Preview

Поиск дополнительных маркеров нарушения феррокинетики при сахарном диабете

https://doi.org/10.14341/probl12277

Полный текст:

Аннотация

ОБОСНОВАНИЕ. Известно, что метаболические нарушения при сахарном диабете имеют регулирующее влияние на феррокинетику, в связи с чем сахарный диабет часто сопровождается различными нарушениями обмена железа — как анемией, так и вторичной перегрузкой железом. Основной проблемой является своевременная и точная дифференциальная диагностика между анемией хронических заболеваний и железодефицитной анемией. Для решения данной проблемы необходимо установление надежных лабораторных маркеров анемии хронических заболеваний, а также понимание того, какие метаболические нарушения могут приводить к возникновению и утяжелять течение данного вида анемии.

ЦЕЛЬ. Изучить частоту встречаемости нарушений феррокинетики у пациентов с сахарным диабетом, а также установить клинико-биохимические корреляции, значимые в дифференциальной диагностике различных нарушений обмена железа — железодефицитной анемии, анемии хронических заболеваний и синдрома дисметаболической перегрузки железом — при сахарном диабете.

МЕТОДЫ. Дизайн исследования — одномоментное обсервационное одноцентровое. Исследование проводилось на базе эндокринологической клиники ФГБОУ ВО СибГМУ г. Томска. В исследование были включены 76 пациентов с сахарным диабетом 1 и 2 типа. Всем пациентам проводились: оценка антропометрических данных; исследование гликированного гемоглобина; исследование уровня креатинина с расчетом скорости клубочковой фильтрации (СКФ) по формуле CKD-EPI. Также оценивались количество эритроцитов, ретикулоцитов, концентрация гемоглобина, уровень гематокрита и биохимические показатели обмена железа — концентрации сывороточного железа и ферритина; проводилась оценка концентрации гепсидина и неспецифических маркеров воспаления — скорости оседания эритроцитов (СОЭ) и высокочувствительного С-реактивного белка (СРБ).

РЕЗУЛЬТАТЫ. Из 76 включенных в исследование пациентов 20 человек (26,3%) страдали сахарным диабетом 1 типа и 56 (73,3%) — сахарным диабетом 2 типа. Параметры феррокинетики значимо не различались у пациентов с сахарным диабетом 1 и 2 типа, при этом в группе пациентов с сахарным диабетом 2 типа уровни СРБ (р=0,034) и лейкоцитов крови (р=0,020) были достоверно выше, чем у пациентов с сахарным диабетом 1 типа. Как в общей выборке пациентов с нарушениями углеводного обмена, так и у пациентов с сахарным диабетом 2 типа в структуре анемического синдрома преобладала анемия хронических заболеваний. После разделения общей выборки пациентов на группы по виду анемического синдрома — отсутствие анемии, анемия хронических заболеваний и железодефицитная анемия — был проведен сравнительный анализ средних значений маркеров воспаления и уровня гепсидина в данных группах. Было установлено, что у пациентов с анемией хронических заболеваний уровень гепсидина достоверно выше, чем у пациентов без анемического синдрома (р=0,033). Парный корреляционный анализ показал наличие положительной корреляции СОЭ с микроальбуминурией (r=0,515; р<0,0001), уровнем креатинина (r=0,467; р<0,0001) и отрицательной — с СКФ (r= -0,436; р<0,0001) и железом сыворотки (r=-0,276; р=0,017). В результате ROC-анализа наибольшую информативность в диагностике анемии хронических заболеваний показали: ферритин — чувствительность 78%, специфичность 52% при диагностическом пороге 75,5 нг/мл (площадь под кривой 0,695; р=0,006); СОЭ — чувствительность 67%, специфичность 64% при диагностическом пороге 15,5 мм/ч (площадь под кривой 0,750; р=0,040) и СРБ — чувствительность 67%, специфичность 64% при диагностическом пороге 5,2 нг/мл (площадь под кривой 0,646; р<0,0001).

ЗАКЛЮЧЕНИЕ. Таким образом, исследованные маркеры воспаления — СОЭ и СРБ, а также гепсидин в совокупности с классическим диагностическим параметром — ферритином продемонстрировали высокую ценность в диагностике анемии хронических заболеваний и могут быть внесены в модифицированный алгоритм дифференциальной диагностики анемического синдрома у пациентов с сахарным диабетом.

Для цитирования:


Мусина Н.Н., Саприна Т.В., Прохоренко Т.С., Зима А.П. Поиск дополнительных маркеров нарушения феррокинетики при сахарном диабете. Проблемы Эндокринологии. 2020;66(2):61-70. https://doi.org/10.14341/probl12277

For citation:


Musina N.N., Saprina T.V., Prokhorenko T.S., Zima A.P. Searching for additional markers of impaired iron metabolism in diabetes mellitus. Problems of Endocrinology. 2020;66(2):61-70. (In Russ.) https://doi.org/10.14341/probl12277

