Соматоэндокринные расстройства при нервной анорексии

Нервная анорексия (НА) выражается в чрезвычайно упорном стремлении пациентов к похуданию путем целенаправленного, длительно осуществляемого самоограничения в еде, иногда сопровождаемого интенсивными физическими упражнениями или приемом больших доз слабительного. При невооможности выдержать длительное голодание больные прибегают к такому методу, как вызывание искусственной рвоты [6].

НА (anorexia nervosa) — патология, свойственная девочкам- подросткам и молодым девушкам, хотя иногда может встречаться и у лиц мужского пола пубертатного или юношеского возраста. НА чаще встречается в возрасте 15—25 лет. Заболеваемость среди женщин в среднем в 10 раз выше, чем среди мужчин. Сведений о распространенности НА в нашей стране нет. По данным . зарубежных авторов [43], частота НА составляет 112 на 100 000 населения. Однако эти данные занижены, так как только больные с тяжелыми, затяжными формами течения НА обращаются в стационар и подлежат учету. Больные с «легкими» формами НА остаются вне поля зрения врачей [4].

Начало научному исследованию НА положили W. Gull (1868) и E.-Ch. Laseque (1873). Однако несмотря на все увеличивающееся число исследований, посвященных этой интересной проблеме, НА до настоящего времени вызывает многочисленные дискуссии, касающиеся как ее этиологии, патогенеза, нозологической принадлежности, так и нейроэндокринных расстройств и методов их коррекции.

В настоящем обзоре мы попытались обобщить имеющиеся данные последних лет. Один из первых обзоров о характере нейроэндокринных сдвигов при НА был сделан в 1984 г. [1 ].

Большую сложность для врачей представляет тщательная диссимуляция больными своего состояния, что приводит к постановке самых разнообразных диагнозов, в частности, появление вторичных соматоэндокринных расстройств дает повод заподозрить эндокринную патологию и проводить неадекватную гормональную терапию. Поэтому, нам представляется, что более детальное ознакомление с НА должно вызвать интерес у терапевтов и особенно у эндокринологов.

До сих пор нерешенным остается вопрос о том, первичными или вторичными являются гормональные расстройства при НА. Ряд авторов [31 ] считают, что гормональные расстройства являются первичными в результате дисфункции гипоталамуса и лимбических структур мозга. На ЭЭГ у 52,3% больных наблюдаются изменения, свидетельствующие о вовлечении в патологический процесс диэнцефальных структур мозга [3]. Функциональная неполноценность диэнцефальных структур мозга объясняется частыми инфекционными заболеваниями. Инфекционный индекс в группе больных НА значительно превышает таковой в контрольной группе [3 ]. Однако при морфологическом и иммуногистохимическом исследованиях аденогипофизарной ткани больных НА специфических изменений не обнаружено [33]. Другие авторы [16] считают гормональные расстройства вторичными по отношению к значительному снижению массы тела, которое является ведущим в клинике заболевания.

Интересное мнение о механизме, приводящем к нервной анорексии посредством активации иммунной системы, отражено в работе R. Valcavi и М. Zini [39]. Авторы в сериях опытов показали, что интерлейкин-1, полипептидный гормон, продуцируемый активированными моноцитами и/или макрофагами, стимулирует освобождение гипоталамического кор- тикотропин-рилизинг-фактора (КРФ), который в свою очередь оказывает центральное действие на мозг, вызывая уменьшение поглощения пищи. Таким образом, возможно, интерлейкин-1 вызывает НА через центральное действие КРФ. Эти данные позволяют представить связь между иммунной и нейроэндокринной системами и механизм, приводящий к анорексии, посредством активации иммунной системы в результате иммунологических изменений при острых инфекционных заболеваниях. Заболеваемость больных НА простудными хроническими заболеваниями носоглотки и детскими инфекционными заболеваниями высока: инфекционный индекс у них составляет 4,6, в то время как в группе контроля — 3,2 [3].

Также до сих пор вызывает споры вопрос о причинах, приводящих к развитию НА. Многие авторы [9] полагают, что данному заболеванию предшествует психогения — замечания сверстников, преподавателей, родителей, частые разговоры дома о стройности.

