Серия клинических случаев синдрома семейной гипокальциурической гиперкальциемии
Аннотация
Семейная гипокальциурическая гиперкальциемия (familial hypocalciuric hypercalcemia, FHH) — редкое заболевание с аутосомно-доминантным типом наследования. FHH, как правило, развивается вследствие гетерозиготной инактивирующей мутации в гене кальций-чувствительного рецептора (CASR), реже — по причине гетерозиготных мутаций в GNA11 и AP2S1. Мутации в CASR изменяют порог чувствительности к кальцию, что приводит к повышению его концентрации в сыворотке для подавления синтеза паратгормона. В проксимальных канальцах почек увеличивается реабсорбция кальция, развиваются гиперкальциемия и гипокальциурия. В большинстве случаев FHH может протекать бессимптомно или сопровождаться невыраженными клиническими проявлениями. В отличие от первичного гиперпаратиреоза (ПГПТ), FHH не требует хирургического лечения, в связи с чем крайне важной является дифференциальная диагностика этих двух состояний. Учитывая генетическую природу заболевания, ближайшие родственники пробанда с FHH требуют исключения наследования болезни.
Нами представлена серия клинических случаев с генетически подтвержденным диагнозом FHH. Описанные наблюдения свидетельствуют о разнообразии клинических проявлений заболевания и сложностях дифференциальной диагностики с ПГПТ.
Об авторах
Ю. А. Крупинова
Национальный медицинский исследовательский центр эндокринологии
Россия
Конфликт интересов:
Россия
Крупинова Юлия Александровна - научный сотрудник отделения патологии околощитовидных желез.
117036, Москва, ул. Дм. Ульянова, д. 11.
eLibrary SPIN: 6279-8247
Конфликт интересов:
Нет конфликта интересов
А. А. Алмасханова
Национальный медицинский исследовательский центр эндокринологии
Россия
Конфликт интересов:
Россия
Алмасханова Алина Анатольевна - клинический ординатор.
117036, Москва, ул. Дм. Ульянова, д. 11.
eLibrary SPIN: 8944-0460
Конфликт интересов:
Нет конфликта интересов
А. К. Еремкина
Национальный медицинский исследовательский центр эндокринологии
Россия
Конфликт интересов:
Россия
Еремкина Анна Константиновна - кандидат медицинских наук, и.о. заведующего отделением патологии околощитовидных желез.
117036, Москва, ул. Дм. Ульянова, д. 11.
eLibrary SPIN: 8848-2660
Конфликт интересов:
Нет конфликта интересов
Е. Е. Бибик
Национальный медицинский исследовательский центр эндокринологии
Россия
Конфликт интересов:
Россия
Бибик Екатерина Евгеньевна - научный сотрудник отделения патологии околощитовидных желез.
117036, Москва, ул. Дм. Ульянова, д. 11.
eLibrary SPIN: 8522-9466
Конфликт интересов:
Нет конфликта интересов
Е. В. Васильев
Национальный медицинский исследовательский центр эндокринологии
Россия
Конфликт интересов:
Россия
Васильев Евгений Витальевич - кандидат биологических наук, старший научный сотрудник наследственных эндокринопатий.
117036, Москва, ул. Дм. Ульянова, д. 11.
eLibrary SPIN: 5767-1569
Конфликт интересов:
Нет конфликта интересов
Н. Г. Мокрышева
Национальный медицинский исследовательский центр эндокринологии
Россия
Конфликт интересов:
Россия
Мокрышева Наталья Георгиевна - доктор медицинских наук, профессор.
117036, Москва, ул. Дм. Ульянова, д. 11.
eLibrary SPIN: 5624-3875
Конфликт интересов:
Нет конфликта интересов
Список литературы
1. Tosur M, Lopez ME, Paul DL. Primary hyperparathyroidism versus familial hypocalciuric hypercalcemia: a challenging diagnostic evaluation in an adolescent female. Ann Pediatr Endocrinol Metab. 2019;24(3):195-198. doi: 10.6065/apem.2019.24.3.195.
