Состояние липидтранспортной системы и ее гормональных регуляторов у юношей с ожирением

Клиницистам хорошо известно, что ожирение является фактором риска развития атеросклеротических сердечно-сосудистых заболеваний, гипертонической болезни, сахарного диабета. Исследования ученых многих стран в последние годы направлены на изучение механизмов, лежащих в основе взаимосвязи ожирения и указанных патологических процессов. Определенные успехи в этом направлении уже достигнуты. Описан “метаболический синдром”, или “синдром X”, способствующий развитию атеросклероза, гипертонической болезни, инсулиппе- зависимого сахарного диабета, увеличению риска внезапной смерти [6, 8—12, 14]. Синдромобразую- щими факторами являются гипсрипсулинемия, ин- сулинорезистснтность, дислипопротеидемии и артериальная гипертензия. В непосредственной связи с этими факторами находится ожирение. Возникает вопрос, имеются ли предпосылки для развития этого синдрома при ожирении начальных степеней в раннем, юношеском возрасте?

Для выявления предшественников или скрытых форм нарушений в спектре липопротеидов и их гормональных регуляторов нами использовалась однократная пищевая жировая нагрузка (ПЖН) [13]. Результаты, получаемые при применении указанного функционального нагрузочного теста, очевидно, будут более точно отражать динамическое состояние механизмов, регулирующих обмен липопротеидов, так как именно в состоянии не натощак, а после приема пищи, так называемом постпраиди- алыгом состоянии, человек проводит большую часть своей жизни.

Целью исследования явилось изучение характера и степени выраженности изменений в липидтран- спортной системе плазмы крови и уровня гормональной обеспеченности регуляторных процессов при ожирении различной степени в юношеском возрасте в условиях пищевой жировой нагрузки.

Материалы и методы

Обследовано 35 юношей в возрасте от 16 до 18 лет, госпитализированных в клинику в плановом порядке но направлению райвоенкомата для обследования по поводу избыточной массы тела.

На основе клинических данных и анамнестических сведений у всех юношей был диагностирован тот вариант ожирения, который в литературе чаще носит название “юношеский диспиту- итаризм” или “нейрообменно-эндокринная форма гипоталамического синдрома” [1]. Заболевание в большинстве случаев провоцировалось вирусными и бактериальными инфекционно-воспалительными процессами в области носо- и ротоглотки, а также черепно-мозговыми травмами; развивалось или значительно прогрессировало в пубертатный период; клиническая картина, кроме ожирения, характеризовалась наличием многообразных, неспс- цифических жалоб, появлением розовых стрий на коже живота. груди, бедер, у части больных — высокорослостыо, нарушением сроков полового созревания.

С целью оценки влияния степени выраженности ожирения на состояние липидного обмена и его гормональной регуляции больные были разделены на две группы в зависимости от величины индекса массы тела (ИМТ).

В одну группу (1-я) вошли 15 больных, у которых ИМТ варьировал от 25,1 до 30,0, составив в среднем 27,9±0,3 при росте 181,2+2,0 см и массе тела 91,9±1,7 кг, что соответствует понятиям “избыточная масса тела” или “I степень ожирения” (1).

В другую группу (2-я) вошли 20 юношей, у которых ИМТ варьировал от 30,1 до 35,0, составив в среднем 33,4±0,8 при росте 177,7±2,4 см и массе тела 105,9+5,2 кг, что соответствует понятию “II степень ожирения”.

Ожирение, характеризующееся преимущественным накоплением жира в области живота (под кожей передней брюшной стенки, а также в области мезентериальной или оментальной жировой ткани), принято называть “абдоминальным”. В клинических условиях доступным методом определения степени выраженности абдоминального ожирения является расчет частного от деления величины окружности талии (в см) на величину окружности бедер (в см) — отношение Т/Б. Нормальными значениями этого показателя для мужчин являются величины, не превышающие 0,9 усл.сд. [7]. В нашем исследовании величины отношения Т/Б более 0,9 усл.сд. зарегистрированы у 10 из 15 юношей 1-й и у 17 из 20 юношей 2-й группы. Средние значения составили соответственно 0,94+0,02 и 0,93±0,02 усл.ед. Можно отметить, что в случаях как умеренного, так и выраженного ожирения преобладал абдоминальный его вариант.