Трудно согласиться с мнением М. Хертла [11], который считает, что причина НА заключается в осознанном или неосознанном неприятии половой роли женщины и собственного телесного созревания. Он считает, что данное заболевание возникает преимущественно у стеснительных, порядочных девушек из щепетильных семей, когда они недостаточно подготовлены к появлению менструаций и брезгливо воспринимают их.

Тиреотропный гормон (ТТГ) и тиреоидные гормоны

При осмотре и сборе анамнеза у больных НА может возникнуть подозрение на наличие гипотиреоза. Так, у этих больных отмечаются зябкость, запоры, брадикардия, гипотония, бледная, сухая, холодная и чувствительная к низкой температуре кожа, потеря интереса к окружающему [4, 41]. Однако при НА отмечаются гиперактивность и отсутствие микседемы [4], что в свою очередь свидетельствует об отсутствии изменений со стороны щитовидной железы.

Сведения относительно концентрации тиреоидных гормонов в плазме крови больных НА неоднозначны. Так, по данным ряда авторов [18], уровень свободного и связанного тироксина (Т₄) не отличается от нормы, тогда как по данным других авторов [19, 35], отмечается снижение концентрации всех тиреоидных гормонов. Однако все авторы отмечают значительное снижение концентрации трийодтиронина (ТД у больных НА [18, 19, 20]. G. De Rosa [20] связывает снижение концентрации Т₃ со снижением активности фермента 5- монодийонидазы, который участвует в конверсии Т₄ в Т₃. Концентрация реверсивного Т₃ у больных НА повышена [20].

Примечательно, что, несмотря на значительное снижение концентрации Т3, у больных НА отмечается нормальный уровень ТТГ в плазме крови [20]. Причина отсутствия ответа ТТГ на снижение Т3 до сих пор остается неясной. О нарушении гипоталамо-гипофизарно-тиреоидных связей также свидетельствует замедленная и более длительная реакция ТТГ. отмечаемая у ' больных НА, на внутривенное введение тиреот- ропин-рилизинг-фактора (500 мг) [18]. Отмечается также положительная корреляция между массой тела и быстротой реакции ТТГ [18].

По-видимому, отсутствие явлений гипотиреоза при пониженной концентрации Т3 в плазме крови у больных НА обусловлено повышением связывания тиреоидных гормонов ядерными рецепторами. В этой, связи остается спорным вопрос о необходимости тиреоидной терапии, поскольку, с одной стороны, явлений гипотиреоза нет, с другой стороны, при назначении per os Т3 отмечается снижение концентрации СТГ, причиной повышения которого может являться снижение концентрации Т3 в плазме крови [40].

Соматотропный гормон (СТГ)

Данные о концентрации СТГ у больных НА неоднозначны. Так, одни авторы не отмечают увеличения концентрации СТГ по сравнению с нормой [29], другие — отмечают повышенный уровень СТГ [16, 23]. По-видимому, изменение концентрации СТГ не является характерным для всех больных. R. Casper и L. Frohman [18] наблюдали 10 больных НА, из них повышение концентрации СТГ было обнаружено у 3. причем у 1 больной повышенный уровень СТГ сохранялся после восстановления массы тела. Многие авторы считают, что повышенная выработка СТГ стимулируется гипогликемией. Однако при проведении теста на толерантность к глюкозе (10 г внутривенно) у больных НА отмечается парадоксальное повышение СТГ, выделение которого подавлялось в контрольной группе [37].

Несмотря на различия в концентрации СТГ, у всех больных НА отмечаются нарушения в секреции СТГ. Так, на фоне перензипина (0,6 мг/кг) выделение СТГ в ответ на введение соматолиберина полностью блокируется в контрольной группе, чего не наблюдается у больных НА [36], что может свидетельствовать о вовлечении мускариновых холинергических механизмов в модуляцию секреции СТГ у больных НА. Отмечается и повышение освобождения СТГ по сравнению с контрольной группой при введении клонидина (а-адреноми- метик) [29], что также позволяет предположить наличие связи нарушений в секреции СТГ с нарушением ответа гипоталамуса на адренергическую стимуляцию.

