Preview

Сравнительный анализ морфофункционального состояния фетоплацентарного комплекса при сахарном диабете (обзор литературы)

https://doi.org/10.14341/probl12399

Полный текст:

Аннотация

В статье представлен обзор литературы о морфофункциональных изменениях плаценты у пациенток с сахарным диабетом 1, 2 типа и гестационным сахарным диабетом. Отражены особенности патогенеза различных аномалий фетоплацентарного комплекса в зависимости от типа диабета, его влияние на формирование сосудистого русла плаценты. Отражены механизмы развития нарушений формирования плаценты, патологии сосудистого русла, роль гипергликемии и гиперинсулинемии в созревании ворсин, увеличении веса плаценты, перинатальных исходах. Обсуждаемые аномалии оказывают значимое влияние на фетоплацентарный комплекс, выступая в роли эпигенетических факторов, формируя среду для плода, что в дальнейшем может отрицательно сказаться на здоровье будущего ребенка. Они приводят к неблагоприятным перинатальным исходам, в том числе, высокой детской заболеваемости и смертности.

Поиск литературы проводили в отечественных (eLibrary, CyberLeninka.ru) и международных (PubMed, Cochrane Library) базах данных на русском и английском языках. Приоритетным являлся свободный доступ к полному тексту статей. Выбор источников был приоритетен периодом с 2016 по 2020 гг. Однако с учетом недостаточной изученности выбранной темы выбор источников датировался с 2001 года.

Для цитирования:


Григорян О.Р., Абсатарова Ю.С., Михеев Р.К., Андреева Е.Н. Сравнительный анализ морфофункционального состояния фетоплацентарного комплекса при сахарном диабете (обзор литературы). Проблемы Эндокринологии. 2020;66(2):85-92. https://doi.org/10.14341/probl12399

For citation:


Grigoryan O.R., Absatarova Yu.S., Mikheev R.K., Andreeva E.N. Comparative morphofunctional analysis of the state of fetoplacental complex in diabetes mellitus (literature review). Problems of Endocrinology. 2020;66(2):85-92. (In Russ.) https://doi.org/10.14341/probl12399

ВВЕДЕНИЕ

Рост и развитие плода как подготовка человека к адаптации, выживанию и репродукции являются результатом взаимодействий всех компонентов высокоэффективной и интегрированной системы факторов роста и гормонов — фетоплацентарного комплекса, состоящего из различных органов и систем, которые по отдельности не обладают необходимыми возможностями. Он включает в себя эмбриональный, плацентарный и материнский компоненты.

Формирование плаценты — уникального органа, участвующего в обмене между матерью и плодом, имеет важное значение для успешного завершения беременности. Плацента быстро развивается в течение первых недель беременности, изменяя свою структуру и функцию, которая включает множество задач — от физиологической адаптации матери до иммунологического принятия, питания и поддержки развивающегося эмбриона. Плацентарные ворсины, омываемые материнской кровью, представляют собой транспортные единицы, которые доставляют питательные вещества и кислород развивающемуся плоду и очищают его от продуктов распада. В течение 9 месяцев беременности эти структуры претерпевают морфологические изменения. Мезенхимальные ворсины на ранних этапах беременности преобразуются в высоковаскуляризированные образования, эффективно извлекающие вещества из материнского кровотока и обеспечивающие адекватное питание во время быстрого роста плода [1].

Одним из основных этапов формирования плаценты является развитие ее высокоструктурированной и специализированной сети кровеносных сосудов, которое идет путем васкулогенеза (синтез кровеносных сосудов de novo начинается в конце 3-й недели беременности) и ангиогенеза (образование кровеносных сосудов из уже существующих, начинается в конце 4-й недели беременности). При васкулогенезе задействованы плюрипотентные стволовые клетки мезенхимы, с последующей дифференцировкой в эндотелиальные клетки, после чего запускается ангиогенез, включающий пролиферацию, миграцию и созревание эндотелиальных клеток матери и плода. Выделяют две стадии ангиогенеза: ветвящийся ангиогенез с образованием плотной сети петлевых капилляров и неветвящийся ангиогенез с образованием более длинных капилляров [2]. Обширная реконструкция сосудов и стабилизация сосудистого русла происходят во второй половине беременности, и фактор роста эндотелия сосудов (ФРЭС) принимает в этом непосредственное участие. Вазодилатация в ответ на ФРЭС опосредуется продукцией оксида азота и простагландина-I2 (простациклина) путем стимуляции эндотелиального рецептора ФРЭС-1 (flt-1) и рецептора ФРЭС-2 (Flk-1/KDR) [3, 4]. ФРЭС индуцирует рост эндотелиальных клеток сосудов, уменьшает апоптоз и увеличивает проницаемость [5]. При этом гипоксия является прямым стимулятором для экспрессии матричных РНК (мРНК) ФРЭС-A [4]. К другим стимулирующим факторам относят фактор роста фибробластов [6], инсулиноподобный фактор роста-1, тромбоцитарный фактор роста и воспалительные цитокины (интерлейкин-1α и интерлейкин-6), инсулин и гликемию [4, 7–9].

Цель настоящего обзора состояла в анализе и структурировании информации о влиянии сахарного диабета на формирование плаценты. Поиск литературы проводили в отечественных (eLibrary, CyberLeninka.ru) и международных (PubMed, Cochrane Library) базах данных на русском и английском языках по ключевым словам. Приоритетным являлся свободный доступ к полному тексту статей. Выбор источников был приоритетен периодом с 2016 по 2020 гг. Однако с учетом недостаточной изученности выбранной темы выбор источников датировался с 2001 г.