Результаты проведения стандартного теста толерантности к глюкозе исключали наличие сахарного диабета или нарушения толерантности к глюкозе у обследуемых юношей.

Обследовали только тех больных ожирением, у которых данные тонометрии, исследования глазного дна, электрокардиографии позволили отвергнуть диагноз гипертонической болезни. Однако в дальнейшем у 100% обследуемых юношей при проведении пробы с дозированной физической нагрузкой была выявлена гипертоническая реакция па нагрузку.

В качестве контрольной группы обследованы 30 здоровых юношей в возрасте от 16 до 18 лет. ИМТ в среднем по группе составил 22,4+0,5 при росте 172,4+3,2 см и массе тела 70,9±4,4 кг.

Использовалась модифицированная методика проведения стандартной одноразовой жировой нагрузки (13]. Она состояла в приеме в течение 5 мин эмульгированного жира в виде 20% сметаны из расчета 130 г жира на 2 м² поверхности тела и 50 г белого хлеба. В течение последующих 9 ч все обследуемые не принимали никакой пищи. Кровь из локтевой вены собирали в пробирки с сухой ЭДТА (1 мг/мл) утром натощак (фоновые данные) и через 3 и 9 ч после ПЖН.

Содержание общего холестерина (ХС) и триглицеридов (ТГ) определяли с помощью ферментативных тестов фирмы “Randox” на автоанализаторе “Centrificliem-600”, содержание холестерина липопротеидов высокой плотности (ХСЛПВП) — после осаждения из плазмы липопротеидов низкой и очень низкой плотности (ЛПНП, ЛПОНП) фосфорновольфрамовой кислотой.

Исходный уровень липидов, аполипопротеинов, ИРИ в контрольной группе и группах больных ожирением.

х — КО,05 по отношению к контрольной группе, о — КО,01 между 1-й и контрольной группами, ооо — КО,01 между 2-й и контрольной группами. Светлые столбики — контрольная группа, заштрихованные точками — 1-я группа, с косой штриховкой — 2-я группа.

Содержание аполипопротеинов А1 и В (апоА1 и апоВ) в плазме определяли методом количественного ракетного иммуноэлектрофореза с применением антисывороток. Рассчитывали холестериновый коэффициент атерогенности (КА*С ^по следующей формуле: КА_С⁼ (ХС—ХС ЛПВП): ХС ЛПВП [3], а также величину отношения апоВ/апоА1 [4]. Уровень иммунореактивного инсулина (ИРИ) в плазме определяли радиоиммунологическим методом с помощью наборов антисывороток рио-ИНС-ПГ-¹“ I.

Полученные данные обработаны методом вариационной статистики. Определяли средние величины (М), среднеквадратическое отклонение (а), ошибку средней (т), значение вероятности различий по критериям Стьюдента (/) и Вилкоксона (р).

Результаты и их обсуждение

Анализ фоновой характеристики показателей ли- пидтранспортной системы плазмы у юношей, страдающих ожирением, показал, что в 1-й группе больных средний уровень ХС ЛПВП, апоА1 был достоверно ниже, а уровень апоВ, величины КА_ХС, апоВ/ апоА1 — достоверно выше аналогичных показателей у здоровых юношей (см. рисунок). Содержание ХС и ТГ в плазме в состоянии натощак при умеренном ожирении не отличалось достоверно от показателей контрольной группы. Однако в индивидуальном плане гиперхолестеринемия (содержание ХС более 200 мг/дл) была выявлена у 26,7% больных 1-й группы, а гипертриглицеридемия (содержание ТГ более 200 мг/дл) — у 13,3%. Гипоальфа- холестеринемия была зарегистрирована у 53,3% юношей [16]. У 2 из 15 больных ожирением в 1-й группе индивидуальные значения уровня апоВ превысили верхнюю границу нормы [2].