Интересно отметить, что у больных с повышенным уровнем СТГ не наблюдается симптомов акромегалии. Объяснить это можно снижением выработки соматомединов, которые являются посредниками анаболического влияния СТГ. Понижение выработки соматомедина С отмечено у ряда авторов [23, 38]. Это может быть связано с увеличением содержания кортизола в плазме больных НА, который в повышенных количествах угнетает образование соматомединов в печени [2].

1. J. Gabranes и соавт. [23] считают, что гормональные нарушения при НА, в том числе и • снижение уровня соматомединов С, представляют механизм защиты против голода. Степень их изменения зависит не только от потребляемых калорий, но и от метаболических потребностей конкретного организма.

Гипоталамо-ги11офизар11о-надпочсч11иковая система

В плазме крови у истощенных больных НА обнаруживается повышенное содержание как общего, так и свободного кортизола [24, 25, 28]. Примечательно, что повышение концентрации кортизола при нормальном уровне транскортина также отмечается у спортсменок, занимающихся бегом (у 50% спортсменок, так же как и у больных НА, имеет место аменорея) [9]. Помимо повышения концентрации кортизола у больных НА наблюдается также ослабление его реакции на тест подавления дексаметазоном (тест, выявляющий нарушение выработки КРФ в гипоталамусе) [4]. У больных НА повышено содержание КРФ в спинномозговой жидкости [25].

Однако несмотря на наблюдаемые отклонения в секреции кортизола и его реакции .на дексаметазон, при НА клинических признаков нарушения функции надпочечников не выявлено. Это объясняется тканевой периферической резистентностью к кортизолу (24, 27]. Однако одни авторы объясняют это пострецепторными изменениями [24], другие же [27] отмечают снижение концентрации специфических глюкокортикоидных рецепторов в мононуклеарах периферической крови.

Избыток кортизола может иметь большое значение в развитии остеопении, которая часто возникает при длительном течении НА [16, 22]. Известно, что глюкокортикоиды повышают резорбцию кости, снижают активность остеобластов, подавляя в них синтез белка, что приводит к уменьшению образования новой костной ткани [32].

Глюкокортикоиды снижают поглощение Са²⁺ и фосфатов в кишечнике за счет угнетения синтеза транспортных белков в энтероцитах [32].

При обследовании у больных НА может наблюдаться снижение как кортикальной, так и трабекулярной костной массы, общего содержания минеральных веществ в кости, что, в свою очередь, может приводить к компрессии грудных позвонков, переломам костей таза [16].

Таким образом, у больных НА необходимо учитывать возможность остеопении и проводить объективное определение костной массы для своевременного предотвращения таких нежелательных последствий, как переломы костей.

До настоящего времени не вполне ясны1м остается механизм повышения концентрации кортизола — гормона с преимущественно катаболическим действием. К. Nakadawa [28] считает, что повышенная продукция кортизола стимулируется гипогликемией. Однако при проведении теста на толерантность к глюкозе (10 г внутривенно) у больных НА не отмечается изменения концентрации кортизола, в то время как в контрольной группе наблюдается значительное подавление выработки кортизола [37].

Некоторые авторы [13] считают, что повышение уровня кортизола у больных НА имеет приспособительное значение и способствует выживанию организма в условиях энергетического дефицита, поскольку повышенная концентрация кортизола угнетает периферическое превращение Т₄ в Т₃, усиливает протеолиз в мышцах, способствует глюконеогенезу в печени и образованию жизненно необходимых белков в печени.

Противоречивы данные относительно концентрации тестостерона у больных НА. По И. С. Долженко [3], уровень тестостерона не отличается от нормы во всех стадиях болезни. Другие авторы [12] отмечают возрастание уровня тестостерона. Повышение уровня дегидроэпиандростендиола — ДГЭА (первично надпочечникового происхождения) по отношению к уровню Д₄-андростендиола (первично яичникового происхождения) указывает на то, что наличие повышенного уровня тестостерона в крови имеет надпочечниковое происхождение [12, 14].

Одной из причин повышенного уровня тестостерона можно считать уменьшение количества подкожной жировой ткани, в которой, как известно, происходит превращение андрогенов в эстрогены путем их ароматизации [21 ].