2. Lietman SA, Tenenbaum-Rakover Y, Jap TS, et al. A novel loss-of-function mutation, Gln459Arg, of the calcium-sensing receptor gene associated with apparent autosomal recessive inheritance of familial hypocalciuric hypercalcemia. J Clin Endocrinol Metab. 2009;94(11):4372-4379. doi: 10.1210/jc.2008-2484.
3. Hannan FM, Kallay E, Chang W, et al. The calcium-sensing receptor in physiology and in calcitropic and noncalcitropic diseases. Nat Rev Endocrinol. 2018;15(1):33-51. doi: 10.1038/s41574-018-0115-0.
4. Garda-Castano A, Madariaga L, Azriel S, et al. Identification of a novel large CASR deletion in a patient with familial hypocalciuric hypercalcemia. Endocrinol Diabetes Metab Case Rep. 2018;2018:18-0114. doi: 10.1530/EDM-18-0114.
5. Hofer AM, Brown EM. Extracellular calcium sensing and signalling. Nat Rev Mol Cell Biol. 2003;4(7):530-538. doi: 10.1038/nrm1154.
6. Vahe C, Benomar K, Espiard S, et al. Diseases associated with calcium-sensing receptor. Orphanet J Rare Dis. 2017;12(1):19. doi: 10.1186/s13023-017-0570-z.
7. Carling T, Szabo E, Bai M, et al. Familial hypercalcemia and hypercalciuria caused by a novel mutation in the cytoplasmic tail of the calcium receptor. J Clin Endocrinol Metab. 2000;85(5):2042-2047. doi: 10.1210/jcem.85.5.6477.
8. Mahajan A, Buse J, Kline G. Parathyroid hormone-dependent familial hypercalcemia with low measured PTH levels and a presumptive novel pathogenic mutation in CaSR. Osteoporos Int. 2020;31(1):203-207. doi: 10.1007/s00198-019-05170-9.
9. Yeh MW, Ituarte PH, Zhou HC, et al. Incidence and prevalence of primary hyperparathyroidism in a racially mixed population. J Clin Endocrinol Metab. 2013;98(3):1122-1129. doi:10.1210/jc.2012-4022
10. Lee JY, Shoback DM. Familial hypocalciuric hypercalcemia and related disorders. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2018;32(5):609-619. doi: 10.1016/j.beem.2018.05.004.
11. Christensen SE, Nissen PH, Vestergaard P, Mosekilde L. Familial hypocalciuric hypercalcaemia: a review. Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes. 2011;18(6):359-370. doi: 10.1097/MED.0b013e32834c3c7c.
12. Conigrave AD, Ward DT. Calcium-sensing receptor (CaSR): pharmacological properties and signaling pathways. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2013;27(3):315-331. doi: 10.1016/j.beem.2013.05.010.
13. Mastromatteo E, Lamacchia O, Campo MR, et al. A novel mutation in calcium-sensing receptor gene associated to hypercalcemia and hypercalciuria. BMC Endocr Disord. 2014;14:81. doi: 10.1186/1472-6823-14-81.
14. Hannan FM, Nesbit MA, Zhang C, et al. Identification of 70 calcium-sensing receptor mutations in hyper- and hypo-calcaemic patients: evidence for clustering of extracellular domain mutations at calcium-binding sites. Hum Mol Genet. 2012;15;21(12):2768-2778. doi: 10.1093/hmg/dds105.
15. Hendy GN, Canaff L, Cole DE. The CASR gene: alternative splicing and transcriptional control, and calcium-sensing receptor (CaSR) protein: structure and ligand binding sites. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2013;27(3):285-301. doi: 10.1016/j.beem.2013.02.009.