ОБОСНОВАНИЕ

Известно, что метаболические нарушения при сахарном диабете имеют, в том числе, и регулирующее влияние на феррокинетику [1], в связи с чем сахарный диабет часто сопровождается различными нарушениями обмена железа — как анемией, так и вторичной перегрузкой железом [2, 3, 4]. Анемия является распространенным и часто несвоевременно диагностируемым осложнением сахарного диабета 1 и 2 типа. При высокой частоте развития анемии у пациентов с нарушениями углеводного обмена этиология и патогенез ее различны. При этом основной проблемой является своевременная и точная дифференциальная диагностика между анемией хронических заболеваний (называемой еще анемией воспаления или железоперераспределительной анемией) и железодефицитной анемией. Для решения данной проблемы необходимо установление надежных лабораторных маркеров анемии хронических заболеваний, а также понимание того, какие метаболические нарушения могут приводить к возникновению и утяжелять течение данной анемии. В последние годы особое внимание уделяется роли гепсидина в регуляции метаболизма железа. Согласно данным литературы, у пациентов с сахарным диабетом продукция гепсидина может снижаться [1], сопровождаясь синдромом перегрузки железом, или повышаться и приводить к развитию анемии хронических заболеваний [2–4]. Известно, что сахарный диабет и ожирение относятся к состояниям, сопровождающимся хроническим системным воспалением и повышением уровней провоспалительных маркеров — интерлейкинов (IL-1β, IL-6), С-реактивного белка (СРБ), активирующих сигнальный путь JAK/STAT с повышением экспрессии гена HAMP и синтеза гепсидина, что приводит к развитию анемии хронических заболеваний [5, 6]. Кроме указанного механизма развития анемии при сахарном диабете, возможной причиной нарушения синтеза гепсидина является хроническая болезнь почек. С потерей функционирующей паренхимы почек и снижением клиренса креатинина регистрируется одновременное снижение продукции эритропоэтина, который в норме подавляет образование гепсидина гепатоцитами, что способствует повышению уровня данного пептида в крови [7]. Таким образом, изучение структуры дизрегуляции обмена железа при диабете, уточнение особенностей патогенеза анемии хронических заболеваний, развившейся и протекающей на фоне сахарного диабета, а также совершенствование методов диагностики нарушений феррокинетики у лиц с патологией углеводного обмена представляется актуальной задачей.

ЦЕЛЬ

Изучить частоту встречаемости нарушений феррокинетики у пациентов с сахарным диабетом, а также установить клинико-биохимические корреляции, значимые в дифференциальной диагностике различных нарушений обмена железа — сидеропенической анемии, анемии хронических заболеваний и синдрома дисметаболической перегрузки железом — при сахарном диабете.

МЕТОДЫ

Дизайн исследования

Дизайн исследования — одномоментное обсервационное одноцентровое исследование.

Критерии соответствия

Критериями включения в исследование являлись: наличие установленного диагноза сахарного диабета 1 или 2 типа, возраст пациента от 18 до 70 лет, стаж заболевания от 1 года до 30 лет, уровень гликированного гемоглобина 6,5% и выше, скорость клубочковой фильтрации (СКФ) по CKD-EPI выше 15 мл/мин (стадия хронической болезни почек (ХБП) С1–С4). Критерии исключения: инфекционные заболевания в стадии обострения — такие заболевания, как ВИЧ/СПИД, вирусные гепатиты с любой степенью активности, цирроз печени вирусной и аутоиммунной этиологии, туберкулез; онкологические заболевания; наличие в анамнезе гемотрансфузий в период 1 месяца до включения в исследование и во время исследования; пред- и постоперационный период; острая почечная, печеночная, сердечная недостаточность, СКФ ниже 15 мл/мин, стадия протеинурии; декомпенсация сахарного диабета с наличием кетоацидоза/осмотической дегидратации; прием препаратов железа; отказ пациента от участия в исследовании, неподписанное информированное согласие.

Условия проведения

Исследование проводилось на базе эндокринологической клиники ФГБОУ ВО СибГМУ г. Томска. В исследование были включены 76 пациентов с сахарным диабетом.

Продолжительность исследования

Набор пациентов в исследование проводился в течение одного года (2018–2019 гг.). В исследование включались пациенты, находящиеся на плановой госпитализации в эндокринологической клинике.

Описание медицинского вмешательства

Материалом исследования являлись сыворотка и плазма венозной крови, взятые утром натощак из локтевой вены в количестве 10 мл в вакуумные пробирки BD Vacutainer.

Исходы исследования

В результате исследования планируется установить частоту и структуру нарушений обмена железа у пациентов с сахарным диабетом 1 и 2 типов (железодефицитная анемия, анемия хронических заболеваний, дисметаболическая перегрузка железом). Планируется исследовать и сравнить основные гематологические и биохимические показатели обмена железа, такие как количество эритроцитов, ретикулоцитов, концентрация гемоглобина, уровень гематокрита, концентрация сывороточного железа, ферритина и гепсидина у пациентов с сахарным диабетом 1 и 2 типа. Также планируется исследовать и сравнить концентрации маркеров воспаления, таких как скорость оседания эритроцитов и высокочувствительный С-реактивный белок у пациентов с сахарным диабетом 1 и 2 типа. Планируется установить информативность гепсидина, СРБ и скорости оседания эритроцитов (СОЭ) в дифференциальной диагностике анемического синдрома у пациентов с сахарным диабетом.

Методы регистрации исходов

Всем пациентам проводились: оценка антропометрических данных; исследование гликированного гемоглобина как основного параметра оценки компенсации углеводного обмена — с использованием анализатора D10 (BIO-RAD, США); исследование уровня креатинина с использованием анализатора ARCHITECT i2000SR (Abbott, США) с расчетом СКФ по формуле CKD-EPI. Также оценивались основные гематологические показатели (количество эритроцитов, ретикулоцитов, концентрация гемоглобина, уровень гематокрита) — с использованием гематологического анализатора XN1000 (Sysmex, Япония), а также биохимические показатели обмена железа — концентрация сывороточного железа (мкмоль/л) и ферритина (нг/мл) — с использованием анализатора ARCHITECT i2000SR (Abbott, США). Также среди всех включенных в исследование пациентов проводилась оценка концентрации гепсидина (пг/мл) методом иммуноферментного анализа (ИФА) (Cloud Clone, США), а также маркеров воспаления — СОЭ гематологическим анализатором XN1000 (Sysmex, Япония) и высокочувствительного СРБ (нг/мл) методом иммуноферментного анализа (ИФА) («Вектор Бест», Россия). Диагноз анемии устанавливался в соответствии с Федеральными клиническими рекомендациями по диагностике и лечению железодефицитной анемии (Румянцев А.Г., Масчан А.А. и др., 2015 г.) [8] и Федеральными клиническими рекомендациями по диагностике и лечению анемии хронических болезней (Румянцев А.Г., Масчан А.А., 2014 г.) [9].

