Preview

Аутоантитела, иммуноглобулины и цитокиновый профиль у пациентов с болезнью Грейвса и эндокринной офтальмопатией

https://doi.org/10.14341/probl12544

Полный текст:

Аннотация

ОБОСНОВАНИЕ. По современным представлениям, эндокринная офтальмопатия (ЭОП) — это аутоиммунное заболевание, тесно связанное с аутоиммунной патологией щитовидной железы (ЩЖ). Ключевую роль в иммунопатогенезе аутоиммунных заболеваний ЩЖ, в том числе и ЭОП, играют цитокинопосредованные механизмы. Исследование цитокинового профиля, а также антител к тканевым антигенам имеет принципиальное значение для объяснения патогенеза ЭОП и будущих терапевтических стратегий.

ЦЕЛЬ. Исследование уровня цитокинов, аутоантител, иммуноглобулинов IgG и IgG4 как медиаторов аутоиммунного воспаления у пациентов с ЭОП и болезнью Грейвса (БГ).
МЕТОДЫ. В исследование были включены 52 пациента (104 орбиты) в активной фазе ЭОП и БГ, верифицированные по международным стандартам диагностики, не получавшие ранее лечения по поводу ЭОП. В контрольную группу были включены 14 человек (28 орбит), не имеющих аутоиммунной патологии. Определены концентрации иммуноглобулинов (IgG, IgG4), цитокинов (TNFα, IL-1α, IL-1β, IL-2, IL-4, IL-6, IL-8, IL-10, IL-17A, IL-13,TGF-β1, TGF-βЗ), растворимых рецепторов (sTNFα-RI и TNFα-R2, sIL-6R, IL-2R, антител к рецептору тиреотропного гормона (рТТГ), свободных фракций тироксина (Т4) и трийодтиронина (ТЗ) — свТ4, свТ3, ТТГ) в сыворотке крови. Выполнено ультразвуковое исследование (УЗИ) ЩЖ, мультиспиральная компьютерная томография (МСКТ)/магнитно-резонансная томография (МРТ) орбит.
РЕЗУЛЬТАТЫ. Продолжительность ЭОП до поступления в отделение в среднем составила 8,8±1,5 мес и варьировала от 1 до 48 мес. По степени компенсации тиреотоксикоза находились в состоянии эутиреоза 24 пациента: ТТГ 3,3±0,7, свТ4 11,9±0,59, свТ3 3,97±0,1; в состоянии субклинического тиреотоксикоза 28 пациентов: ТТГ — 0,03±0,01, свТ4 14,2±1,0, свТ3 5,77±0,49. Сывороточные уровни sTNFα-R2 (p=0,041; p≤0,05), sIL-2R (p=0,020; p≤0,05), TGFβ1 (p=0,000; p≤0,001) были значимо выше у лиц с ЭОП по сравнению с контрольной группой. С увеличением длительности течения ЭОП повышались концентрации sTNFRα2 (p=0,038; p≤0,05) и TGFβ1 (p=0,011; p≤0,05), с увеличением тяжести — концентрация sIL-6R (p=0,034; p≤0,05), с увеличением активности — sTNFα-R 1 (p=0,012; p≤0,05). Выявлено повышенное содержание IgG4 в IgG (более 5%) у 54% пациентов.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ. Высокие уровни солюбилизированных рецепторов цитокинов: sTNFα-R2, sIL-2R и цитокина TGFβ1 у пациентов с длительно существующей нелеченой ЭОП и БГ в состоянии эутиреоза и субклинического тиреотоксикоза свидетельствуют об активации регуляторного звена иммунной системы, направленной на супрессию аутоиммунного процесса. Высокое содержание IgG4 в IgG и цитокина TGFβ1 может определять развитие фиброзных изменений в орбите. Снижение концентрации цитокина TGFβ1 может свидетельствовать о неблагоприятном течении ЭОП.

Об авторах

Н. Ю. Свириденко
https://www.endocrincentr.ru/doctors/sviridenko-natalya-yurevna
Научный медицинский исследовательский центр эндокринологии Минздрава России
Россия

Свириденко Наталья Юрьевна - доктор медицинских наук, профессор, заместитель директора Института клинической эндокринологии по лечебной работе, главный научный сотрудник отдела терапевтической эндокринологии.
117036, Москва, ул. Дм. Ульянова, д. 11.
eLibrary SPIN: 5889-6484



Е. Г. Бессмертная
Научный медицинский исследовательский центр эндокринологии Минздрава России
Россия

Бессмертная Елена Григорьевна - кандидат медицинских наук, ведущий научный сотрудник отделения диабетической ретинопатии и офтальмохирургии.
117036, Москва, ул. Дм. Ульянова, д. 11.
eLibrary SPIN: 1273-3426



И. М. Беловалова
Научный медицинский исследовательский центр эндокринологии Минздрава России
Россия