16. Neer EJ. G-proteins: critical control points for transmembrane signals. Protein Sci. 1994;3(1):3-14. doi: 10.1002/pro.5560030102.
17. Nesbit MA, Hannan FM, Howles SA, et al. Mutations affecting G-protein subunit all in hypercalcemia and hypocalcemia. N Engl J Med. 2013;368(26):2476-2486. doi: 10.1056/NEJMoa1300253.
18. Nesbit MA, Hannan FM, Howles SA, et al. Mutations in AP2S1 cause familial hypocalciuric hypercalcemia type 3. Nat Genet. 2013;45(1):93-97. doi: 10.1038/ng.2492.
19. Hendy GN, Canaff L, Newfield RS, et al. Codon Arg15 mutations of the AP2S1 gene: common occurrence in familial hypocalciuric hypercalcemia cases negative for calcium-sensing receptor (CASR) mutations. J Clin Endocrinol Metab. 2014;99(7):E1311-1315. doi: 10.1210/jc.2014-1120.
20. Vargas-Poussou R, Mansour-Hendili L, Baron S, et al. Familial Hypocalciuric Hypercalcemia Types 1 and 3 and Primary Hyperparathyroidism: Similarities and Differences. J Clin Endocrinol Metab. 2016;101(5):2185-2195. doi: 10.1210/jc.2015-3442.
21. Law WM Jr, Heath H. Familial benign hypercalcemia (hypocalciuric hypercalcemia). Clinical and pathogenetic studies in 21 families. Ann Intern Med. 1985;102(4):511-519. doi: 10.7326/0003-4819-102-4-511.
22. Gunganah K, Grossman A, Druce M. Recurrent pancreatitis in a patient with familial hypocalciuric hypercalcaemia treated successfully with cinacalcet. Endocrinol Diabetes Metab Case Rep. 2014;140050. doi: 10.1530/EDM-14-0050.
23. Marx SJ, Stock JL, Attie MF, et al. Familial hypocalciuric hypercalcemia: recognition among patients referred after unsuccessful parathyroid exploration. Ann Intern Med. 1980;92(3):351-356. doi: 10.7326/0003-4819-92-3-351.
24. Davies M, Klimiuk PS, Adams PH, et al. Familial hypocalciuric hypercalcaemia and acute pancreatitis. Br Med J (Clin Res Ed). 1981;282(6269):1023-1025. doi: 10.1136/bmj.282.6269.1023.
25. Volpe A, Guerriero A, Marchetta A, et al. Familial hypocalciuric hypercalcemia revealed by chondrocalcinosis. Joint Bone Spine. 2009;76(6):708-710. doi: 10.1016/j.jbspin.2009.02.001.
26. McMurtry CT, Schranck FW, Walkenhorst DA, et al. Significant developmental elevation in serum parathyroid hormone levels in a large kindred with familial benign (hypocalciuric) hypercalcemia. Am J Med. 1992;93(3):247-258. doi: 10.1016/0002-9343(92)90229-5.
27. Masson E, Chen JM, Ferec C. Overrepresentation of Rare CASR coding variants in a sample of young french patients with idiopathic chronic pancreatitis. Pancreas. 2015;44(6):996-998. doi: 10.1097/MPA.0000000000000361.
28. Carlsson ER, Nielsen MB, H0gh AM, et al. A novel mutation of the calcium-sensing receptor gene causing familial hypocalciuric hypercalcemia complicates medical followup after roux-en-y gastric bypass: a case report and a summary of mutations found in the same hospital laboratory. Case Rep Endocrinol. 2019;13;2019:9468252. doi: 10.1155/2019/9468252.
29. Hannan FM, Babinsky VN, Thakker RV. Disorders of the calcium-sensing receptor and partner proteins: insights into the molecular basis of calcium homeostasis. J Mol Endocrinol. 2016;57(3):R127-142. doi: 10.1530/JME-16-0124.