ВЛИЯНИЕ САХАРНОГО ДИАБЕТА НА ФОРМИРОВАНИЕ ФЕТОПЛАЦЕНТАРНОГО КОМПЛЕКСА

Гипергликемия, которая лежит в основе патогенеза сахарного диабета 1 и 2 типов (СД1 и СД2), а также гестационного сахарного диабета (ГСД), оказывает серьезное влияние на развитие и течение беременности. СД1 — это хроническое аутоиммунное заболевание, которое приводит к разрушению β-клеток поджелудочной железы, секретирующих инсулин, и вызывает абсолютный дефицит инсулина. СД2 обусловлен резистентностью к инсулину с относительной его недостаточностью. ГСД встречается только во время беременности и вызван нарушением углеводного обмена и чувствительности тканей к инсулину. Наличие диабета у матери, наряду с ожирением, увеличивает риск развития ожирения и СД2 у потомства в более позднем возрасте [10–12]. Женщины, рожденные от такой беременности, могут забеременеть, когда уже имеют избыточный вес или страдают ожирением, что, в свою очередь, увеличивает риски для следующего поколения. Этот непрерывный цикл способствует развитию ожирения и эпидемии СД2, которая наблюдается во всем мире [13]. Беременные женщины с диабетом, диагностированным до зачатия, подвержены риску врожденных пороков у плода, гипертензивных расстройств (хроническая артериальная гипертензия и преэклампсия), нарушений роста плода и внутриутробной гибели плода [14]. Пациентки с ГСД имеют высокие риски развития гипертензии, нарушений развития плода [15]. Для всех пациенток характерны высокие показатели оперативного родоразрешения и недоношенности [15, 16].

При сахарном диабете часто встречаются такие аномалии плаценты, как повышенная частота незрелости ворсин, увеличение массы плаценты и усиление ангиогенеза (табл. 1) [17, 18].

Таблица 1. Изменения плаценты при сахарном диабете 1 и 2 типов и гестационном сахарном диабете по сравнению с группой контроля (здоровые женщины)

Патология плаценты

СД 1 типа

СД 2 типа

ГСД

Вес

Увеличение веса плаценты [39, 41]

 

Увеличение веса плаценты [39, 42, 47]

Степень зрелости ворсин

Увеличение частоты незрелых ворсин [23]

Ангиогенез

Увеличение количества капилляров в терминальных ворсинах [23, 25].

Большая общая длина капилляров плода [23, 25]

  

Объем и площадь поверхности паренхиматозной ткани

Увеличение объема паренхиматозной ткани [25]

Материнские сосуды (первичные и вторичные сосудистые поражения)

Увеличение частоты возникновения ядросодержащих эритроцитов плода, фибриноидного некроза, незрелости ворсин и хорангиоза [3]

 

Увеличение частоты фибриноидного некроза и хорангиоза [20]

Сосудистые изменения могут нарушить функцию плаценты и поставить под угрозу исход беременности. СД приводит к атеросклерозу, который ухудшает маточно-плацентарный кровоток, способствует образованию множественных синцитиальных узелков (их количество отражает выраженность ишемии плаценты и нарушений ее кровоснабжения) и ускоряет отложение фибрина вокруг ворсин хориона [19–21]. Тяжелая гипоксия приводит к дегенерации ворсин, несмотря на стимуляцию ФРЭС [3]. В плацентах от пациенток с СД экспрессия ФРЭС более выражена по сравнению с плацентами от здоровых женщин [22]. Колебания в экспрессии ФРЭС могут способствовать развитию различных гистопатологических изменений в диабетических плацентах: незрелость ворсин, повышенная васкуляризация, разрастание гиповаскулярных ворсин, синцитиальных узелков в ворсинах, увеличение объема паренхиматозной ткани, увеличение количества капилляров в терминальных ворсинках и увеличение объема трофобласта [23–25].

Нормогликемия и строгие целевые показатели при ГСД не всегда гарантируют защиту от развития сосудистых патологий (хотя это и позволяет обеспечить профилактику метаболических и сердечно-сосудистых нарушений у плода в будущем [26, 27]): имеющиеся метаболические нарушения тормозят реактивность сосудов плаценты и пуповины [28]. При ГСД плод получает избыточное количество питательных веществ — феномен, который зависит от тонуса фетоплацентарных сосудов и кровотока. Поскольку в дистальном сегменте пуповины и плаценте отсутствует иннервация, локальная регуляция тонуса сосудов является результатом синтеза, высвобождения и биологической активности эндотелиальных вазодилататоров и вазоконстрикторов [28–30]. При ГСД развивается выраженная дилатация фетоплацентарных сосудов на фоне повышенной концентрации эндогенного нуклеозида аденозина (мощный вазодилататор) в крови пупочной вены, а также на фоне измененной экспрессии рецепторов к инсулину и аденозину в эндотелии [31]. Возможно, у женщин с ГСД происходит нарушение в обмене аденозина (поглощение, высвобождение, метаболизм) микро- и макрососудистым эндотелием фетоплацентарного комплекса [32].

На фоне ГСД активируются различные стрессорные сигналы, нарушающие функцию эндоплазматического ретикулума (ЭР) [8]. Это запускает стресс ЭР — дезадаптивную реакцию, приводящую к перегрузке ЭР и нарушению его функции, которая заключается в синтезе и переработке секреторных и мембранных белков, биосинтезе липидов и накоплении кальция [33]. Инсулин непосредственно участвует в запуске стресса ЭР, что манифестирует развитием резистентности к инсулину [34]. Дезадаптация ЭР коррелирует с активацией воспалительного ответа, индуцирующего секрецию интерлейкина-1α и -1β в жировой ткани беременных, страдающих ожирением или ГСД. Поскольку интерлейкин-1β вносит большой вклад в патофизиологию ожирения при беременности и ГСД, ингибирование его синтеза, индуцированного стрессом ЭР, может быть потенциальным терапевтическим подходом для снижения риска гестационных осложнений, вызванных ожирением матери и ГСД, в том числе для улучшения чувствительности к инсулину [35].

