Влияние андрогенного статуса и антиандрогенной терапии на течение COVID-19 у мужчин

В мире ВОЗ объявлено о пандемии SARS-CoV-2. В условиях пандемии актуальны исследования, направленные на поиск новых методов лечения SARS-CoV-2. Обзор посвящен исследованиям андрогенов и антиандрогенов при этом заболевании. С самого начала развития эпидемии COVID-19 было отмечено, что у мужчин отмечаются более тяжелые формы проявления инфекции и выше смертность. Основное объяснение — это то, что и тяжесть заболевания, и высокая смертность мужчин от COVID-19 связаны с андрогенами. Установлено, что пациенты, получающие андрогенную депривацию, реже заражаются и легче переносят COVID-19. Эффект терапии исследователи объясняют воздействием на белок TMPRSS2. Установлено, что как экспрессия TMPRSS2, так и более тяжелое течение коронавирусной инфекции отмечаются у мужчин с гиперандрогенией — андрогенной алопецией, акне, выраженным лицевым оволосением и повышенной жирностью кожи. В связи с этим некоторые исследователи предлагают использовать андрогенную депривацию мужчинам с высоким риском развития COVID-19. Для андрогенной депривации используются стероидные и нестероидные антиандрогены. В то же время получены научные данные о связи неблагоприятных исходов COVID-19 c низким уровнем тестостерона. Что приводит к гипотезе о возможности положительного влияния не андроген-депривационной, а андроген-заместительной терапии при выявлении гипогонадизма. В настоящий момент подобные исследования не завершены, данные по эффективности и безопасности антиандрогенов и андрогенов при терапии новой коронавирусной инфекции требуют уточнения.

1. Временные методические рекомендации «Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19)». Версия 6.0 (28.04.2020). — М.: Министерство здравоохранения Российской Федерации. — 165 с.

2. Wu P, Hao X, Lau EH, et al. Real-time tentative assessment of the epidemiological characteristics of novel coronavirus infections in Wuhan, China, as at 22 January 2020. Euro Surveill. 2020;25(3):2000044. doi: 10.2807/1560-7917.ES.2020.25.3.2000044.

3. Li X, Zai J, Wang X, Li Y. Potential of large ‘first generation’ human-tohuman transmission of 2019-nCoV. J Med Virol. 2020;92(4):448−454 doi: 10.1002/jmv.25693.

4. World Health Organization. Infection prevention and control guidance for long-term care facilities in the context of COVID-19: interim guidance, 21 March 2020. World Health Organization; 2020.

5. Phylogeny of SARS-like betacoronaviruses including novel coronavirus SARS-CoV-2. Available from: https://nextstrain.org/groups/blab/sars-like-cov.

6. Phan LT, Nguyen TV, Luong QC, et al. Importation and human-tohuman transmission of a novel coronavirus in Vietnam. N Engl J Med. 2020;382(9):872−874. doi: 10.1056/nejmc2001272.

7. Chen N, Zhou M, Dong X, et al. Epidemiological and clinical characteristics of 99 cases of 2019 novel coronavirus pneumonia in Wuhan, China: a descriptive study. Lancet. 2020;395(10223):507−513. doi: 10.1016/S0140-6736(20)30211-7.

8. Zhang L, Liu Y. Potential interventions for novel coronavirus in China: A systematic review. J Med Virol. 2020;92(5):479−490. doi: 10.1002/jmv.25707.

9. Huang C, Wang Y, Li X, et al. Cinical features of patients infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan, China. Lancet. 2020;395(10223):497−506. doi: 10.1016/S0140-6736(20)30183-5.

10. Lu H. Drug treatment options for the 2019-new coronavirus (2019-nCoV). Biosci Trends. 2020;14(1):69−71. doi: 10.5582/bst.2020.01020.

11. Wambier CG, Goren A. Severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2) infection is likely to be androgen mediated. J Am Acad Dermatol. 2020;83(1):308–309. doi: 10.1016/j.jaad.2020.04.032.