Л. И. Слинько и С. И. Алтанец считают, что избыток кортикостероидов и андрогенов является результатом стресса [8].

Гипоталамо-гипофизарно-овариальная система

Больные НА могут напоминать больных с вторичным гипогонадизмом, поскольку у них отмечается низкий уровень ЛГ и ФСГ. а также ослабленная реакция гонадотропинов на ГнРГ [13].

Наличие аменореи является одним из ведущих симптомов НА. Именно нарушение менструальной функции чаще всего заставляет больных впервые обратиться к врачу. В некоторых случаях аменорее может предшествовать олигоменорея [5].

Больных НА по моменту наступления аменореи целесообразно делить на 2 группы: у одной группы больных возникновению аменореи предшествует значительное снижение массы тела, у другой группы аменорея наступает в самом начале заболевания, когда еще практически нет потери массы тела и аменорея является первым синдромом заболевания [15].

Аменорея при НА сопровождается гипогонадизмом и гипоплазией гениталий. При ультразвуковом исследовании гениталий у больных НА обнаруживаются маленькие, гипот- рофичные яичники с отсутствием в них доминантных фолликулов [38].

Исходная концентрация Л Г, ФСГ, прогестерона, эстрона (Э,), эстрадиола (Э₂), секссвязывающего глобулина значительно понижена, в то время как концентрация ДГЭА, эстриола (Э₃) и тестостерона повышена [14, 21 ].

Противоречивы данные относительно содержания пролактина в плазме крови больных НА. Ряд авторов [13 ] отмечают, Ь что базальная концентрация пролактина не отличается от нормы, другие — считают, что она несколько снижена [42]. У некоторых больных НА в отличие от здоровых людей ЛГ-РГ стимулирует секрецию пролактина [13].

Причины и механизмы, приводящие к нарушению секреции вышеназванных гормонов, до сих пор не выяснены. Интересны исследования В. Baranowska и С. Rozbicka [15], которые показали различные механизмы в нарушении секреции Л Г У больных НА. Так, у больных первой группы (снижение массы предшествовало аменорее) отмечалось повышение секреции Л Г после введения налоксона — блокатора опиатных рецепторов. Такая же реакция на налоксон отмечалась . и в контрольной группе. У второй группы больных (аменорея предшествовала значительному снижению массы тела) повышения секреции Л Г после введения налоксона не наблюдалось. Отсутствие реакции со стороны ЛГ после введения налоксона у больных НА, у которых аменорея предшествовала снижению массы тела, свидетельствует о роли эндогенных опиатов в механизме ингибирования Л Г.

Существует мнение, что аменорея у больных НА — прояв- > пение органического поражения гипофиза, т. с. это проявление «смягченной формы болезни Симондса» [4].

Однако J. Buvat и соавт. [17] показали, что у больных НА сохранены функциональные резервы гипофизарных гонадотропинов. Авторы определяли реакцию ЛГ и ФСГ на последовательное введение ЛГ-РГ (10 и 100 мкг) в фазе истощения, а также после восстановления массы при сохраняющейся аменорее— до и после введения эстрадиол-бензоата. Как в фазе истощения, так и после восстановления массы тела Э₂ усиливал вторую реакцию Л Г на ЛГ-РГ и снижал уровень ФСГ.

М. В. Коркина и соавт. [4] указывают, что аменорея сохраняется все время, пока масса тела больных остается более низкой, чем та индивидуальная масса тела, при которой она наступила. Однако восстановление массы тела и снижение психоэмоциональной возбудимости ведут к восстановлению менструаций и наступлению овуляции только у 36—84,7% больных [3].

Предсердный натрийуретический пептид (ПНП)

ПНП синтезируется в предсердии и влияет на процессы ретенции натрия почками. При определении базального уровня ПНП отмечено значительное повышение его уровня. В ответ на введение солевого раствора уровень ПНП в плазме не увеличивался, в то время как в контрольной группе он повышался в 3 раза [30].