СД1 и СД2 могут нарушать процесс как васкулогенеза, так и ангиогенеза, в отличие от ГСД, который имеет выраженный негативный эффект на поздних этапах беременности и в меньшей степени влияет на васкулогенез [36]. Это приводит к увеличению ветвления и площади поверхности ворсинчатых капилляров за счет гипоксии плаценты в результате фетальной гипергликемии [4]. Последняя, в свою очередь, вызывает гиперинсулинемию плода, чрезмерно активируя внутриутробный метаболизм, ведущий к увеличению потребности в кислороде [37]. Вероятно, что гипоксия плода способствует экспрессии ангиогенных факторов во время физиологического плацентарного ангиогенеза в I триместре беременности, когда уровень кислорода снижается [4]. Поскольку уровень фактора роста фибробластов-2 также регулируется гипоксией и повышается как в плаценте, так и в пуповинной крови при беременности, протекающей на фоне ГСД, этот фактор роста выступает в качестве кандидата гиперваскуляризации плаценты [38].

Особенности сосудистого русла в диабетических и нормальных плацентах были изучены с помощью компьютерной томографии (КТ) в работе Thunbo M. и соавт. [39]. Проанализирован объем фетоплацентарного сосудистого пространства с помощью послеродовой КТ-ангиографии плацент с контрастом при нормальной беременности (27 беременностей) и при осложнениях у пациенток с СД1 (25 беременностей), с ГСД на диете (8 беременностей) и ГСД на инсулинотерапии (9 беременностей), а также проведено гистологическое исследование плацент. Коэффициент объема фетоплацентарных сосудов/вес плаценты (КОФС/ВП) и коэффициент объема фетоплацентарных сосудов/вес при рождении (КОФС/ВПР) в основных группах сравнивали с группой контроля с поправкой на гестационный возраст при рождении. При нормальной беременности объем фетоплацентарного сосудистого русла увеличивался с увеличением срока беременности, веса плаценты и веса при рождении. При беременностях с СД1 и ГСД на инсулинотерапии вес плаценты с поправкой на гестационный возраст и вес при рождении оказались выше по сравнению с нормальной беременностью (р<0,05). Отношение КОФС/ВПР было значительно снижено при беременностях с СД1 и ГСД на инсулинотерапии по сравнению с нормальными беременностями (р=0,003 и р=0,009 соответственно), в том числе было зарегистрировано более низкое отношение КОФС/ВП. Несмотря на большую плаценту, макросомный плод снабжает относительно маленький объем фетоплацентарных сосудов. Эти данные могут объяснить, почему у плодов от беременности при СД на инсулинотерапии наблюдается повышенная уязвимость к внутриутробной и интранатальной асфиксии. Гистологическое исследование подтвердило, что патология плаценты преимущественно наблюдается при беременностях, осложненных инсулинозависимым диабетом [39].

Поражения плаценты, развивающиеся при сахарном диабете, делят на материнские (инфаркты, ретроплацентарное кровоизлияние, гипоплазия ворсин, ускоренное созревание ворсин, децидуальная артериопатия) и фетальные (тромбоз, хорангиоз и хорангиоматоз) согласно Амстердамской классификации [40]. Whittington J.R. и соавт. проанализировали ретроспективную когорту пациенток с догестационным диабетом (48 пациенток с СД1 и 140 женщин с СД2) и ГСД (296 пациенток) в сравнении с группой контроля (106 участниц) [41]. Было обнаружено, что ускоренное созревание ворсин [отношение шансов (ОШ) 8,45, 95% доверительный интервал (ДИ) 1,13–62,95] и увеличение массы плаценты [ОШ 3,131, 95% ДИ 1,585–6,293] были значительно выше в плацентах от женщин с СД, при этом тромботические осложнения в них встречались реже по сравнению со здоровыми участницами после поправки на гипертензию. Ускоренное созревание ворсин — патология плаценты, которая свидетельствует о гипоксемии и часто наблюдается при беременности, осложненной гипертензивными расстройствами. Тромботические поражения сосудов плода ассоциируются с преэклампсией (ПЭ), задержкой внутриутробного развития и мужским полом. В группе ГСД плацентарные нарушения не отличались от группы контроля после поправки на гипертонические расстройства, что свидетельствует о роли гипертонии в развитии данных осложнений при указанном типе диабета. В группе диабета ускоренное созревание ворсин было связано с гипертонией (p=0,0102), ПЭ (p<0,0001) и неблагоприятными перинатальными исходами: преждевременным разрывом плодных оболочек (p<0,0175), низким весом при рождении (p=0,0023) и более низкими баллами по шкале Апгар (р<0,0001). Гликемический контроль как в I, так и в III триместре не оказывал статистически значимого влияния на ускоренное созревание ворсинок (p=0,06), что можно объяснить небольшой выборкой [41].

Вклад в изучение особенностей весовых показателей плаценты и их взаимосвязь с ГСД внесли и российские ученые. В работе И.В. Бариновой и соавт. были проанализированы показатели массы 2208 плацент, полученных при поздних абортах и родах. На основании зарегистрированных данных исследователями были разработаны перцентильные значения массы плаценты, определена диагностическая ценность числового показателя массы плаценты при ГСД [42]. В группе пациенток, беременность которых протекала на фоне ГСД, медиана распределения массы этого органа оказалась статистически значимо выше, чем у всех остальных обследованных женщин, при этом результаты гистологического исследования подтвердили множественные патологические изменения в изучаемых тканях.