Анализ в подгруппах

Все включенные в исследование пациенты были разделены на две группы: первая — пациенты с сахарным диабетом 1 типа и вторая — пациенты с сахарным диабетом 2 типа. Данное исследование не предполагало группы контроля.

Этическая экспертиза

Все включенные в исследование пациенты подписали добровольное информированное согласие. Протокол исследования был одобрен локальным этическим комитетом ФГБОУ ВО СибГМУ Минздрава России, номер протокола 5596 от 06.11.2017 г.

Статистический анализ

Статистическая обработка результатов осуществлялась с использованием пакета программ SPSS Statistics 23. С целью установления объема выборки был использован калькулятор расчета выборки, при выборе доверительного интервала, равного 5, необходимый размер репрезентативной выборки составил от 70 человек. Также использовалась последовательная стратегия расчета объема выборки с учетом коэффициента вариации (=среднеквадратичное отклонение от среднеарифметического в процентах), по результатам которой необходимый объем выборки составил от 61 человека. Проверка нормальности распределения проводилась по критерию Колмогорова–Смирнова. Пороговый уровень значимости (р) был принят равным 0,05. Полученные данные возраста, стажа заболевания, а также гликированного гемоглобина, индекса массы тела и микроальбуминурии не подчинялись нормальному закону распределения и были представлены в виде медианы и интерквартильного размаха (Me, Q0,25-Q0,75). Показатели феррокинетики и маркеров воспаления подчинялись нормальному закону распределения и были представлены в виде среднего и стандартного отклонения (m±σ), проверка нормальности распределения проводилась по критерию Колмогорова–Смирнова. В целях установления значимости различий показателей между независимыми группами сравнения была проведена статистическая обработка с помощью критерия Манна–Уитни для двух групп. Для показателей, имевших нормальное распределение (показатели обмена железа, СОЭ и СРБ), проводилась статистическая обработка с помощью критерия Стьюдента. Корреляцию между признаками оценивали с помощью критерия Спирмена для непараметрических данных. Пороговый уровень значимости был принят равным 0,05. Статистическую значимость различий частоты встречаемости качественных признаков в анализируемых группах проверяли с помощью критерия χ2 Пирсона с критическим уровнем значимости р<0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Объекты (участники) исследования

Из 76 включенных в исследование пациентов 20 человек (26,3%) страдали сахарным диабетом 1 типа и 56 человек (73,3%) — сахарным диабетом 2 типа. Среди включенных в исследование пациентов было 28 (36,8%) мужчин и 48 (63,2%) женщин. Медиана возраста в общей выборке пациентов составила 55,5 [52,54–58,52] года; в группе пациентов с сахарным диабетом 1 типа — 43,15 [36,35–50,63] года, в группе пациентов с сахарным диабетом 2 типа — 59,91 [57,94–61,62] года. Группы пациентов с сахарным диабетом 1 и 2 типов были сопоставимы по стажу заболевания (табл. 1).

Таблица 1. Клиническая характеристика групп

Показатель

Сахарный диабет 1 типа

Сахарный диабет 2 типа

Возраст, лет

43,15 [36,35–50,63]

59,91 [57,94–61,62]*

Длительность заболевания, лет

10,23 [7,06–13,12]

11,04 [9,48–12,56]

Индекс массы тела, кг/м2

25,03 [22,95–27,46]

35,05 [33,25–36,98]*

Гликированный гемоглобин, %

8,40 [7,60–9,19]

9,61 [9,07–10,27]*

СКФ, мл/мин

80,16 [66,71–93,71]

75,81 [70,39–81,04]

МАУ, мг/л

100,71 [34,48–187,99]

43,92 [18,68–75,01]

АСТ, ЕД/л

22,41 [17,76–21,86]

27,10 [21,10–36,50]

АЛТ, ЕД/л

20,24 [17,50–22,77]

25,04 [20,60–30,87]

*р<0,05

Основные результаты исследования

Средний уровень гликированного гемоглобина среди всех включенных в исследование пациентов составил 9,29 [8,75–9,81]%; медиана индекса массы тела — 32,41 [30,78–34,31] кг/м². Пациенты с сахарным диабетом 2 типа имели достоверно более высокий уровень гликированного гемоглобина (р=0,017) и более высокий индекс массы тела (р<0,0001), чем пациенты с сахарным диабетом 1 типа. Так, средний уровень гликированного гемоглобина среди пациентов с сахарным диабетом 1 типа составил 8,40 [7,60–9,19]%; средний индекс массы тела — 25,03 [22,95–27,46] кг/м². В группе пациентов с сахарным диабетом 2 типа уровень гликированного гемоглобина составил в среднем 9,61 [9,07–10,27]%; индекс массы тела — 35,05 [33,25–36,98] кг/м². Средняя СКФ достоверно не различалась в группах с сахарным диабетом 1 и 2 типа и соответствовала ХБП стадии С2. Микроальбуминурия в среднем была выше в группе пациентов с сахарным диабетом 1 типа, чем у пациентов с сахарным диабетом 2 типа, но различия были статистически не значимы (р=0,177).

Клиническая характеристика групп, включенных в исследование, представлена в таблице 1.