12. Manning JT, Fink B. Digit ratio, nicotine and alcohol intake and national rates of smoking and alcohol consumption. Pers Individ Differ. 2011;50(3):344–348. doi: 10.1016/j.paid.2010.10.016.

13. Wambier CG, Goren A, Vaсo-Galvan S, et al. Androgen sensitivity gateway to COVID-19 disease severity. Drug Dev Res. 2020:10.1002/ddr.21688. doi: 10.1002/ddr.21688.

14. Bupp MR, Jorgensen TN. Androgen-Induced Immunosuppression. Front Immunol. 2018;9:794. doi: 10.3389/fimmu.2018.00794.

15. Trigunaite A, Dimo J, Jorgensen TN, et al. Suppressive effects of androgens on the immune system. Cell Immunol. 2015;294(2):87−94. doi: 10.1016/j.cellimm.2015.02.004.

16. Trumble BC, Blackwell AD, Stieglitz J, et al. Associations between male testosterone and immune function in a pathogenically stressed forager-horticultural population. Am J Phys Anthropol. 2016;161(3):494−505. doi: 10.1002/ajpa.23054.

17. Posma E, Moes H, Heineman MJ, Faas MM. The effect of testosterone on cytokine production in the specific and non-specific immune response. Am J Reprod Immunol. 2004;52(4):237−243. doi: 10.1111/j.1600-0897.2004.00216.x.

18. Роживанов Р.В. Синдром гипогонадизма у мужчин // Ожирение и метаболизм. — 2014. — Т.11. — №2. — С. 24−31. doi: 10.14341/OMET2014230-34.

19. Дедов И.И., Мельниченко Г.А., Шестакова М.В., и др. Рекомендации по диагностике и лечению дефицита тестостерона (гипогонадизма) у мужчин с сахарным диабетом // Ожирение и метаболизм. — 2017. Т.14. — №4. — С. 83−92. doi: 10.14341/OMET2017483-92.

20. Rastrelli G, Di Stasi V, Inglese F, et al. Low testosterone levels predict clinical adverse outcomes in SARS-CoV-2 pneumonia patients. Andrology. 2020;10.1111/andr.12821. doi: 10.1111/andr.12821.

21. Manning JT, Fink B. Understanding COVID-19: Digit ratio (2D:4D) and sex differences in national case fatality rates. Early Hum Dev. 2020;146:105074. doi: 10.1016/j.earlhumdev.2020.105074.

22. Montopoli M, Zumerle S, Vettor R, et al. Androgen-deprivation therapies for prostate cancer and risk of infection by SARS-CoV-2: a population-based study (n=4532). Ann Oncol. 2020;31(8):1040−1045. doi: 10.1016/j.annonc.2020.04.479.

23. Lucas JM, Heinlein C, Kim T, et al. The androgen-regulated protease TMPRSS2 activates a proteolytic cascade involving components of the tumor microenvironment and promotes prostate cancer metastasis. Cancer Discov. 2014;4(11):1310–1325. doi: 10.1158/2159-8290.CD-13-1010.

24. Heurich A, Hofmann-Winkler H, Gierer S, et al. TMPRSS2 and ADAM17 cleave ACE2 differentially and only proteolysis by TMPRSS2 augments entry driven by the severe acute respiratory syndrome coronavirus spike protein. J Virol. 2014;88(2):1293–1307. doi: 10.1128/JVI.02202-13.

25. Hoffmann M, Kleine-Weber H, Schroeder S, et al. SARS-CoV-2 Cell entry depends on ACE2 and TMPRSS2 and is blocked by a clinically proven protease inhibitor. Cell. 2020;181(2):271−280.e8. doi: 10.1016/j.cell.2020.02.052.

26. Choi SY, Bertram S, Glowacka I, et al. Type II transmembrane serine proteases in cancer and viral infections. Trends Mol Med. 2009;15(7):303−312. doi: 10.1016/j.molmed.2009.05.003.