Точные механизмы, объясняющие увеличение массы плаценты при диабете, остаются неясными. Данные литературы свидетельствуют о повышении иммунореактивности маркеров клеточной пролиферации: ядерного антигена пролиферирующих клеток (вспомогательный фактор репарационной ДНК-полимеразы, участвующей в репликации хромосомной ДНК) и Ki-67 (ядерный белок, который связан с клеточной пролиферацией) в цитотрофобластах ворсинок, синцитиотрофобласте, стромальных клетках и эндотелиальных клетках в диабетических плацентах [43]. Кроме того, в диабетических плацентах наблюдается большее число ворсин цитотрофобласта и ядер синцитиотрофобласта, чем в нормальных плацентах. Эти изменения могут способствовать увеличению размера плаценты [43].

Увеличение массы плаценты при беременности с ГСД может быть вызвано нарушением регуляции гибели клеток трофобласта. Апоптоз (запрограммированная гибель клеток) и аутофагия (катаболический процесс, включающий инвагинацию и деградацию цитоплазматических компонентов через лизосомальный путь) являются биологическими процессами, которые играют важную роль в развитии и гомеостазе тканей [44]. Аутофагия и апоптоз часто ко-активируются в ответ на стресс, и оба вовлечены в различные физиологические или патологические процессы, включая клеточную дифференцировку и гибель клеток. Они участвуют в развитии плаценты человека, а их усиление наблюдается при осложнениях беременности, таких как ПЭ и задержка роста плода, в результате объем плаценты уменьшается [44]. Существенную роль в регуляции аутофагии и апоптоза играют белки семейства Bcl-2 [45].

Hung T.H. и соавт. сравнили плаценты от женщин с ГСД, беременность которых закончилась рождением крупного плода или плода с нормальным весом, и плаценты здоровых участниц [46]. В результате было обнаружено, что плаценты женщин с ГСД и крупным плодом имели больший вес, меньше аутофагических и апоптотических изменений, но больше пролиферирующих клеток (повышенная иммунореактивность Ki-67). Эти изменения были связаны с увеличением Bcl-xL (антиапоптотический белок) и снижением уровня Bak (проапоптотический белок). При этом в плацентах у женщин с ГСД и нормальным весом плода не найдено различий в уровнях аутофагии, апоптоза, пролиферации, уровня белков семейства Bcl-2 в сравнении с плацентами здоровых женщин. Используя первичные клетки цитотрофобласта в качестве модели, авторы продемонстрировали, что повышение концентрации глюкозы в культуральной среде было связано со снижением аутофагических и апоптотических процессов по сравнению со стандартными условиями культивирования. Гипергликемия также приводила к более высоким уровням Bcl-xL и более низким уровням Bak и Bad (проапоптотический белок), чем при стандартных условиях культивирования [46]. Это подтверждает факт, что женщины с ГСД с плохим гликемическим контролем чаще имеют крупных детей или макросомию, так как гипергликемия матери способствует развитию гиперинсулинемии плода и его чрезмерному росту [47].

Еще одним патогенетическим механизмом развития эндотелиальной дисфункции сосудов плаценты и ПЭ на фоне ГСД может быть воздействие микроРНК – трансляционных репрессоров, регулирующих экспрессию генов. Взаимосвязь hsa-miR-4532, hsa-miR-34c-5p, hsa-miR-193b-5p и риска развития ПЭ и ГСД была отражена в работе В.С. Пакина и соавт., в которой были зарегистрированы статистически значимые различия в экспрессии his-miR-45a (p<0,0001) при ПЭ, развившейся на фоне ГСД, в сравнении с таковой без ГСД. Изменения в содержании микроРНК в плаценте, возможно, являются потенциальными маркерами нарушенной инвазии трофобласта и гиперкоагуляции, активирующихся при ПЭ [48]. Скорость роста плаценты наибольшая в I триместре – периоде, который является самым критическим в формировании этого органа. На ранних этапах развития она проявляет большую пластичность, чем позднее во время беременности. Поскольку в I триместре инсулиновые рецепторы в основном расположены на поверхности синцитиотрофобласта, высокий уровень инсулина может напрямую регулировать рост плаценты [13]. Метаболические события на ранних сроках влияют на формирование плаценты, ее рост и развитие, важную роль в которых играет материнский инсулин, однако механизм, с помощью которого глюкоза/инсулин могут активировать ранний рост плаценты, остается неясным. Возможно, стимулирующим фактором является слияние цитотрофобласта с синцитиотрофобластом, что приводит к увеличению трофобласта, ответственного за транспорт питательных веществ к плоду. Инсулин посредством активации протеинкиназы-В синцитиотрофобласта индуцирует матриксную металлопротеиназу-14 (ММР14) — фермент, расположенный на поверхности цитотрофобласта. MMP14 участвует в процессе слияния и активируется во время беременности с СД1, так как уровни MMP14 коррелируют со средней суточной дозой инсулина — косвенным показателем уровня циркулирующего инсулина в I триместре [49].