30. Мокрышева Н.Г., Крупинова Ю.А., Бибик Е.Е., Мельниченко Г.А. Когнитивные нарушения при первичном гиперпаратиреозе // Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. — 2019. — Т.11. — №1. — С. 103-108. doi: 10.14412/2074-2711-2019-1-103-108.
31. Hannan FM, Howles SA, Rogers A, et al. Adaptor protein-2 sigma subunit mutations causing familial hypocalciuric hypercalcaemia type 3 (FHH3) demonstrate genotype-phenotype correlations, codon bias and dominant-negative effects. Hum Mol Genet. 2015;24(18):5079-5092. doi: 10.1093/hmg/ddv226.
32. Christensen SE, Nissen PH, Vestergaard P, et al. Discriminative power of three indices of renal calcium excretion for the distinction between familial hypocalciuric hypercalcaemia and primary hyperparathyroidism: a follow-up study on methods. Clin Endocrinol (Oxf). 2008;69(5):713-720. doi: 10.1111/j.1365-2265.2008.03259.x.
33. Bilezikian JP, Cusano NE, Khan AA, et al. Primary hyperparathyroidism. Nat Rev Dis Primers. 2016;19;2:16033. doi: 10.1038/nrdp.2016.33.
34. Walker MD, Silverberg SJ. Primary hyperparathyroidism. Nat Rev Endocrinol. 2018;14(2):115-125. doi: 10.1038/nrendo.2017.104.
35. Eastell R, Brandi ML, Costa AG, et al. Diagnosis of asymptomatic primary hyperparathyroidism: proceedings of the Fourth International Workshop. J Clin Endocrinol Metab. 2014;99(10):3570-3579. doi: 10.1210/jc.2014-1414.
36. Heath DA. Familial hypocalciuric hypercalcemia. Rev Endocr Metab Disord. 2000;1(4):291-296. doi: 10.1023/a:1026566418011.
37. Bilezikian JP, Potts JT Jr, Fuleihan Gel-H, et al. Summary statement from a workshop on asymptomatic primary hyperparathyroidism: a perspective for the 21st century. J Clin Endocrinol Metab. 2002;87(12):5353-5361. doi: 10.1210/jc.2002-021370.
38. Silverberg SJ, Clarke BL, Peacock M, et al. Current issues in the presentation of asymptomatic primary hyperparathyroidism: proceedings of the Fourth International Workshop. J Clin Endocrinol Metab. 2014;99(10):3580-3594. doi: 10.1210/jc.2014-1415.
39. Forde HE, Hill AD, Smith D. Parathyroid adenoma in a patient with familial hypocalciuric hypercalcaemia. BMJ Case Rep. 2014;2014:6bcr2014206473. doi: 10.1136/bcr-2014-206473.
40. Marx SJ. Calcimimetic use in familial hypocalciuric hypercalcemia-a perspective in endocrinology. J Clin Endocrinol Metab. 2017;102(11):3933-3936. doi: 10.1210/jc.2017-01606.
41. D'Souza-Li L. The calcium-sensing receptor and related diseases. Arq Bras Endocrinol Metabol. 2006;50(4):628-639. doi: 10.1590/s0004-27302006000400008.
42. Vannucci L, Brandi ML. Familial hypocalciuric hypercalcemia and neonatal severe hyperparathyroidism. Front Horm Res. 2019;51:52-62. doi: 10.1159/000491038.
43. Timmers HJ, Karperien M, Hamdy NA, et al. Normalization of serum calcium by cinacalcet in a patient with hypercalcaemia due to a de novo inactivating mutation of the calcium-sensing receptor. J Intern Med. 2006;260(2):177-182. doi: 10.1111/j.1365-2796.2006.01684.x.
44. Mayr B, Schnabel D, Dorr HG, Schofl C. Genetics in endocrinology: Gain and loss of function mutations of the calcium-sensing receptor and associated proteins: current treatment concepts. Eur J Endocrinol. 2016;174(5):R189-208. doi: 10.1530/EJE-15-1028.