При выраженном ожирении (2-я группа больных) выявлены достоверно повышенные исходные значения уровня ХС, ТГ, КАх,, апоВ, апоВ/апоА1 и достоверно сниженные исходные значения уровня ХС ЛПВП и апоА1 в сравнении с аналогичными показателями у здоровых юношей. Достоверных различий с показателями 1-й группы не обнаружено. При индивидуальном анализе гиперхолестеринемия была выявлена у 30% больных 2-й группы, а гипертриглицеридемия — у 15%. Фоновая гнпоальфахо- лестеринсмия наблюдалась у 45% юношей. У 3 из 20 обследуемых исходный уровень апоВ превысил верхнюю границу нормальных значений.

Наиболее ярко атерогенный характер изменений в липопротеидном спектре при ожирении проявился при анализе величин расчетных показателей: величины КА_х< превышали критическое значение — 3,5 усл.ее. у 660% боллных 1-й ггуппы и у 775% бблл- ных 2-й группы; величина апоВ/апоА1 превышала свое критическое значение — 1,0 усл.ед. — у 33,3% юношей 1-й группы и у 55% больных 2-й группы.

Особо следует отметить, что появление повышенного фонового уровня апоВ опережало соответствующие изменения в содержании ТГ и ХС и достигало степени достоверности уже при умеренных степенях ожирения (см. рисунок). Можно предположить, что уровень апоВ при ожирении является более ранним маркером атерогенных изменений липопротеидного спектра плазмы крови.

Исходный уровень ИРИ в плазме больных 1-й и 2-й групп достоверно превысил величину содержания инсулина у здоровых юношей (соответственно на 154,9 и 207,8%).

У 3 (20%) из 15 юношей 1-й группы и у 5 (25%) из 20 юношей 2-й группы индивидуальный уровень ИРИ превысил верхнюю границу нормальных значений —. 20 мкЕД/мл. Достоверных различий между уровнем ИРИ в состоянии натощак у больных 1-й и 2-й групп выявлено не было.

Исходные величины содержания глюкозы в плазме у обследуемых всех трех групп достовер! ю не различались.

Факт наличия более высокого содержания инсулина в плазме при ожирении при “сохранности” концентраций глюкозы на уровне показателей здоровых юношей позволяет говорить о снижении чувствительности клеток к инсулину у людей, страдающих ожирением, т.е. об инсулииорезистентности (ИР). Считается, что коэффициент глюкоза/инсу- лин (Г/И), рассчитываемый как отношение концентрации глюкозы (в мг%) к величине ИРИ (в мкЕД/ мл), регистрируемым в состоянии натощак, характеризует степень выраженности ИР [7]. Этот коэффициент хорошо коррелирует с результатами определения величины! ИР посредством методики “клэм- па”. Наличие ИР устанавливается в тех случаях, когда отношение Г/И составляет менее 6 усл.ед. В пашем исследовании величина отношения Г/И в 1-й группе составила 4,5±0,9 усл.ед., а во 2-й группе — 4,3±0,5 усл^д., что было достоверно ниже уровня у здоровых — 12,б±1,8 усл.ед.

При изучении показателей липидтранспортной системы плазмы в условиях нагрузки жиром в группе здоровых юношей выявлена высокая толерантность параметров спектра ЛП к ПЖН (см. таблицу). Высокая толерантность характеризовалась следующими признаками: развитием гипотриглицеридемичес- кого состояния через 9 ч после ПЖН по отношению к исходному уровню ТГ; снижением содержания общего ХС через 3 ч при неизмененном уровне ХС ЛПВП и КА_ХС на всем протяжении исследования; увеличением содержания anoAl через 3 ч после ПЖН и сохранением его повышенного уровня через 9 ч в сравнении с исходным значением; снижением содержания апоВ, величины апоВ/anoAl до фонового уровня через 9 ч после ПЖН.