Внеклеточная гипергликемия активирует митохондриальную активность в клетках, усиливая образование активных форм кислорода (АФК), поэтому дисфункция митохондрий может способствовать дезадаптации плаценты при диабете и ожирении. Известно, что некоторые гены, регулирующие метаболизм митохондрий, подавляются в трофобласте женщин с ожирением в I триместре по сравнению с женщинами без ожирения [50]. Исследования митохондриальной дисфункции in vitro затруднительны, так как при этом обычно используют 21% кислорода, что создает состояние гипероксии, которое, вероятно, подавляет механизмы клеточной антиоксидантной защиты [51]. Но когда трофобласт в I триместре инкубировали при более низком, физиологическом, напряжении кислорода, гипергликемия повышала уровни АФК и не зависела от митохондриальной активности, что свидетельствует о немитохондриальной генерации окислителей [51]. Изменения в напряжении кислорода в межворсинчатом пространстве являются физиологическим ответом на ремоделирование спиральных артерий в децидуальной оболочке и ключевым фактором раннего развития плаценты [49]. Любые изменения в ремоделировании спиральных артерий, провоцируемые материнским диабетом и/или ожирением, будут влиять на концентрацию кислорода, доставляемого в межворсинчатое пространство, и менять его напряжение, вызывая адаптацию плаценты [49].

Фетальная гипергликемия на ранних сроках, а также повышенная концентрация других активаторов секреции инсулина (лейцин и аргинин) стимулируют поджелудочную железу плода. Как результат возникает гиперинсулинемия плода, которая усиливает градиент концентрации глюкозы в крови матери и плода с последующим увеличением потока глюкозы к плоду («фетальная кража глюкозы») [52]. Ранняя гиперинсулинемия плода считается ключевым фактором липогенеза, который способствует чрезмерному накоплению жировой ткани и увеличению массы плода [53]. Потенциальный вклад могут оказывать материнские липиды, в частности триглицериды, которые гидролизуются на поверхности синцитиотрофобласта эндотелиальной липазой с выделением свободных жирных кислот [54]. Высокая концентрация материнских триглицеридов часто связана с диабетом и ожирением, что приводит к повышению концентрации свободных жирных кислот на материнской стороне плаценты. Эти жирные кислоты поглощаются синцитиотрофобластом и после переэтерификации (обмена радикалами) хранятся в виде липидных капель. При избыточном накоплении материнских жирных кислот они поступают в кровоток плода. Доля жирных кислот материнского происхождения в общем пуле жирных кислот плода неизвестна, но общий трансплацентарный перенос невысок (2–3%) [55].

Одними из важных участников имплантации и развития плаценты являются кисспептины, регулирующие инвазию трофобласта, при этом сам трофобласт синтезирует данные пептиды. Нарушение инвазии ассоциировано с ПЭ и СД [56]. Ключевую роль среди всех указанных пептидов играет кисспептин-1 (KISS1), который действует через рецептор кисспептина KISS1R в клетках трофобласта. Экспрессия мРНК KISS1 и KISS1R наиболее высока в I триместре беременности и снижается к концу гестации, т.е. активность этих пептидов связана с наиболее критическим периодом регуляции инвазии, поэтому нарушения в их экспрессии могут приводить к развитию неблагоприятных перинатальных исходов: задержке внутриутробного развития плода, преждевременным родам и ПЭ [57].

Kapustin R.V. и соавт. исследовали экспрессию KISS1 и KISS1R при нормальной беременности, беременности при СД1, СД2, ГСД и беременности, осложненной ПЭ [58]. Самые высокие показатели экспрессии KISS1 были обнаружены в группах ПЭ (35,4%) и ГСД (33,2%). В случае СД уровни экспрессии KISS1 зависели от присутствия ПЭ и были выше по сравнению с СД без ПЭ и контрольными группами. Самая низкая экспрессия была обнаружена в контрольной группе (14,1%). Была обнаружена сильная прямая корреляционная связь между ПЭ и экспрессией KISS1 (r=0,81) и KISS1R (r=0,56), а также обратная корреляционная связь между KISS1 и низким весом при рождении (r=-0,73). Не зарегистрировано корреляций между экспрессией плацентарных KISS/KISS1R и весом плаценты или уровнем гликированного гемоглобина. Авторы сделали вывод, что повышенные уровни экспрессии KISS1 и KISS1R на фоне диабета могут принимать участие в нарушении формирования плаценты и приводить к развитию ПЭ.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Рост и созревание плода находятся под влиянием многокомпонентной системы фетоплацентарного комплекса с различными уровнями регулирования. Метаболический статус матери, наличие СД могут приводить к неблагоприятным перинатальным исходам. При этом СД1 с учетом аутоиммунного компонента, лежащего в основе его патогенеза, СД2 и ГСД, в основе которых лежит нарушенная чувствительность тканей к инсулину, оказывают различное влияние на фетоплацентарный комплекс, выступая в роли эпигенетических факторов, формируя среду для плода в зависимости от преобладающих внутриутробных условий, что в дальнейшем может отрицательно сказаться на здоровье будущего ребенка.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Источник финансирования. Работа выполнена в рамках гранта Российского научного фонда «Аутоиммунные эндокринопатии с полиорганными поражениями: геномные, постгеномные и метаболомные маркёры. Генетическое прогнозирование рисков, мониторинг, ранние предикторы, персонализированная коррекция и реабилитация» (Грант РНФ № 17-75-30035).

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Участие авторов. Все авторы внесли значимый вклад в написание статьи, прочли и одобрили финальный вариант.

Список литературы

1. Burton GJ, Fowden AL. The placenta: a multifaceted, transient organ. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 2015;370(1663):20140066. doi: 10.1098/rstb.2014.0066.

2. Kaufmann P, Mayhew TM, Charnock-Jones DS. Aspects of human fetoplacental vasculogenesis and angiogenesis. II. Changes during normal pregnancy. Placenta. 2004;25(2-3):114–126. doi: 10.1016/j.placenta.2003.10.009.

