Оценка эффективности амбулаторного наблюдения детей и подростков с сахарным диабетом 1-го типа при регулярном использовании профессионального непрерывного мониторинга уровня глюкозы

ОБОСНОВАНИЕ

Статистика последних лет свидетельствует о значительном росте заболеваемости и распространенности сахарного диабета в детской и подростковой популяциях [1]. В России, по данным Федерального регистра сахарного диабета, в настоящее время насчитывается более 33 тыс. детей и подростков с сахарным диабетом 1-го типа. При этом в последние годы отмечается тенденция к увеличению числа пациентов с дебютом заболевания в детском и подростковом возрасте.

В 2014 г. по инициативе ФГБУ «Эндокринологический научный центр» Минздрава России (в настоящее время ФГБУ «Национальный медицинский центр эндокринологии» Минздрава России) и Фонда поддержки и развития филантропии «КАФ» при финансовой поддержке консорциума «Альфа-групп» проведено исследование оценки качества оказания эндокринологической помощи детям и подросткам в 6 регионах Российской Федерации. Поскольку показатели гликированного гемоглобина (гликогемоглобин, НbА_1с) являются в настоящее время наиболее значимыми критериями оценки контроля компенсации сахарного диабета у детей, многие параметры медицинской помощи были проанализированы в контексте этого показателя. В результате исследования установлено, что определение НbА_1с доступно во всех регионах большинству пациентов, однако, по данным амбулаторных карт, регулярно его измеряют 20% детей, по данным опроса родителей, — 57%. Согласно полученным данным, целевых показателей НbА_1с достигают лишь 38% пациентов [2].

При анализе данных была выявлена зависимость уровня НbА_1с от следующих важнейших факторов: ежегодного посещения детского эндокринолога с частотой 1 раз в 3 мес (не больше, но и не меньше); ежедневного измерения уровня глюкозы с частотой 4 раза в день и более; комплекса социальных факторов риска (воспитание ребенка только матерью, бедность, отсутствие работы). Факторами риска ухудшения компенсации являлись подростковый возраст и удаленное проживание от медицинских организаций, в которых оказывалась специализированная медицинская помощь [2].

Не выявлено значимой связи уровня НbА_1с с разнообразными медицинскими факторами, включая наличие инсулиновой помпы, при том что доля детей, получающих инсулинотерапию в помповом режиме, составляла в различных регионах от 21 до 47%. Себестоимость установки и использования инсулиновых помп очень высокая, поэтому необходимо повысить эффективность использования за за счет совершенствования медицинского наблюдения [2, 3].

Повысить эффективность медицинской помощи детям с сахарным диабетом 1-го типа возможно с помощью современных технологий, в том числе непрерывного мониторирования глюкозы.

Использование непрерывного мониторирования глюкозы описано в стандартах лечения детей с сахарным диабетом 1-го типа, однако в практическом здравоохранении данная методика используется нечасто [2].

Трудности достижения компенсации и неспособность врачей детских эндокринологов амбулаторного и стационарного звена постоянно контролировать состояние больного сформировали необходимость организации амбулаторных центров мониторинга для проведения консультаций с квалифицированными специалистами по различным вопросам достижения высокой компенсации углеводного обмена и повышения роли больного в проведении самоконтроля и лечении заболевания.

Непрерывное профессиональное мониторирование глюкозы крови — наиболее объективный метод оценки гликемического контроля у больных сахарным диабетом. Данное исследование не требует специальной подготовки пациента и обычно проводится в течение до 6 сут. Система непрерывного мониторирования глюкозы и данные, полученные с ее помощью, позволяют не только выявить определенные тенденции суточных колебаний гликемии с регистрацией всех эпизодов гипо- и гипергликемий, но и выяснить причины их возникновения, выявить скрытые гипогликемии, а затем эффективно скорректировать инсулинотерапию с учетом образа жизни пациента.

Использование системы непрерывного мониторирования глюкозы, по данным многочисленных зарубежных и отечественных авторов [4–11], позволяет улучшить показатели гликемии у пациентов с сахарным диабетом.

ЦЕЛЬ

Оценить эффективность амбулаторного наблюдения детей и подростков с сахарным диабетом 1-го типа при регулярном использовании профессионального непрерывного мониторинга глюкозы.

МЕТОДЫ

Дизайн исследования

Проведено 12-недельное проспективное открытое неконтролируемое клиническое исследование.