Параметры феррокинетики — гемоглобин, количество эритроцитов, ретикулоцитов, уровень гематокрита, ферритин, железо сыворотки и гепсидин — значимо не различались у пациентов с сахарным диабетом 1 и 2 типов (табл. 2). При этом в группе пациентов с сахарным диабетом 2 типа уровни СРБ (р=0,034) и лейкоцитов крови (р=0,020) были достоверно выше, чем у пациентов с сахарным диабетом 1 типа (см. табл. 2).

Таблица 2. Сравнительная характеристика параметров феррокинетики и маркеров воспаления у пациентов с сахарным диабетом 1 и 2 типов

Показатель

Сахарный диабет 1 типа

Сахарный диабет 2 типа

Гемоглобин, г/л

133,25±4,45

136,81±2,47

Эритроциты, ×1012

4,73±0,13

4,84±0,08

Ретикулоциты, %

1,52±0,21

2,20±0,40

Гематокрит, %

39,88±1,39

41,73±0,70

Железо, мкмоль/л

12,85±1,76

16,23±1,32

Ферритин, нг/мл

110,59±27,06

149,68±18,06

Гепсидин, пг/мл

8407,57±1124,72

7457,96±672,49

СОЭ, мм/ч

18,80±3,58

19,83±1,81

Лейкоциты, ×109

6,57±0,37

7,67±0,27*

СРБ, нг/мл

4,64±1,53

10,89±2,46*

*р<0,05

Для установления конкретного вида нарушения феррокинетики (железодефицитной анемии, анемии хронических болезней или синдрома дисметаболической перегрузки железом) использовались указанные выше клинические рекомендации. Однако в 35,1% случаев наблюдалась диссоциация параметров, используемых в качестве критериев диагностики (железо сыворотки, ферритин, гепсидин), и достоверно дифференцировать вид нарушения феррокинетики удалось только в остальных 64,9% случаев. Диагноз анемии и ее вид (железодефицитная/анемия хронических заболеваний) устанавливались в этом случае на основании диагностических критериев — уровень гемоглобина, содержание железа сыворотки, уровень ферритина крови; уровень гепсидина для установления типа анемии в связи с диссоциацией параметров диагностики не учитывался.

Характеристика структуры анемического синдрома в исследуемых группах представлена в таблице 3.

Таблица 3. Структура анемического синдрома у пациентов с сахарным диабетом 1 и 2 типа

Наличие и вид анемии

Общая выборка пациентов

(n=76)

Сахарный диабет 1 типа

(n=20)

Сахарный диабет 2 типа

(n=56)

Железодефицитная анемия, % (n)

15,8 (12)

30,0 (6)

10,7 (6)

Анемия хронических заболеваний, % (n)

38,1 (29)

30,0 (6)

41,1 (23)

Отсутствие анемии, % (n)

46,1 (35)

40 (8)

48,2 (27)

Таким образом, как в общей выборке пациентов с нарушениями углеводного обмена, так и у пациентов с сахарным диабетом 2 типа в структуре анемического синдрома преобладала анемия хронических заболеваний. Следует отметить, что только у одного пациента из всей выборки имелись признаки перегрузки железом — повышение уровня железа до 60 мкмоль/л и ферритина до 500 нг/мл при нормальных значениях гемоглобина и гематокрита; данный пациент страдал сахарным диабетом 2 типа, у него также отмечалось значительное повышение активности трансаминаз — аспартатаминотрансфераза (АСТ) 200 ЕД/л, аланинаминотрансфераза (АЛТ) 120 ЕД/л. В других случаях критериев перегрузки железом выявлено не было.

После разделения общей выборки пациентов на группы по виду анемического синдрома — отсутствие анемии, анемия хронических заболеваний и железодефицитная анемия — был проведен сравнительный анализ средних значений маркеров воспаления и уровня гепсидина в данных группах (табл. 4).

Таблица 4. Концентрация гепсидина и неспецифических маркеров воспаления в зависимости от наличия и вида анемии

Показатель

Анемия хронических заболеваний

Железодефицитная анемия

Нет анемии

Гепсидин, пг/мл

8324,59±959,78*

110606,30±1440,49*

6151,52±723,99

СОЭ, мм/ч

27,25±3,12*

18,58±3,47

13,56±1,49

СРБ, нг/мл

14,37±4,56

5,28±1,46

6,16±0,93

Лейкоциты, ×109

8,00±0,39

6,87±0,62

7,04±0,30

*р<0,05 — относительно пациентов без анемии

Было установлено, что у пациентов с анемией хронических заболеваний уровень гепсидина достоверно выше, чем у пациентов без анемического синдрома (р=0,033). Однако у пациентов с железодефицитной анемией уровень гепсидина был также достоверно выше, чем у пациентов без анемического синдрома (р=0,009), и выше, чем в случае анемии хронических заболеваний, что несколько отличается от данных литературы [3, 4], в том числе расходится с данными, представленными в национальных клинических рекомендациях [8, 9]. Достоверных различий в уровне СРБ между группами в зависимости от наличия и вида анемического синдрома получено не было, но наблюдались более высокие значения данного маркера воспаления у пациентов с анемией хронических заболеваний в сравнении как с пациентами без анемии (р=0,058), так и с пациентами с железодефицитной анемией (р=0,066). Кроме того, в группе анемии хронических заболеваний были достоверно выше значения СОЭ в сравнении с пациентами без анемического синдрома (р<0,0001). СОЭ в группах анемии хронических заболеваний и железодефицитной анемии также различались и была выше в первом случае, но достоверность различий не была достигнута (р=0,074). В группе пациентов без анемии значения СОЭ были также ниже, чем у пациентов с железодефицитной анемией, но без статистической достоверности (р=0,203). Таким образом, в случае наличия анемического синдрома имело место повышение значений маркеров воспаления, таких как СРБ, СОЭ и гепсидин, наиболее выраженное при анемии хронических заболеваний.