Через 3 ч после жировой нагрузки в контрольной группе определялось достоверное повышение содержания ИРИ, а затем, через 9 ч, — достоверное снижение его уровня в сравнении с показателем через 3 ч после ПЖН. Исходный уровень инсулина и уровень в конце исследования достоверно не различались между собой.

Увеличение концентрации инсулина через 3 ч после приема жирной пищи у здоровых людей происходит, вероятно, вследствие того, что пища стимулирует выделение гастроинтестинального гормона — желудочного ингибиторного полипептида, который в свою очередь оказывает действие, усиливающее секрецию инсулина. Кроме того, повышение уровня ИРИ в данный период необходимо потому, что он, воздействуя на липопротсин- липазу (ЛПЛ) и гормоночувствительиую липазу, способствует нормальному метаболизму ЛП в условиях массивного поступления жира: усилению катаболизма ТГ-богатых частиц, замедлению распада эндогенных ТГ с накоплением их в жировой ткани, что приводит к появлению “гипотриглицеридеми- ческого” состояния и снижению уровня апоВ до исходного через 9 ч после ПЖН. Снижение содержания ХС и повышение уровня anoAl в ходе липидной нагрузки являются, видимо, компенсаторными реакциями, отражающими усилия организма, направленные на снижение эндогенного синтеза ХС, активизацию катаболизма ЛПНП и процессов “обратного” транспорта ХС в условиях поступления жирной, богатой ХС пищи. Снижение концентрации инсулина в плазме через 9 ч после ПЖН может быть обусловлено тем, что нарастающие процессы окисления липидов (как более доступного энергетического субстрата), согласно концепции Рэндла, угнетают окисление углеводов и приводят к снижению секреции инсулина [15].

У юношей 1-й группы при исследовании показателей липидтранспортной системы в условиях ПЖН выявлено нарушение толерантности к нагрузке жиром в сравнении с контрольной группой (см. таблицу). Нарушенная толерантность характеризовалась следующими признаками: отсутствием факта развития “гипотриглицеридемического” состояния (по отношению к фоновому уровню ТГ) через 9 ч после ПЖН; недостаточным снижением уровня ХС через 3 ч с последующим повышением его содержания, повышением величины КА_ХС через 9 ч после приема жира; отсутствием повышения содержания anoAl в течение всего срока исследования; сохранением повышенного уровня апоВ и величины апоВ/anoAl через 9 ч после ПЖН в сравнении с исходными значениями.

Динамика уровня инсулина после приема жира в 1-й группе напоминала реакцию гормона в контрольной группе. Однако средний уровень ПРИ в конце исследования был даже достоверно ниже фонового уровня, чего нс наблюдалось у здоровых юношей.

У больных, страдающих выраженным ожирением (2-я группа), при исследовании показателей липидного и аполипопротеинового спектров плазмы в условиях ПЖН выявлено более значительное, чем в 1-й группе, нарушение толерантности к нагрузке жиром (см. таблицу). Ситуация усугублялась тем, что в дополнение к признакам, зарегистрированным в 1-й группе, наблюдалось достоверное снижение содержания ХС ЛПВП через 3 ч после приема жира.

Динамика липидных, липопротеидных и аполипопротеиновых показателей, ИРИ плазмы в условиях жировой нагрузки у здоровых юношей (л=30), у больных ожирением I-й (л=15) и 2-й (л=20) групп (М±т)

Больные ожирением 1-й группы

Примечание. Кружки — достоверность различий по сравнению с исходным уровнем: один — /><0,01, два — /><0,05, звездочки — по сравнению с уровнем 3 ч: одна — р<0,01, две — р<0,05.