Критерии соответствия

Критерии включения: дети и подростки в возрасте ≥8 и <18 лет; наличие диагноза сахарного диабета 1-го типа с длительностью заболевания не менее 1 года; использование инсулинотерапии путем множественных инъекций инсулина; неадекватный гликемический контроль сахарного диабета 1-го типа (НbА_1с ≥7,5%) и/или частые (>4 раз/нед) эпизоды гипогликемии, зафиксированные глюкометром, или эпизоды тяжелой гипогликемии в анамнезе; подписанное информированное согласие.

Критерии исключения: беременность; хирургическое вмешательство в последние 4 нед перед включением в исследование; активные заболевания печени, включая гепатиты (аспартатаминотрансфераза, аланинаминотрансфераза >2,5 раза выше верхней границы нормы); активная нефропатия — нефротический синдром или гломерулонефрит (скорость клубочковой фильтрации <60 мл/мин/1,73 м²); ВИЧ-инфекция по данным анамнеза; злокачественные новообразования (включая заболевания крови).

Условия проведения

Проект реализован на базе 5 клинических центров Российской Федерации:

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр эндокринологии» Минздрава России;

ФГБОУ ВО «Сибирский государственный медицинский университет» Минздрава России;

ГБОУ ВПО «Тюменский государственный медицинский университет» Минздрава России;

ГБУЗ «Морозовская детская городская клиническая больница Департамента здравоохранения города Москвы»;

ГБУ РО «Областная детская клиническая больница имени Н.В. Дмитриевой».

Описание медицинского вмешательства

Общее количество очных визитов для каждого пациента — 4, с интервалом 12 нед между визитами 1 и 3 и 6 дней между визитами 1−2 и 3−4.

Непрерывное мониторирование глюкозы. Мониторирование глюкозы проводилось в течение не менее 120 и не более 144 ч с использованием профессиональной системы непрерывного мониторирования глюкозы «слепым» методом iPro2 (Medtronic, США). Сенсор устанавливается подкожно и измеряет уровень глюкозы в интерстициальной жидкости. Поскольку концентрация глюкозы в интерстициальной жидкости и капиллярной крови может быть разной, после считывания данных проводится калибровка системы с использованием показаний глюкометра.

Система непрерывного мониторирования глюкозы проводит измерение показателей каждые 5 мин, границы измерения — от 2,2 до 22,2 ммоль/л. При использовании системы «слепым» методом пользователь не имеет доступа к текущим показателям глюкозы, а по окончании исследования результаты работы сенсора предоставляются лечащему врачу для ретроспективного анализа.

Все пациенты были предварительно обучены пользованию системой непрерывного мониторирования глюкозы — калибровке и уходу за прибором. Для калибровки использовались данные об уровне гликемии, зафиксированные в дневниках пациентов. Также при калибровке фиксировалась информация о проводимой инсулинотерапии с указанием вида, дозы и времени введения инсулина.

Самоконтроль глюкозы. Всем пациентам были предоставлены глюкометр Contour TS (Bayer, Швейцария) и тест-полоски к нему на все время исследования с рекомендацией проведения самоконтроля не менее 4 раз/сут и фиксацией времени измерения и показателей в дневнике самоконтроля.

Регистрация показателей. Регистрация и анализ показателей гликемии (средний уровень гликемии, вариабельность гликемии (SD), гликемический 8-точечный профиль) проводились с использованием программного обеспечения CareLink iPro2 (Medtronic MiniMed, США) за предшествующий дню визита шестидневный период. Данное программное обеспечение позволяет сформировать отчеты, содержащие данные и графическую информацию об основных показателях гликемического контроля: показатели гликемии в течение суток, средняя гликемия, стандартное отклонение среднего уровня гликемии, частота показателей в пределах выше и ниже целевого диапазона и др.

Регистрация показателей среднесуточных доз инсулина проводились пациентами в индивидуальных дневниках самоконтроля.

Исходы исследования

Основной исход исследования. Изменение концентрации НbА_1с к концу исследования по сравнению с исходным уровнем и доля пациентов, достигших значения НbА_1с менее 7,5% к концу исследования.

Дополнительные исходы исследования. Изменение к концу исследования по сравнению с исходным уровнем следующих показателей: средний уровень гликемии, вариабельность гликемии (SD), гликемический 8-точечный профиль; частота эпизодов диабетического кетоацидоза, тяжелой гипогликемии за время исследования.