Был проведен парный корреляционный анализ как в общей выборке пациентов, так и в отдельных группах пациентов с сахарным диабетом 1 и 2 типов. В результате парного корреляционного анализа в общей выборке пациентов была выявлена положительная корреляционная связь уровня гепсидина с длительностью заболевания (r=0,260; р=0,028), что характеризует повышение риска развития анемии хронических заболеваний с увеличением длительности сахарного диабета. Со скоростью оседания эритроцитов положительно коррелировали микроальбуминурия (r=0,515; р<0,0001), концентрация креатинина (r=0,467; р<0,0001) и отрицательно коррелировали СКФ (r=-0,436; р<0,0001) и содержание сывороточного железа (r=-0,276; р=0,017). Данные корреляционные связи отражают роль нарушения функции почек, прогрессирующего с течением времени при длительно текущем диабете, в развитии системного воспаления и анемии. Микроальбуминурия отрицательно коррелировала также с содержанием эритроцитов (r=-0,370; р=0,002) и уровнем гемоглобина (r=-0,295; р=0,013), что отражает роль нарушения функции почек в развитии анемического синдрома. Кроме того, отмечалась положительная корреляционная связь уровня ферритина с активностью трансаминаз — АСТ (r=0,455; р<0,0001) и АЛТ (r=0,451; р<0,0001) и концентрацией СРБ (r=0,310; р=0,008), что отражает роль нарушения функции печени в развитии системного воспаления и дисметаболической перегрузки железом. Содержание железа сыворотки также положительно коррелировало с активностью как АСТ (r=0,489; р<0,0001), так и АЛТ (r= 0,498; р<0,0001).

Парный корреляционный анализ в группе пациентов с сахарным диабетом 2 типа также выявил наличие положительной корреляции значений СОЭ с микроальбуминурией (r=0,412; р=0,002) и содержанием креатинина (r=0,458; р=0,001), отрицательной — с СКФ (r=-0,368; р=0,006), содержанием железа сыворотки (r=-0,283; р=0,038), количеством эритроцитов (r=-0,639; р<0,0001), уровнем гемоглобина (r=-0,453; р=0,001) и гематокрита (r=-0,472; р=0,001). Данные корреляционные связи отражают роль нарушения функции почек, прогрессирующего при длительно текущем диабете, в развитии системного воспаления и анемии. В группе пациентов с сахарным диабетом 2 типа, как и в общей выборке пациентов, концентрация ферритина положительно коррелировала с активностью трансаминаз крови — АСТ (r=0,505; р<0,0001) и АЛТ (r=0,442; р=0,002). Уровень железа сыворотки также положительно коррелировал с активностью как АСТ (r=0,560; р<0,0001), так и АЛТ (r=0,559; р<0,0001), что подтверждает роль нарушения функции печени в развитии системного воспалительного ответа и синдрома дисметаболической перегрузки железом.

В группе пациентов с сахарным диабетом 1 типа были выявлены аналогичные корреляционные связи. Микроальбуминурия положительно коррелировала с СОЭ (r=0,697; р=0,001) и количеством лейкоцитов (r=0,615; р=0,005) и отрицательно — с количеством эритроцитов (r=-0,510; р=0,026). СОЭ положительно коррелировала с концентрацией креатинина (r=0,501; р=0,024), отрицательно — СКФ (r=-0,553; р=0,012). Кроме того, были выявлены корреляционные связи СОЭ с параметрами феррокинетики: положительная связь с количеством ретикулоцитов крови (r=0,632; р=0,05), отрицательная корреляционная связь с количеством эритроцитов (r=-0,768; р<0,0001), гемоглобина (r=-0,527; р=0,017) и гематокритом (r=-0,556; р=0,021), что отражает роль системного воспаления в развитии анемического синдрома у пациентов с нарушениями углеводного обмена. Корреляционных связей параметров феррокинетики (ферритин, железо сыворотки) с активностью трансаминаз в группе пациентов с сахарным диабетом 1 типа выявлено не было.

Был проведен ROC-анализ, по результатам которого наибольшую информативность в диагностике анемии хронических заболеваний в общей выборке пациентов показали: ферритин — чувствительность 78%, специфичность 52% при диагностическом пороге 75,5 нг/мл (площадь под кривой 0,695; р=0,006); СОЭ — чувствительность 67%, специфичность 64% при диагностическом пороге 15,5 мм/ч (площадь под кривой 0,750; р=0,040) и СРБ — чувствительность 67%, специфичность 64% при диагностическом пороге 5,2 нг/мл (площадь под кривой 0,646; р<0,0001) (рис. 1).

Рисунок 1. Информативность ферритина, С-реактивного белка и скорости оседания эритроцитов в диагностике анемии хронических заболеваний при сахарном диабете

В группе пациентов с сахарным диабетом 2 типа по результатам ROC-анализа наибольшей информативностью в диагностике анемии хронических заболеваний обладали те же показатели: ферритин — чувствительность 71%, специфичность 62% при диагностическом пороге 99,7 нг/мл (площадь под кривой 0,700; р=0,0017) (рис. 3); СОЭ — чувствительность 67%, специфичность 59% при диагностическом пороге 17,5 мм/ч (площадь под кривой 0,731; р=0,006) (рис. 2) и СРБ — чувствительность 71%, специфичность 55% при диагностическом пороге 5,6 нг/мл (площадь под кривой 0,644; р=0,085) (рис. 2), а также гепсидин — чувствительность 71%, специфичность 52% при диагностическом пороге 6545,5 пг/мл (площадь под кривой 0,631; р=0,082) (рис. 3).