27. Mikkonen L, Pihlajamaa P, Sahu B, et al. Androgen receptor and androgen-dependent gene expression in lung. Mol Cell Endocrinol. 2010;317(1-2):14−24. doi: 10.1016/j.mce.2009.12.022.

28. Sudhakar HH, Manjunatha R, Madhusudhana HR. Relationship between second to fourth digit ratios and benign prostatic hyperplasia in aging men. J Clin Diagn Res. 2015;9(5):PC1-3. doi: 10.7860/JCDR/2015/11992.5937.

29. Chen J, Jiang Q, Xia X, et al. Individual variation of the SARS-CoV2 receptor ACE2 gene expression and regulation. Aging Cell. 2020:19(7):e13168. doi: 10.1111/acel.13168.

30. Douglas GC, O’Bryan MK, Hedger MP, et al. The novel angiotensinconverting enzyme (ACE) homolog, ACE2, is selectively expressed by adult Leydig cells of the testis. Endocrinology. 2004;145(10):4703–4711. doi: 10.1210/en.2004-0443.

31. Ma L, Xie W, Li D, et al. Effect of SARS-CoV-2 infection upon male gonadal function: A single center-based study. medRxiv. 2020. doi: 10.1101/2020.03.21.20037267.

32. Sama IE, Ravera A, Santema BT, et al. Circulating plasma concentrations of angiotensin-converting enzyme 2 in men and women with heart failure and effects of renin-angiotensin-aldosterone inhibitors. Eur Heart J. 2020;41(19):1810−1817. doi: 10.1093/eurheartj/ehaa373.

33. Wambier CG, Goren A, Nau G, Ossimetha A. Androgen-driven COVID-19 pandemic theory. Preprint. 2020. doi: 10.13140/RG.2.2.21254.11848.

34. Wambier CG, Vaсo-Galvan S, McCoy J, et al. Androgenetic alopecia present in the majority of hospitalized COVID-19 Patients the «Gabrin sign». J Am Acad Dermatol. 2020;83(2):680−682. doi: 10.1016/j.jaad.2020.05.079.

35. McCoy J, Wambier CG, Vano-Galvan S, et al. Racial variations in COVID-19 deaths may be due to androgen receptor genetic variants associated with prostate cancer and androgenetic alopecia. Are anti-androgens a potential treatment for COVID-19? J Cosmet Dermatol. 2020;19(7):1542−1543. doi: 10.1111/jocd.13455.

36. Перверзев О.С., Коган М.И. Рак простаты. Монография. Харьков: Факт, 2004. — 231 с.

37. Cadegiani FA. Can spironolactone be used to prevent COVID19-induced acute respiratory distress syndrome in patients with hypertension? Am J Physiol Endocrinol Metab. 2020;318(5):E587−E588. doi: 10.1152/ajpendo.00136.2020.

38. Yavas G, Yavas C, Celik E, et al. The impact of spironolactone on the lung injury induced by concomitant trastuzumab and thoracic radiotherapy. Int J Radiat Res. 2019;17(1):87−95. doi: 10.18869/acadpub.ijrr.17.1.87.

39. Ji WJ, Ma YQ, Zhou X, et al. Spironolactone attenuates bleomycin-induced pulmonary injury partially via modulating mononuclear phagocyte phenotype switching in circulating and alveolar compartments. PLOS ONE. 2013;8(11):e81090. doi: 10.1371/journal.pone.0081090.

40. Katzung & Trevor’s Pharmacology Examination and Board Review. 12th ed. McGraw-Hill Education; 2018. 592 p.

41. Schroeder M, Tuku B, Jarczak D, et al. The majority of male patients with COVID-19 present low testosterone levels on admission to Intensive Care in Hamburg, Germany: a retrospective cohort study. 2020. medRxiv preprint doi: https://doi.org/10.1101/2020.05.07.20073817

42. Pozzilli P and Lenzi A Testosterone, a key hormone in the context of COVID-19 pandemic, Metabolism (2020), https://doi.org/10.1016/j.metabol.2020.154252