3. Bhattacharjee D, Mondal SK, Garain P, et al. Histopathological study with immunohistochemical expression of vascular endothelial growth factor in placentas of hyperglycemic and diabetic women. J Lab Physicians. 2017;9(4):227-233. doi: 10.4103/JLP.JLP_148_16.

4. Cvitic S, Desoye G, Hiden U. Glucose, insulin, and oxygen interplay in placental hypervascularisation in diabetes mellitus. Biomed Res Int. 2014;2014:145846. doi: 10.1155/2014/145846.

5. Zhou Y, Bellingard V, Feng KT, et al. Human cytotrophoblasts promote endothelial survival and vascular remodeling through secretion of Ang2, PlGF, and VEGF-C. Dev Biol. 2003;263(1):114-125. doi: 10.1016/s0012-1606(03)00449-4.

6. Poole TJ, Finkelstein EB, Cox CM. The role of FGF and VEGF in angioblast induction and migration during vascular development. Dev Dyn. 2001;220(1):1-17. doi: 10.1002/1097-0177(2000)9999:9999<::AID-DVDY1087>3.0.CO;2-2.

7. Pietro L, Daher S, Rudge MV, et al. Vascular endothelial growth factor (VEGF) and VEGF-receptor expression in placenta of hyperglycemic pregnant women. Placenta. 2010;31(9):770-780. doi: 10.1016/j.placenta.2010.07.003.

8. Sobrevia L, Salsoso R, Fuenzalida B, et al. Insulin is a key modulator of fetoplacental endothelium metabolic disturbances in gestational diabetes mellitus. Front Physiol. 2016;7:119. doi: 10.3389/fphys.2016.00119.

9. Chang SC, Vivian Yang WC. Hyperglycemia induces altered expressions of angiogenesis associated molecules in the trophoblast. Evid Based Complement Alternat Med. 2013;2013:457971. doi: 10.1155/2013/457971.

10. Crume TL, Ogden L, West NA, et al. Association of exposure to diabetes in utero with adiposity and fat distribution in a multiethnic population of youth: the Exploring Perinatal Outcomes among Children (EPOCH) Study. Diabetologia. 2011;54(1):87−92. doi: 10.1007/s00125-010-1925-3.

11. Dabelea D, Mayer-Davis EJ, Lamichhane AP, et al. Association of intrauterine exposure to maternal diabetes and obesity with type 2 diabetes in youth: the SEARCH Case-Control Study. Diabetes Care. 2008;31(7):1422−1426. doi: 10.2337/dc07-2417.

12. Dabelea D, Harrod CS. Role of developmental overnutrition in pediatric obesity and type 2 diabetes. Nutr Rev. 2013;71 Suppl 1:S62−S67. doi: 10.1111/nure.12061.

13. Desoye G, Cervar-Zivkovic M. Diabetes mellitus, obesity, and the placenta. Obstet Gynecol Clin North Am. 2020;47(1):65−79. doi: 10.1016/j.ogc.2019.11.001.

14. Ringholm L Damm P, Mathiesen ER. Improving pregnancy outcomes in women with diabetes mellitus: modern management. Nat Rev Endocrinol. 2019;15(7):406−416. doi: 10.1038/s41574-019-0197-3.

15. Catalano PM, McIntyre HD, Cruickshank JK, et al. The hyperglycemia and adverse pregnancy outcome study: associations of GDM and obesity with pregnancy outcomes. Diabetes Care. 2012;35(4):780−786. doi: 10.2337/dc11-1790.

16. Mackin ST, Nelson SM, Kerssens JJ, et al. Diabetes and pregnancy: national trends over a 15-year period. Diabetologia. 2018;61(5):1081−1088. doi: 10.1007/s00125-017-4529-3.

17. Higgins M, McAuliffe FM, Mooney EE. Clinical associations with a placental diagnosis of delayed villous maturation: a retrospective study. Pediatr Dev Pathol. 2011;14(4):273–279. doi: 10.2350/10-07-0872-OA.1.

18. Huynh J, Dawson D, Roberts D, et al. A systematic review of placental pathology in maternal diabetes mellitus. Placenta. 2015;36(2):101−114. doi: 10.1016/j.placenta.2014.11.021.

19. Xu L, Kanasaki K, Kitada M, Koya D. Diabetic angiopathy and angiogenic defects. Fibrogenesis Tissue Repair. 2012;5(1):13. doi: 10.1186/1755-1536-5-13.

20. Scifres CM, Parks WT, Feghali M, et al. Placental maternal vascular malperfusion and adverse pregnancy outcomes in gestational diabetes mellitus. Placenta. 2017;49:10−15. doi: 10.1016/j.placenta.2016.11.004.

21. Abdelhalim NY, Shehata MH, Gadallah HN, et al. Morphological and ultrastructural changes in the placenta of the diabetic pregnant Egyptian women. Acta Histochem. 2018;120(5):490−503. doi: 10.1016/j.acthis.2018.05.008.

22. Cetinkaya B, Ozmen A, Unek G, et al. Expressions of vegf, vegfr1, vegfr2 and akt in pregestational diabetic human placentas. Placenta. 2014;35(9):31. doi: 10.1016/j.placenta.2014.06.103.

23. Jauniaux E, Burton GJ. Villous histomorphometry and placental bed biopsy investigation in Type I diabetic pregnancies. Placenta. 2006;27(4-5):468−474. doi: 10.1016/j.placenta.2005.04.010.

24. Nelson SM, Coan PM, Burton GJ, et al. Placental structure in type 1 diabetes: relation to fetal insulin, leptin, and IGF-I. Diabetes. 2009;58(11):2634−2641. doi: 10.2337/db09-0739.