Рисунок 2. Информативность С-реактивного белка и скорости оседания эритроцитов в диагностике анемии хронических заболеваний при сахарном диабете 2 типа

Рисунок 3. Информативность ферритина и гепсидина в диагностике анемии хронических заболеваний при сахарном диабете 2 типа

Рисунок 4. Информативность ферритина и скорости оседания эритроцитов в диагностике анемии хронических заболеваний у пациентов с сахарным диабетом 1 типа

Согласно результатам ROC-анализа, проведенного в группе пациентов с сахарным диабетом 1 типа, высокую информативность в диагностике анемии хронических заболеваний имели СОЭ — чувствительность 83%, специфичность 54% при диагностическом пороге 12,5 мм/ч (площадь под кривой 0,763; р=0,076) и ферритин — чувствительность 83%, специфичность 54% при диагностическом пороге 44,5 нг/мл (площадь под кривой 0,667; р=0,187) (рис. 4).

Таким образом, исследованные маркеры воспаления — СОЭ и СРБ, а также гепсидин в совокупности с классическим диагностическим параметром — ферритином продемонстрировали высокую диагностическую ценность в отношении анемии хронических заболеваний и могут быть внесены в модифицированный алгоритм дифференциальной диагностики анемического синдрома.

ОБСУЖДЕНИЕ

Резюме и обсуждение основного результата исследования

В результате проведенного исследования было установлено, что среди обследованных пациентов сахарный диабет как 1, так и 2 типа более чем в 50% случаев сопровождается развитием анемического синдрома, при этом в структуре анемии при сахарном диабете 2 типа преобладает анемия хронических заболеваний. Данный вид анемии у пациентов с сахарным диабетом был ассоциирован с повышением маркеров воспаления — СОЭ, СРБ и количества лейкоцитов, а также с повышением содержания гепсидина крови. Согласно данным литературы, распространенность анемического синдрома у пациентов с сахарным диабетом несколько ниже [10, 11]. Так, по результатам исследования, проведенного в 2010 г. в республике Татарстан, частота развития анемического синдрома у пациентов с сахарным диабетом 1 типа составила 34%, при этом вид анемии зависел от наличия и выраженности диабетической нефропатии — у пациентов с сохраненной функцией почек и без клинических проявлений диабетической нефропатии преобладала железодефицитная анемия, у лиц со сниженной функцией почек — анемия хронических заболеваний [12]. Кроме того, в данном исследовании также имела место диссоциация параметров дифференциальной диагностики, а практически каждый третий случай анемии был расценен как сочетание анемии хронических заболеваний и истинного железодефицита [12]. По данным опубликованного в 2019 г. исследования, проведенного на базе БУЗ ВО «ВГКБСМП №10» г. Воронежа, частота встречаемости анемии в когорте пациентов с сахарным диабетом 2 типа составила 28,2%, структура анемического синдрома при этом не изучалась, но было отмечено, что у пациентов с хронической болезнью почек 1–3 стадии частота анемии была несколько выше и составляла 30,7% [13]. Масштабное исследование, проведенное в 2015 г. на базе «Мобильного Диабет-центра» в рамках Федеральной целевой программы «Сахарный диабет», также показало, что распространенность анемии была выше в группах пациентов с хронической болезнью почек и составила 38,8% и 22,6% соответственно у пациентов с 1 и 2 типами сахарного диабета [14]. Изучение структуры анемического синдрома при этом не было целью исследования, а исследовалась зависимость частоты и тяжести анемии от наличия и стадии хронической болезни почек, в том числе микроальбуминурии. Так, было показано, что у больных с диабетическим поражением почек частота выявления анемии превышает таковую у больных с недиабетической почечной патологией без различия в степени ее тяжести [14]. Аналогичное исследование частоты анемии у пациентов с сахарным диабетом было проведено в Кувейте и опубликовано в 2017 г. [15]. Согласно результатам исследования, частота анемии у пациентов с сахарным диабетом составила 28,5% и была выше среди женщин (35,8%), чем среди мужчин (21,3%); было также показано, что частота развития анемии коррелировала с уровнями микроальбуминурии и креатинина и не зависела от гликемического контроля [15]. В целом стоит отметить, что в настоящее время как в России, так и за рубежом опубликовано довольно небольшое количество работ, посвященных изучению структуры анемического синдрома у пациентов с нарушениями углеводного обмена и информативности диагностических критериев анемии при сахарном диабете.