Методы регистрации исходов

Всем пациентам исходно и через 12 нед после включения в исследование проводились стандартный осмотр и антропометрия, определение концентрации НbА_1с методом жидкостной хромaтографии на aнaлизаторе DS5 Glyсomat (DrewSсientific, Нидерланды), или методом реакции агглютинации моноклональных антител на анализаторе DCA Vantage Analyzer (Siemens, Германия), или ферментативным методом на анализаторе BS-400 (Mindray, Китай); также осуществлялось непрерывное мониторирование глюкозы в течение 6 дней, по результатам которого проведены регистрация показателей гликемии и суточных доз инсулина, оценка и коррекция проводимого лечения; даны рекомендации по самоконтролю и наблюдению.

Статистический анализ

Статистическая обработка полученных результатов была произведена с использованием статистического пакета STATISTIСA (StatSoft, США). При нормальном распределении количественного признака данные представлены в виде среднего значения и его стандартного отклонения — M (SD) или в виде среднего значения и его стандартной ошибки — M ± SEM. Различие между количественными признаками оценивалось с помощью метода Манна–Уитни, между качественными признаками — с помощью двустороннего точного критерия Фишера, между частотой острых осложнений (диабетический кетоацидоз, тяжелая гипогликемия) — с помощью двухстороннего Z-критерия. Взаимосвязь между двумя показателями оценивалась с использованием корреляционного анализа методом Спирмена. Для всех статистических методов значение р<0,05 считалось статистически значимым.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Объекты (участники) исследования

Всего в исследование было включено 99 детей в возрасте от 8 до 18 лет. Исходная характеристика пациентов представлена в табл. 1.

Основные результаты исследования

Гликированный гемоглобин. Средняя концентрация НbА_1с, исходно составлявшая 9,6%, статистически значимо снизилась к концу исследования до 8,9% (табл. 2, рис. 1).

Рис. 1. Динамика уровня гликированного гемоглобина (НbА1с ) за время исследования в группах тяжелой гипогликемии и диабетического кетоацидоза.

Примечание. Данные представлены в виде M±SEM.

Таблица 1. Исходная характеристика пациентов с сахарным диабетом 1-го типа

Примечание. Данные представлены в виде М (SD), минимального и максимального значений. НbА_1с — гликированный гемоглобин.

Таблица 2. Показатели гликемического контроля, гликемического профиля, инсулинотерапии, острых осложнений

Примечание. Данные представлены в виде M (SD). НbА_1с — гликированный гемоглобин; н/з — статистически незначимые различия.

Таким образом, снижение концентрации НbА_1с к концу исследования относительно исходного составило 0,72%, при этом доля пациентов, которые достигли целевого показателя концентрации НbА_1с (определяемого как <7,5%), была статистически значимо выше к концу исследования по сравнению с исходным уровнем (15,5 и 2% соответственно; р<0,05; рис. 2).

Рис. 2. Динамика компенсации углеводного обмена.

Примечание. Данные представлены в виде доли (%) пациентов с уровнем гликированного гемоглобина <7,5%.

Показатели гликемии (средняя гликемия, вариабельность гликемии). За время исследования у пациентов отмечалась тенденция к снижению показателей среднего уровня и вариабельности гликемии к концу исследования, однако статистическая значимость была достигнута только в отношении среднего уровня гликемии (см. табл. 2, рис. 3; p=0,04).

Рис. 3. Показатели гликемического контроля исходно и к концу исследования.

Примечание. Данные представлены в виде M±SEM. Для всех показателей уровень p>0,05 между визитами.

Гликемический профиль. Несмотря на то что к концу исследования отмечалась тенденция к более низким показателям гликемии по сравнению с исходным уровнем, все показатели гликемического профиля статистически значимо не изменились (см. табл. 2, рис. 4).

Рис. 4. Показатели гликемического профиля (8 точек) исходно и к концу исследования.

Примечание. Данные представлены в виде M±SEM. Для всех показателей уровень p>0,05 между визитами.

Инсулинотерапия. Проводимая инсулинотерапия, определяемая по среднесуточным дозам инсулина длительного и короткого действия, статистически значимо не изменилась к концу исследования по сравнению с исходным уровнем (см. табл. 2, рис. 5).

Рис. 5. Показатели инсулинотерапии исходно и к концу исследования.

Примечание. Данные представлены в виде M±SEM. Для всех показателей уровень p>0,05 между визитами.

Острые осложнения. За время исследования частота эпизодов диабетического кетоацидоза и тяжелой гипогликемии статистически значимо не отличалась от исходного уровня (см. табл. 2, рис. 6).