25. Rudge MV, Lima CP, Damasceno DC, et al. Histopathological placental lesions in mild gestational hyperglycemic and diabetic women. Diabetol Metab Syndr. 2011;3(1):19. doi: 10.1186/1758-5996-3-19.

26. Popova P, Vasilyeva L, Tkachuck A, et al. A Randomised, controlled study of different glycaemic targets during gestational diabetes treatment: effect on the level of adipokines in cord blood and ANGPTL4 expression in human umbilical vein endothelial cells. Int J Endocrinol. 2018;2018:6481658. doi: 10.1155/2018/6481658.

27. Popova PV, Vasileva LB, Tkachuk AS, et al. Association of tribbles homologue 1 gene expression in human umbilical vein endothelial cells with duration of intrauterine exposure to hyperglycaemia. Genet Res (Camb). 2018;100:e3. doi: 10.1017/S0016672318000010.

28. Sobrevia L, Abarzúa F, Nien JK, et al. Review: Differential placental macrovascular and microvascular endothelial dysfunction in gestational diabetes. Placenta. 2011;32 Suppl 2:S159−164. doi: 10.1016/j.placenta.2010.12.011.

29. Marzioni D, Tamagnone L, Capparuccia L, et al. Restricted innervation of uterus and placenta during pregnancy: evidence for a role of the repelling signal Semaphorin 3A. Dev Dyn. 2004;231(4):839−848. doi: 10.1002/dvdy.20178.

30. Nelson PG, Nelson KB. Innervation of the placenta and uterus: competition between cytotrophoblasts and nerves? Placenta. 2013;34(6):463−466. doi: 10.1016/j.placenta.2013.03.004.

31. Guzmán-Gutiérrez E, Arroyo P, Salsoso R, et al. Role of insulin and adenosine in the human placenta microvascular and macrovascular endothelial cell dysfunction in gestational diabetes mellitus. Microcirculation. 2014;21(1):26−37. doi: 10.1111/micc.12077.

32. Sobrevia L, Salsoso R, Sáez T, et al. Insulin therapy and fetoplacental vascular function in gestational diabetes mellitus. Exp Physiol. 2015;100(3):231−238. doi: 10.1113/expphysiol.2014.082743.

33. Дедов И.И., Смирнова О.М., Горелышев А.С. Стресс эндоплазматического ретикулума: цитологический сценарий патогенеза заболеваний человека // Проблемы эндокринологии. — 2012. — №5. — С. 57−65. [Dedov II, Smirnova OM, Gorelyshev AS. Stress of endoplasmic reticulum: the cytological «scenario» of pathogenesis of human diseases. Problemy endokrinologii. 2012;(5):57−65. (In Russ).]

34. Sáez PJ, Villalobos-Labra R, Westermeier F, et al. Modulation of endothelial cell migration by ER stress and insulin resistance: a role during maternal obesity? Front Pharmacol. 2014;5:189. doi: 10.3389/fphar.2014.00189.

35. Liong S, Lappas M. Endoplasmic reticulum stress is increased in adipose tissue of women with gestational diabetes. PLoS ONE. 2015;10(4):e0122633. doi: 10.1371/journal.pone.0122633.

36. Huynh J, Yamada J, Beauharnais C, et al. Type 1, type 2 and gestational diabetes mellitus differentially impact placental pathologic characteristics of uteroplacental malperfusion. Placenta. 2015;36(10):1161−1166. doi: 10.1016/j.placenta.2015.08.004.

37. Taricco E, Radaelli T, Rossi G, et al. Effects of gestational diabetes on fetal oxygen and glucose levels in vivo. BJOG. 2009;116(13):1729−1735. doi: 10.1111/j.1471-0528.2009.02341.x.

38. Grissa O, Yessoufou A, Mrisak I, et al. Growth factor concentrations and their placental mRNA expression are modulated in gestational diabetes mellitus: possible interactions with macrosomia. BMC Pregnancy Childbirth. 2010;10:7. doi: 10.1186/1471-2393-10-7.

39. Thunbo M, Sinding M, Bogaard P, et al. Postpartum placental CT angiography in normal pregnancies and in those complicated by diabetes mellitus. Placenta. 2018;69:20−25. doi: 10.1016/j.placenta.2018.06.309.

40. Khong TY, Mooney EE, Ariel I, et al. Sampling and definitions of placental lesions: Amsterdam Placental Workshop Group Consensus Statement. Arch Pathol Lab Med. 2016;140(7):698–713. doi: 10.5858/arpa.2015-0225-CC.

41. Whittington JR, Cummings KF, Ounpraseuth ST, et al. Placental changes in diabetic pregnancies and the contribution of hypertension. J Matern Fetal Neonatal Med. 2020;1−9. doi: 10.1080/14767058.2020.1724944.

42. Баринова И.В., Котов Ю.Б., Скляренко Г.А., и др. Диагностическая ценность массы плаценты как критерия функционального состояния фетоплацентарного комплекса // Российский вестник акушера-гинеколога. — 2010. — №10. — С. 3−6. [Barinova IV, Kotov YuB, Skliarenko GA, et al. Diagnostic value of placental mass as a criterion for the functional state of the fetoplacental complex. Russian Bulletin of Obstetrician-Gynecologist. 2010;(10):3−6. (In Russ).]

43. Unek G, Ozmen A, Mendilcioglu I, et al. Immunohistochemical distribution of cell cycle proteins p27, p57, cyclin D3, PCNA and Ki67 in normal and diabetic human placentas. J Mol Histol. 2014;45(1):21–34. doi: 10.1007/s10735-013-9534-3.