Изменение содержания инсулина к 3-му часу после ПЖН во 2-й группе носило тот же характер, что и в контрольной и 1-й группах. Через 9 ч определялось достоверное снижение содержания инсулина в сравнении с показателем через 3 ч после ПЖН. Средний уровень ИРИ в конце исследования был достоверно выше исходного, что отличалось от динамики содержания гормона к данному времени в контрольной и 1-й группах.

Таким образом, у юношей, страдающих ожирением различной степени выраженности, в отличие от юношей с нормальной массой тела уже в состоянии натощак регистрируется комплекс метаболических нарушений: гиперинсулинемия (ГИ), ИР и дис- липопротеидемии. В условиях посталиментарной липемии при ожирении имеющиеся метаболические расстройства усугубляются и принимают более атерогенный характер.

По современным представлениям [6], при свойственных ожирению ГИ и ИР, при наличии больших количеств жировых депо создаются условия, когда в печень поступает большой поток жирных кислот (ЖК), стимулируются печеночный синтез ТГ и секреция ЛПОНП, снижается катаболизм этих частиц вследствие уменьшения активности ЛПЛ, что приводит к задержке ТГ и сохранению повышенного уровня апоВ через 9 ч после приема жира. Отсутствие повышения уровня апоА1, снижение содержания ХС ЛПВП свидетельствуют о нарушении процессов “обратного” транспорта ХС. При выраженном ожирении не наблюдалось достаточного снижения уровня инсулина через 9 ч после ПЖН, вероятно, вследствие того, что ЖК, присутствующие в портальной системе при абдоминальном ожирении в большом количестве в постабсорбтивной фазе, угнетают печеночный захват инсулина, замедляют процессы связывания, деградации и функции инсулина в адипоцитах, что еще больше усугубляет имеющиеся ГИ и ИР, способствует прогрессированию дислипопротеидемий.

Выявленные у обследованных нами юношей с ожирением характерные признаки нарушенной толерантности к экзогенному жиру были идентичны изменениям, наблюдаемым у больных 36—54 лет, страдающих выраженным коронаросклерозом [5].

Таким образом, у юношей, страдающих различной степенью выраженности ожирения, преимущественно при абдоминальном его варианте, в состоянии натощак и в условиях функциональных нагрузочных тестов выявляется комплекс взаимосвязанных метаболических расстройств: ГИ, ИР, дислипопротеидемии, артериальная гипертензия — метаболический “Х-синдром”, способствующий развитию атеросклероза. Наличие указанных факторов позволяет отнести обследованных юношей к группе риска развития сердечно-сосудистых атеросклеротических заболеваний, гипертонической болезни независимо от степени выраженности общего ожирения.

Выводы

1. У югюшей приожорении в свстояш^и натощак выявлены повышенные величины уровня апоВ, КА* апоВ/апоА! и сниженные величины уровня ХС ЛПВП и апоА1 в сравнении с аналогичными показателями у здоровых юношей. Данные различия наблюдались как при умеренных, так и при выраженных степенях ожирения. Достоверно повышенный исходный уровень ХС и ТГ обнаружен только при выраженном ожирении.
2. Степень выраженности ГИ и ИР, выявленных у юношей при ожирении, относительно показателей у здоровых не зависела от степени ожирения.
3. В условиях ПЖН при ожирении выявлено нарушение толерантности к экзогенному жиру, проявляющееся развитием изменений в липопротеидном и аполипопротеиновом спектрах плазмы, имеющих атерогенный характер (длительная пияталимеи- тарная липемия, недостаточное снижение уровня апоВ и ХС, отсутствие повышения содержания anoAl), в сравнении с группой здоровых юношей. При выраженном ожирении ситуация усугублялась появлением снижения уровня ХС ЛПВП.

Нарушение толерантности к пищевому жиру при выраженном ожирении сопровождалось сохранением повышенного уровня ИРИ плазмы до конца исследования в отличие от реакции гормона, выявленной в группе здоровых юношей.