В нашем исследовании было выявлено наличие положительной корреляционной связи между уровнем гепсидина и стажем сахарного диабета, что характеризует повышение риска развития анемии хронических заболеваний с увеличением длительности диабета. В обзоре литературы, опубликованном в 2018 г., приведен подробный анализ данных зарубежной литературы относительно механизмов регуляции продукции гепсидина и нарушения обмена данного пептида при различных нозологиях, в том числе сахарном диабете [16]. Как уже отмечалось, сахарный диабет и ожирение сопровождаются хроническим системным воспалением и повышением уровней IL-1β, IL-6 и СРБ, участвующих в активации сигнального пути с повышением экспрессии гена HAMP и синтеза гепсидина, приводя таким образом к развитию анемии хронических заболеваний [5, 17]. Поскольку хроническая болезнь почек сопровождается наличием воспаления, продукция IL-6 и IL-1β поддерживает активацию сигнального пути JAK/STAT, повышая транскрипцию гена HAMP и, соответственно, синтез гепсидина. С развитием хронической болезни почек также нарушается клиренс самого гепсидина и повышается его содержание в плазме крови, ограничивая таким образом биодоступность железа и усугубляя течение анемии хронических заболеваний [7]. Эти данные соотносятся с полученными в нашем исследовании результатами. Так, было выявлено наличие положительных корреляционных связей маркеров воспаления с креатинином и микроальбуминурией и отрицательных — со скоростью клубочковой фильтрации и такими параметрами феррокинетики, как железо сыворотки и уровень гемоглобина, что отражает роль прогрессирующего при длительном течении диабета нарушения функции почек в развитии системного воспаления и анемии. Выявленная в нашем исследовании сильная положительная корреляционная связь между уровнем активности печеночных трансаминаз, ферритином и железом сыворотки крови у пациентов с сахарным диабетом 2 типа, а также — с уровнем СРБ подтверждает роль нарушения функции печени в развитии системного воспаления и синдрома дисметаболической перегрузки железом. Согласно литературным данным, перегрузка железом с его избыточным отложением в печени часто сопровождается инсулинорезистентностью и предрасполагает к развитию сахарного диабета 2 типа [18]. Несомненно, целесообразными представляются изучение некоторых других маркеров воспаления — IL-1β и IL-6, играющих роль в патогенезе анемии хронических заболеваний, и уточнение их информативности в дифференциальной диагностике анемического синдрома у лиц с нарушениями углеводного обмена. Также планируется расширение выборки пациентов с добавлением групп сравнения (пациенты с ожирением без нарушений углеводного обмена) и контроля (здоровые добровольцы без анемии).

Ограничения исследования

В данном исследовании выделить группу пациентов с дисметаболической перегрузкой железом на фоне нарушений углеводного обмена не удалось, вероятно, ввиду относительно небольшого объема выборки. Определение классических параметров дифференциальной диагностики анемии хронических заболеваний — общей и латентной железосвязывающей способности сыворотки не было целью исследования. Поскольку в исследование не включались пациенты с СКФ ниже 15 мл/мин, оценка уровня эритропоэтина не представлялась целесообразной. Трансферрин, являющийся одним из общепринятых параметров диагностики анемии хронических заболеваний, в ходе данной работы не определялся ввиду отсутствия на момент проведения исследования реактивов, однако оценка информативности трансферрина и растворимых рецепторов к трансферрину планируется в продолжении исследования.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Таким образом, результаты нашего исследования позволяют предположить, что нарушения функции печени, почек и развитие системного субклинического воспаления при сахарном диабете являются значимыми факторами риска нарушений феррокинетики и могут затруднять дифференциальную диагностику между железодефицитной анемией и анемией хронических заболеваний. Проведенный ROC-анализ продемонстрировал высокую информативность определения таких параметров, как гепсидин, СОЭ и СРБ, в диагностике анемии хронических заболеваний. Данные маркеры, наряду с классическим диагностическим параметром — ферритином, могут быть включены в алгоритм дифференциальной диагностики анемического синдрома у пациентов с нарушениями углеводного обмена.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Источник финансирования. Исследование выполнено при финансовой поддержке гранта РФФИ Аспиранты №19-315-90061 «Взаимосвязь нарушений феррокинетики и метаболических изменений при сахарном диабете».

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Участие авторов. Мусина Н.Н. – разработка концепции и дизайна исследования; сбор материала; анализ и интерпретация данных; подготовка текста статьи; Саприна Т.В. – разработка концепции и дизайна; обоснование рукописи и проверка критически важного интеллектуального содержания; окончательное утверждение для публикации рукописи; Прохоренко Т.С. – сбор материала; обоснование рукописи и проверка критически важного интеллектуального содержания; Зима А.П. – обоснование рукописи и проверка критически важного интеллектуального содержания. Все авторы внесли значимый вклад в проведение исследования и подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию статьи перед публикацией.

Список литературы

1. Fernandez-Real JM, Lopez-Bermejo A, Ricart W. Cross-talk between iron metabolism and diabetes. Diabetes. 2002;51(8):2348–2354. doi: 10.2337/diabetes.51.8.2348.

2. Sam AH, Busbridge M, Amin A, et al. Hepcidin levels in diabetes mellitus and polycystic ovary syndrome. Diabet Med. 2013;30(12):1495−1499. doi: 10.1111/dme.12262.

3. Jiang F, Sun ZZ, Tang YT, et al. Hepcidin expression and iron parameters change in type 2 diabetic patients. Diabetes Res Clin Pract. 2011;93(1):43−48. doi: 10.1016/j.diabres.2011.03.028.

4. Aregbesola A, Voutilainen S, Virtanen JK, et al. Serum hepcidin concentrations and type 2 diabetes. World J Diabetes. 2015;6(7):978−982. doi: 10.4239/wjd.v6.i7.978.

5. Ganz T. Hepcidin and iron regulation, 10 years later. Blood. 2011;117(17):4425–4433. doi: 10.1182/blood-2011-01-258467.

6. Jiang F, Sun ZZ, Tang YT, et al. Hepcidin expression and iron parameters change in type 2 diabetic patients. Diab Res Clin Pract. 2011;93(1):43−48. doi: 10.1016/j.diabres.2011.03.028.

7. Ganz T, Nemeth E. Hepcidin and iron homeostasis. Biochim Biophys Acta. 2012;1823(9):1434−1443. doi: 10.1016/j.bbamcr.2012.01.014.

8. Румянцев А.Г., Масчан А.А., Чернов В.М., Тарасова И.С. Федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению железодефицитной анемии. — М., 2015. — 43 с. [Rumyantsev AG, Maschan AA, Chernov VM, Tarasova IS. Federal`nye klinicheskie rekomendatsii po diagnostike i lecheniyu zhelezodefitsitnoy anemii. Moscow; 2015. 43 р. (In Russ).]