44. Hung TH, Chen SF, Lo LM, et al. Increased autophagy in placentas of intrauterine growth-restricted pregnancies. PLoS One. 2012;7(7):e40957. doi: 10.1371/journal.pone.0040957.

45. Levine B, Sinha S, Kroemer G. Bcl-2 family members: dual regulators of apoptosis and autophagy. Autophagy. 2008;4(5):600–606. doi: 10.4161/auto.6260.

46. Hung TH, Huang SY, Chen SF, et al. Decreased placental apoptosis and autophagy in pregnancies complicated by gestational diabetes with large-for-gestational age fetuses. Placenta. 2020;90:27−36. doi: 10.1016/j.placenta.2019.12.003.

47. Kamana KC, Shakya S, Zhang H. Gestational diabetes mellitus and macrosomia: a literature review. Ann Nutr Metab. 2015;66(Suppl 2):14–20. doi: 10.1159/000371628.

48. Пакин В.С., Вашукова Е.С., Капустин Р.В., и др. Оценка уровня микроРНК в плаценте при тяжелом гестозе на фоне гестационного сахарного диабета // Журнал акушерства и женских болезней. — 2017. — Т.66. — №3. — С. 110–115. [Pakin V, Vashukova E, Kapustin R, et al. Peculiarities of placental microRNA expression in pregnancies complicated by gestational diabetes mellitus and preeclampsia. Journal of obstetrics and women’s diseases. 2017;66(3):110–115. (In Russ).] doi: 10.17816/JOWD663110-115.

49. Hoch D, Gauster M, Hauguel-de Mouzon S, et al. Diabesity-associated oxidative and inflammatory stress signalling in the early human placenta. Mol Aspects Med. 2019;66:21–30. doi: 10.1016/j.mam.2018.11.002.

50. Lassance L, Haghiac M, Minium J, et al. Obesity-induced down-regulation of the mitochondrial translocator protein (TSPO) impairs placental steroid production. J Clin Endocrinol Metab. 2015;100(1):E11–18. doi: 10.1210/jc.2014-2792.

51. Frohlich JD, Huppertz B, Abuja PM, et al. Oxygen modulates the response of first-trimester trophoblasts to hyperglycemia. Am J Pathol. 2012;180(1):153–164. doi: 10.1016/j.ajpath.2011.09.012.

52. Desoye G, Nolan CJ. The fetal glucose steal: an underappreciated phenomenon in diabetic pregnancy. Diabetologia. 2016;59(6):1089–1094. doi: 10.1007/s00125-016-3931-6.

53. Sovio U, Murphy HR, Smith GC. Accelerated fetal growth prior to diagnosis of gestational diabetes mellitus: a prospective cohort study of nulliparous women. Diabetes Care. 2016;39(6):982–987. doi: 10.2337/dc16-0160.

54. Hirschmugl B, Desoye G, Catalano P, et al. Maternal obesity modulates intracellular lipid turnover in the human term placenta. Int J Obes. 2017;41(2):317–323. doi: 10.1038/ijo.2016.188.

55. Stirm L, Kovarova M, Perschbacher S, et al. BMI-independent effects of gestational diabetes on human placenta. J Clin Endocrinol Metab. 2018;103(9):3299–309. doi: 10.1210/jc.2018-00397.

56. Mead EJ, Maguire JJ, Kuc RE, et al. Kisspeptins: a multifunctional peptide system with a role in reproduction, cancer and the cardiovascular system. Br J Pharmacol. 2009;151(8):1143–1153. doi: 10.1038/sj.bjp.0707295.

57. Cartwright JE, Williams PJ. Altered placental expression of kisspeptin and its receptor in pre-eclampsia. J Endocrinol. 2012;214(1):79–85. doi: 10.1530/JOE-12-0091.

58. Kapustin RV, Drobintseva AO, Alekseenkova EN, et al. Placental protein expression of kisspeptin-1 (KISS1) and the kisspeptin-1 receptor (KISS1R) in pregnancy complicated by diabetes mellitus or preeclampsia. Arch Gynecol Obstet. 2020;301(2):437−445. doi: 10.1007/s00404-019-05408-1.


Об авторах

Ольга Рафаэльевна Григорян
https://www.endocrincentr.ru/doctors/grigoryan-olga-rafaelevna
Национальный медицинский исследовательский центр эндокринологии
Россия

д.м.н.



Юлия Сергеевна Абсатарова
Национальный медицинский исследовательский центр эндокринологии
Россия

научный сотрудник



Роберт Константинович Михеев
Национальный медицинский исследовательский центр эндокринологии; Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова
Россия

Студент



Елена Николаевна Андреева
Национальный медицинский исследовательский центр эндокринологии; Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова
Россия
д.м.н., проф.


Дополнительные файлы

Для цитирования:


Григорян О.Р., Абсатарова Ю.С., Михеев Р.К., Андреева Е.Н. Сравнительный анализ морфофункционального состояния фетоплацентарного комплекса при сахарном диабете (обзор литературы). Проблемы Эндокринологии. 2020;66(2):85-92. https://doi.org/10.14341/probl12399

For citation:


Grigoryan O.R., Absatarova Yu.S., Mikheev R.K., Andreeva E.N. Comparative morphofunctional analysis of the state of fetoplacental complex in diabetes mellitus (literature review). Problems of Endocrinology. 2020;66(2):85-92. (In Russ.) https://doi.org/10.14341/probl12399

Просмотров: 281


Creative Commons License
Контент доступен под лицензией Creative Commons Attribution License (CC BY-NC-ND 4.0).


ISSN 0375-9660 (Print)
ISSN 2308-1430 (Online)