Рис. 6. Частота эпизодов тяжелой гипогликемии и диабетического кетоацидоза исходно и за время исследования.

Примечание. Данные представлены в виде числа случаев на 100 пациентов в месяц. ТГ — тяжелая гипогликемия; ДКА — диабетический кетоацидоз.

ОБСУЖДЕНИЕ

В нашей работе за 12 нед наблюдения было показано, что использование профессионального непрерывного мониторирования глюкозы при оказании медицинской помощи детям с сахарным диабетом 1-го типа в амбулаторных условиях статистически значимо улучшает показатели гликемического контроля, определяемые по содержанию НbА_1с и среднего уровня гликемии. Снижение концентрации НbА_1с сопровождается статистически значимым увеличением числа пациентов с компенсированным гликемическим контролем (уровень НbА_1с менее 7,5%).

Гликированный гемоглобин является одним из важнейших показателей эффективности лечения у пациентов с сахарным диабетом 1-го типа, т.к. непосредственно связан с риском поздних осложнений сахарного диабета 1-го типа [12]. Полученные результаты по эффективности непрерывного мониторирования глюкозы во многом согласуются с данными проведенных к настоящему времени зарубежных и отечественных исследований, однако большинство этих работ касаются преимуществ использования непрерывного мониторирования глюкозы в реальном времени, т.е. собственно непрерывного контроля глюкозы и коррекции лечения по его результатам [7, 10, 11–13]. Также большинство авторов указывают на ограниченную эффективность кратковременного мониторирования в связи с небольшой длительностью наблюдения и отсутствием возможности видеть показатели гликемии в реальном времени, в связи с чем профессиональному непрерывному мониторированию глюкозы уделяется меньше внимания в клинической практике, а основная роль отводится использованию в клинических исследованиях. При этом с экономической точки зрения стоимость непрерывного мониторирования глюкозы в реальном времени при постоянном его использовании более чем в 12 раз выше в сравнении с профессиональным непрерывным мониторированием глюкозы в течение 6 дней за 3 мес. Наше исследование указывает на потенциальные возможности использования профессионального кратковременного непрерывного мониторирования глюкозы при амбулаторном наблюдении с целью повышения эффективности проводимого лечения у детей с неудовлетворительным гликемическим контролем сахарного диабета 1-го типа.

Более высокая эффективность проводимого лечения на основе профессионального непрерывного мониторирования глюкозы, вероятно, отражает возможности детских эндокринологов выявлять проблемные места в лечении, такие как скрытые эпизоды гипогликемии, эпизоды постпрандиальной гипергликемии и высокой вариабельности гликемии; оценивать адекватность схемы инсулинотерапии и дозировок инсулина, а также проводить наглядное обучение пациентов, полагаясь на данные мониторинга глюкозы.

Среднесуточная потребность в инсулине не различалась исходно и в конце исследования между группами. Это может указывать на отсутствие связи полученного эффекта с изменением суточных доз инсулина.

В нашей работе за время исследования частота эпизодов острых осложнений сахарного диабета 1-го типа, таких как тяжелая гипогликемия и диабетический кетоацидоз, статистически значимо не отличалась от исходного уровня, что указывает на безопасность указанного подхода по сравнению с традиционным амбулаторным наблюдением.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

У детей с неудовлетворительным гликемическим контролем сахарного диабета 1-го типа использование профессионального непрерывного мониторирования глюкозы является безопасным и эффективным в отношении гликемического контроля методом.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Источник финансирования. Работа выполнена в рамках национальной благотворительной программы помощи детям с эндокринными заболеваниями «Альфа-Эндо» при финансовой поддержке фонда «КАФ». Компания АО «Байер» предоставила для исследования глюкометры Contour TS и тест-полоски к ним.

This work was carried out as part of the Alfa-Endo national charitable program for helping children with endocrine diseases with financial support from the KAF Foundation. Bayer JSC provided Contour TS glucometers and test strips for them for research.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Участие авторов. Научное руководство, дизайн и планирование исследования — В.А. Петеркова; выгрузка данных из регистра, анализ и статистическая обработка полученных данных, написание текста — Д.Н. Лаптев; ведение регистра помповой инсулинотерапии, выгрузка данных из регистра, написание и редактирование текста — А.О. Емельянов, ведение регистра помповой инсулинотерапии, выгрузка данных из регистра — Ю.Г. Самойлова, Е.Б. Храмова, Е.Е. Петряйкина, И.Г. Рыбкина, А.Ю. Филимонова.