноконтрастные вещества), целесообразно назначать более высокую (30 мг) дозу мерказолила.
В группе А через 3 нед лечения мерказолилом уровень свТ4 составил 15,7 ± 2,2 пмоль/л и нормализовался у 26 (86,7%) из 30 больных. У оставшихся 4 больных уровень свТ4 нормализовался через 4 нед терапии.
В группе Б через 3 нед лечения уровень свТ4 составил 13,8 + 2,1 пмоль/л; при этом 28 (93,3%) из 30 больных достигли состояния эутиреоза. Через 4 нед терапии концентрация свТ4 нормализовалась у 29 (96,7%) из 30 больных, а через 5 нед — у 100% больных (рис. 1).
Таким образом, у 54 (90%) из 60 обследованных, независимо от величины начальной дозы мерказолила, к концу 3-й нед терапии наблюдалось состояние клинического и биохимического эутиреоза; к концу 4-й нед компенсация была достигнута у 59 (98,3%) из 60 больных, а к концу 5-й нед — у 100% пациентов. Среднее время достижения эутиреоза в группе А составило 3,13 ± 0,11 нед, в группе Б — 3,10 ± 0,12 нед (различие статистически недостоверно).
Срок наблюдения за больными в настоящем исследовании составлял от 5 до 20 мес. За этот период в группе А отмечен 1 случай, в группе Б — 2 случая рецидива тиреотоксикоза. Эти рецидивы были связаны с самостоятельной отменой пациентами приема мерказолила. После достижения эутиреоза оперативное лечение ДТЗ осуществлено у 7 (23,3%) больных группы А и 9 (30%) больных группы Б. Показаниями к хирургическому лечению являлись большой (более 40 мл) объем зоба и отсутствие стойкого положительного эффекта от предшествующего курса медикаментозной терапии.
Не выявлено зависимости между возрастом больных, длительностью заболевания, объемом ЩЖ, наличием ЭО и эффективностью сравниваемых доз мерказолила.
При повышении уровня свТ4 до 75 пмоль/л также не было выявлено различий во времени достижения эутиреоза. Вместе с тем на фоне значительного повышения уровня свТ4 (более 75 пмоль/л) отмечено удлинение времени, необходимого для достижения эутиреоза, у больных группы А (3,4 ± 0,3 нед) по сравнению с пациентами группы Б (3,0 ± 0,0 нед; р < 0,05).
Впервые одинаковая эффективность более низкой (15 мг) и более высокой (30 мг) доз мети- мазола при лечении больных ДТЗ была описана A. Shiroozu и соавт. [15] и затем подтверждена исследованиями М. Messina и соавт. [12] и Y. Mash- io и соавт. [11]. В проспективном многоцентровом исследовании, проведенном группой европейских эндокринологов и опубликованном в 1993 г. [13], была отмечена более низкая эффективность уменьшенных доз метимазола (10 мг) для лечения тиреотоксикоза. Так, достигли состояния эутиреоза в течение 3 нед 68,4% больных, получавших 10 мг метимазола, по сравнению с 83,1% больных, получавших более высокую дозу препарата (40 мг). Через 6 нед лечения в состоянии эутиреоза находились соответственно 84,9 и 91,6% больных.
В настоящем исследовании мы использовали для сравнения более оптимальные дозы препарата, взятые из опыта клинической практики отечественных специалистов-эндокринологов, т. е. 15 и 30 мг мерказолила. Не выявлено достоверных различий в скорости наступления эутиреоза при использовании более низких доз мерказолила (15 мг) по сравнению с традиционной начальной дозой (30 мг). Расхождение наших данных с результатами европейского исследования [13] можно объяснить, с одной стороны, более значительным различием использованных доз тиреостатика, которые в европейском исследовании различались в 4 раза (10 и 40 мг). С другой стороны, величина потребления йода также способна заметно влиять на эффективность тиреостатической терапии. По данным F. Azizi и соавт. [5] и Т. Hilditch и соавт. [10], эффективность медикаментозной терапии тиреотоксикоза на фоне йодного дефицита выше, чем в условиях высокого потребления йода. Обследованные нами больные проживали в регионах с легким и умеренным дефицитом йода в биосфере [2] и имели сниженные показатели экскреции йода с мочой, характерные для легкой степени йодной недостаточности. В европейское исследование было включено немало пациентов с повышенной экскрецией йода с мочой. Именно у них при лечении пониженной дозой (10 мг) метимазола отмечалось удлинение времени достижения эутиреоза [13].
2. Начальная доза мерказолила и частота осложнений тиреостатической терапии.
У больных группы А тиреостатическая терапия не была сопряжена с какими-либо побочными эффектами, тогда как в группе Б у 2 больных к концу 3-й нед лечения появились кожные аллергические реакции в виде крапивницы и кожного

Рис. 2. Побочные эффекты лечения мерказолилом у 11 больных обеих групп.
зуда, разрешившиеся при уменьшении дозы до 15 мг и добавлении антигистаминных препаратов.
В группу А были включены 8 больных ДТЗ с наличием в анамнезе осложнений при лечении мерказолилом в дозе 30 мг. В нашем исследовании эти больные получали 15 мг мерказолила. Использование уменьшенных доз мерказолила не сопровождалось развитием побочных эффектов.
Таким образом, побочные эффекты лечения мерказолилом были исследованы у 11 больных обеих групп. Наиболее часто встречались различные виды сыпи (75%) и кожный зуд (87%). В 1 случае отмечалась диарея, в 1 — миалгия и артралгия и в 1 — алоцеция (рис. 2). Обращает на себя внимание тот факт, что кожные аллергические реакции наиболее характерны для больных молодого возраста (75% обследованных моложе 35 лет) и развиваются в первые 3 нед от начала лечения.
На фоне лечения мерказолилом в обеих группах в первые 3 нед наблюдения не отмечено ни одного случая лейкопении или агранулоцитоза, что полностью согласуется с данными литературы о низкой частоте гематологических нарушений (0,1—0,4%) и повышенном риске их развития при назначении более 40 мг мерказолила в сутки [7, 14, 16].
В группу А вошли 5 больных ДТЗ с наличием лейкопении до начала лечения, которым в связи с этим планировалось осуществить оперативное лечение. В основном (80%) это были больные старше 35 лет. При назначении этим пациентам 15 мг мерказолила в сочетании с 10—20 мг преднизолона и стимуляторами лейкопоэза ни у одного больного не отмечено прогрессирования лейкопении, и в дальнейшем формула крови полностью нормализовалась. Период наблюдения составил 6—8 мес.
Выводы
1. Не выявлено зависимости между эффективностью сравниваемых начальных доз мерказолила (15 или 30 мг/сут) и возрастом больных, длительностью заболевания, объемом ЩЖ и наличием ЭО.
2. Время наступления эутиреоза не зависело от назначаемой дозы мерказолила, за исключением случаев с очень высоким (более 75 пмоль/л) исходным уровнем свТ4 в крови.
3. Осложнения лечения мерказолилом носили дозозависимый характер и проявлялись в виде кожных аллергических реакций.