9. Румянцев А.Г., Масчан А.А. Федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению анемии хронических болезней. — М., 2014. — 9 с. [Rumyantsev AG, Maschan AA. Federal`nye klinicheskie rekomendatsii po diagnostike i lecheniyu anemii khronicheskikh bolezney. Moscow; 2014. 9 р. (In Russ).]

10. Thomas M, Tsalamandris C, MacIsaac R, Jerums G. Anemia in diabetes: an emerging complication of microvascular disease. Curr Diabetes Rev. 2005;1(1):107−126. doi: 10.2174/1573399052952587.

11. Angelousi A, Larger E. Anemia, a common but often unrecognized risk in diabetic patients: a review. Diabetes Metab. 2015;41(1):18−27. doi: 10.1016/j.diabet.2014.06.001.

12. Куфелкина Т.Ю., Валеева Ф.В. Анемия у больных сахарным диабетом 1 типа // Сахарный диабет. — 2010. — №4. — С. 49–53. [Kufelkina TYu, Valeeva FV. Anemia in patients with type 1 diabetes mellitus. Diabetes mellitus. 2010;(4):49–53. (In Russ).]

13. Семакова А.Д., Брыкова Я.И., Силина М.Н., Волынкина А.П. Оценка распространенности анемии у больных с сахарным диабетом // Центральный научный вестник. — 2019. — Т.4. — №7. — С. 7–8. [Semakova AD, Brykova YaI, Silina MN, Volynkina AP. Estimation of the anemia prevalence in patients with diabetes mellitus. Central Scientific Herald. 2019;4(7):7–8. (In Russ).]

14. Мартынов С.А., Шестакова М.В., Шилов Е.М., и др. Распространенность анемии у больных сахарным диабетом 1 и 2 типа с поражением почек // Сахарный диабет. — 2017. — Т.20. — №5. — С. 318–328. [Martynov SA, Shestakova MV, Shilov EM, et al. Prevalence of anemia in patients with type 1 and type 2 diabetes mellitus with chronic renal disease. Diabetes mellitus. 2017;20(5):318–328. (In Russ).] doi: 10.14341/DM9369.

15. Alsayegh F, Waheedi M, Bayoud T, et al. Anemia in diabetes: experience of a single treatment center in Kuwait. Prim Care Diabetes. 2017;11(4):383−388. doi: 10.1016/j.pcd.2017.04.002.

16. Саприна Т.В., Зима А.П., Мусина Н.Н., и др. Патогенетические аспекты нарушения метаболизма гепсидина и феррокинетики при патологии углеводного обмена // Сахарный диабет. — 2018. — Т.21. — №6. — С. 506–512. [Saprina TV, Zima AP, Musina NN, et al. Pathogenetic aspects of hepcidin metabolism and ferrocinetics dysregulation in carbohydrate metabolism disorders. Diabetes mellitus. 2018;21(6):506–512. (In Russ).] doi: 10.14341/DM9378.

17. Nemeth E, Rivera S, Gabayan V, et al. IL-6 mediates hypoferremia of inflammation by inducing the synthesis of the iron regulatory hormone hepcidin. J Clin Invest. 2004;113(9):1271–1276. doi: 10.1172/JCI20945.

18. Simcox JA, Mcclain DA. Iron and diabetes risk. Cell Metab. 2013;17(3):329−341. doi: 10.1016/j.cmet.2013.02.007.


Об авторах

Надежда Нурлановна Мусина
Сибирский государственный медицинский университет
Россия

аспирант



Татьяна Владимировна Саприна
Сибирский государственный медицинский университет
Россия

д.м.н., профессор



Татьяна Сергеевна Прохоренко
Сибирский государственный медицинский университет; Томский региональный центр крови
Россия

к.м.н., н.с.



Анастасия Павловна Зима
Сибирский государственный медицинский университет
Россия

д.м.н., профессор



Дополнительные файлы

1. Рисунок 1. Информативность ферритина, С-реактивного белка и скорости оседания эритроцитов в диагностике анемии хронических заболеваний при сахарном диабете
Тема
Тип Прочее
Посмотреть (136KB)    
Метаданные
2. Рисунок 2. Информативность С-реактивного белка и скорости оседания эритроцитов в диагностике анемии хронических заболеваний при сахарном диабете 2 типа
Тема
Тип Прочее
Посмотреть (125KB)    
Метаданные
3. Рисунок 3. Информативность ферритина и гепсидина в диагностике анемии хронических заболеваний при сахарном диабете 2 типа
Тема
Тип Прочее
Посмотреть (127KB)    
Метаданные
4. Рисунок 4. Информативность ферритина и скорости оседания эритроцитов в диагностике анемии хронических заболеваний у пациентов с сахарным диабетом 1 типа
Тема
Тип Прочее
Посмотреть (122KB)    
Метаданные

Для цитирования:


Мусина Н.Н., Саприна Т.В., Прохоренко Т.С., Зима А.П. Поиск дополнительных маркеров нарушения феррокинетики при сахарном диабете. Проблемы Эндокринологии. 2020;66(2):61-70. https://doi.org/10.14341/probl12277

For citation:


Musina N.N., Saprina T.V., Prokhorenko T.S., Zima A.P. Searching for additional markers of impaired iron metabolism in diabetes mellitus. Problems of Endocrinology. 2020;66(2):61-70. (In Russ.) https://doi.org/10.14341/probl12277

Просмотров: 246


Creative Commons License
Контент доступен под лицензией Creative Commons Attribution 4.0 License.


ISSN 0375-9660 (Print)
ISSN 2308-1430 (Online)