Повышение уровня ПНП, по-видимому, является одной из причин гипонатриемии у больных НА, поскольку увеличение содержания ПНП ведет к значительному повышению на- трийуреза. Даже сравнительно небольшое уменьшение содержания в плазме крови уровня натрия — регулятора обмена воды между клетками и внеклеточной средой — приводит к заметной потере воды организмом. В связи с этим можно предположить, что одним из механизмов снижения массы тела у больных НА является гипонатриемия.

Помимо повышения натрийуреза увеличение содержания ПНП ведет к снижению секреции ренина (за счет повышения образования цАМФ) и вазодилатации [26]. Это может оказывать влияние на развитие гипотонии у больных НА.

У больных НА обнаруживается низкое содержание кальция в плазме крови. Клинически это выражается усилением возбудимости нервно-мышечной системы, что нередко приводит к судорогам мышц нижних конечностей, особенно икроножных мышц и мышц пальцев рук [4]. Гипокальциемия обычно связывается с уменьшением всасывания кальция в стенке кишечника. Однако нельзя исключить влияния ПНП, который ведет к повышению экскреции кальция [26].

Сердечно-сосудистая система (ССС)

Особо хочется остановиться на состоянии ССС у больных НА, поскольку часто ее изменения «маскируют» основное заболевание, выходя на первый план. С жалобами на слабость, обмороки больные нередко обращаются к терапевту. При этом отмечаются различные нарушения функции ССС: брадикардия, гипотония, снижение амплитуды зубцов ЭКГ [10]. Нередко гипотония, особенно при резком переходе из горизонтального положения в вертикальное, приводит к развитию коллаптоидных состояний [4].

Сердечно-сосудистые расстройства могут быть представлены нарушениями сердечного ритма, пролапсом митрального клапана, систолической и диастолической дисфункцией желудочков [35]. У больных с этими нарушениями снижена способность к физическим нагрузкам, несмотря па внешнюю гиперреактивность [35].

Цитологическое исследование сердечной мышцы показывает дистрофию и деструкцию миофибрилл [34]. Эти изменения являются, по-видимому, следствием прямого воздействия голодания на сердце, но могут быть вызваны уменьшением синтеза катехоламинов [10]. У больных НА концентрация норадреналина в плазме крови значительно снижена, но при этом плотность ос-адренорецепторов в тромбоцитах оказывается повышенной [10].

Коррекции нарушений ССС необходимо уделять главное внимание на первом этапе (неспецифическом) лечения НА [7].

Пищеварительная система

Длительное недоедание при НА ведет к гипофункции желудочно-кишечного тракта [5]. У подавляющего большинства больных НА развивается анацидный гастрит, уменьшается объем желудка [3], в связи с чем прием обычных доз пищи вызывает боль и чувство тяжести в желудке [5].

Практически у всех больных обнаруживаются признаки спастического колита [3]. проявляющегося мучительными запорами. Больные вынуждены принимать слабительные препараты или использовать клизмы, что, в свою очередь, ведет к уменьшению массы тела. Поэтому понятно, что в комплексное лечение больных НА обязательно должна быть включена терапия, направленная на нормализацию деятельности желудочно-кишечного тракта.

Жировой обмен

При НА отмечается повышение концентрации в плазме крови холестерина [3, 10, 12], хотя вследствие дистрофии печени из-за длительного голодания можно было бы ожидать снижение уровня холестерина в крови у этих больных. По мнению А. В. Фролькис [10], увеличение уровня холестерина связано со снижением функции щитовидной железы, так как при гипотиреозе уменьшаются окисление холестерина в печени и его экскреция с калом.

Прогноз

Прогноз НА остается не вполне удовлетворительным. Число смертельных исходов колеблется от 2—3 до 16—20% [4]. Среди причин летального исхода — инфекции, сепсис, некроз кишечника, осложнения терапии.

Проблема аменореи, которая сохраняется после восстановления массы и нормализации психоэмоционального состояния, до сих пор остается неразрешенной и требует дальнейших исследований с целью выяснения причин аменореи и разработки терапии. Также до настоящего времени остается неразрешенным вопрос о целесообразности коррекции гормональных сдвигов (повышенное содержание СТГ, кортизола, тестостерона, пониженное содержание Т₃), которые могут сохраняться после нормализации массы тела.