45. Дедов И.И., Мельниченко Г.А., Мокрышева Н.Г., и др. Первичный гиперпаратиреоз: клиника, диагностика, дифференциальная диагностика, методы лечения // Проблемы эндокринологии. — 2016. — Т.62. — №6. — C. 40-77. doi: 10.14341/probl201662640-77.
46. Cailleux A, Vuillermet P, Basuyau JP, et al. A step towards cinacalcet testing for the diagnosis of primary hyperparathyroidism: comparison with the standardized intravenous calcium loading. A pilot study. Clin Endocrinol (Oxf). 2015;82(5):663-669. doi: 10.1111/cen.12729.
Дополнительные файлы
|
|
1. Рисунок 1. Внутриклеточные сигнальные пути. Са2+ и другие физиологические агонисты, включая Mg2+, аминокислоты и полиамины, способствуют активации либо Gαi, либо Gαq/11, которые приводят к ингибированию аденилатциклазы и фосфолипазы С соответственно. Первый путь ассоциирован со снижением цАМФ и ингибированием протеинкиназы А. Второй способствует синтезу диацилглицерола (DAG) и инозитола-1,4,5-трифосфата (ИФ3) посредством CaSR-индуцированной активации GPCR и фосфолипазы C. DAG активирует протеинкиназу С (ПКС), что приводит к фосфорилированию белков, высвобождению кальция из внутриклеточного депо и активации каскадов MAPK и внеклеточной сигнальной киназы (ERK1/2): С — С-конец CaSR; ПКА — протеинкиназа А; АК — аминокислоты; АЦ — аденилатциклаза; Gαi, Gα, Gβ и Gγ — различные субъединицы G-белка. | |
| Тема | ||
| Тип | Исследовательские инструменты | |
Посмотреть
(236KB)
|
Метаданные | |
|
|
2. Рисунок 2. Семейный анамнез наследования гипокальциурической гиперкальциемии у пациента В; Са общ. — общий кальций сыворотки крови; Са++ — ионизированный кальций; ПТГ — паратгормон; CCCR — отношение почечного клиренса кальция к клиренсу креатинина. | |
| Тема | ||
| Тип | Исследовательские инструменты | |
Посмотреть
(245KB)
|
Метаданные | |
|
|
3. Рисунок 3. Хроматограмма 7 экзона CASR — секвенирование по Сэнгеру: делеция c.1890_1894del (1) и нормальная последовательность (2). Делетированные нуклеотиды подчеркнуты. | |
| Тема | ||
| Тип | Исследовательские инструменты | |
Посмотреть
(276KB)
|
Метаданные | |
|
|
4. Рисунок 4. Хроматограмма 4 экзона CASR – секвенирование по Сэнгеру: миссенс-мутация c.554G>A. | |
| Тема | ||
| Тип | Исследовательские инструменты | |
Посмотреть
(175KB)
|
Метаданные | |
Рецензия
Для цитирования:
Крупинова Ю.А., Алмасханова А.А., Еремкина А.К., Бибик Е.Е., Васильев Е.В., Мокрышева Н.Г. Серия клинических случаев синдрома семейной гипокальциурической гиперкальциемии. Проблемы Эндокринологии. 2020;66(5):61-69. https://doi.org/10.14341/probl12537
For citation:
Krupinova J.A., Almaskhanova A.A., Eremkina A.K., Bibik E.E., Vasilyev E.V., Mokrysheva N.G. A series of clinical cases of familial hypocalciuric hypercalcemia syndrome. Problems of Endocrinology. 2020;66(5):61-69. (In Russ.) https://doi.org/10.14341/probl12537
Просмотров: 2074
Контент доступен под лицензией Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 International License (CC BY-NC-ND 4.0).
Послать статью по эл. почте 
.jpg){kind=logo}