Беловалова Ирина Михайловна - кандидат медицинских наук, доцент кафедры эндокринологии.
117036, Москва, ул. Дм. Ульянова, д. 11.
eLibrary SPIN: 7158-0658



А. А. Михеенков
Научный медицинский исследовательский центр эндокринологии Минздрава России
Россия

Михеенков Александр Александрович - врач-эндокринолог.
117036, Москва, ул. Дм. Ульянова, д. 11.
eLibrary SPIN: 6824-5971



М. С. Шеремета
Научный медицинский исследовательский центр эндокринологии Минздрава России
Россия

Шеремета Марина Сергеевна - кандидат медицинских наук, заведующая отделом радионуклидной диагностики и терапии.
117036, Москва, ул. Дм. Ульянова, д. 11.
eLibrary SPIN: 7845-2194



Л. В. Никанкина
Научный медицинский исследовательский центр эндокринологии Минздрава России
Россия

Никанкина Лариса Вячеславовна - кандидат медицинских наук, заведующая клинико-диагностической лаборатории.
117036, Москва, ул. Дм. Ульянова, д. 11.
eLibrary SPIN: 2794-0008



Н. М. Малышева
Научный медицинский исследовательский центр эндокринологии Минздрава России
Россия

Малышева Наталья Михайловна - кандидат биологических наук, ведущий научный сотрудник клинико-диагностической лаборатории.
117036, Москва, ул. Дм. Ульянова, д. 11.
eLibrary SPIN: 5793-2550



Список литературы

1. Wiersinga W, Bartalena L. Epidemiology and prevention of Graves' ophthalmopathy. Thyroid. 2002;12(10):855-860.

2. Пантелеева О.Г. Современная концепция механизма развития нарушений зрительных функций при эндокринной офтальмопатии // Автореф. дис. ... д-ра мед. наук. М., 2007. 47 с.

3. Lee HJ, Li CW, Hammerstad S.S. et al. Immunogenetics of autoimmune thyroid diseases: a comprehensive review. J. Autoimmun. 2015;64:82-90. doi: 10.1016/j.jaut.2015.07.009

4. Krigger CC, Place RF, Bevilacqua C, et. al. TSH/IGF-1 receptor cross talk in Graves' ophthalmopathy pathogenesis. J Clin Endocrinol Metab. 2016;101:2340-2347. doi: 10.1089/thy.2017.0105

5. Rotondi M, Carbone A, Coperchini F, et. al. Diagnosis of endocrine disease: IgG4-related Thyroid Autoimmune Disease. Eur J Endocrinol. 2019;180(5):175-183. doi: 10.1530/EJE-18-1024

6. Salvi M, Campi I. Medical Treatment of Graves' Orbitopathy. Horm Metab Res. 2015;47:1-10. doi: 10.1055/s-0035-1554721

7. Gorman C, Garrity J, Fatourech V, Bahn R. A prospective, randomized, double-blind, placebo-controlled study of orbital radiotherapy for Graves' ophthalmopathy. Ophthalmology. 2020;127(4):160-171. doi: 10.1016/S0161-6420(01)00632-7

8. Paridaens D, van den Bosch WA, Krenning E. The effect of etanercept on Graves' ophthalmopathy: a pilot study. Eye. 2005;19:1286-1289.

9. Durrani OM, Reuser TQ, Murray PI. Infliximab: a novel treatment for sightthreatening thyroid associated ophthalmopathy. Orbit. 2005;24:117-119.

10. Douglas R, Kahaly G, Patel A. et al. Teprotumumab for the Treatment of Active Thyroid Eye Disease. N Engl J Med. 2020;382(4):341-352.

11. Kahaly G, Bartalena L, Hegedus L, et al. 2018 European Thyroid Association Guideline for the Management of Graves' Hyperthyroidism. Eur Thyroid J. 2018;7:167-186. doi: 10.1159/000490384

12. Bartalena L, Baldeschi L, Boboridis K, et al. European Thyroid Association/European Group on Graves' Orbitopathy Guidelines for te Management of Graves' Orbitopathy. Eur Thyroid J. 2016;5:9-26. doi: 10.1159/000443828

13. Wiersinga WM, Perros P, Kahaly GJ, et al. Clinical assessment of patients with Graves' Orbitopathy: The European Group on Graves' Orbitopathy (EUGOGO) recommendations to generalists, specialists and clinical researchers. Eur J Endocrinol. 2006;155:387-389.

14. Дедов И.И., Мельниченко Г.А., Свириденко Н.Ю., и др. Федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению эндокринной офтальмопатии при аутоиммунной патологии щитовидной железы // Проблемы эндокринологии. — 2015. — Т. 61. — №1. — С. 61-74.

15. Чепурина А.А., Свириденко Н.Ю., Ремизов О.В., Беловалова И.М. Визуализирующие методы исследования в диагностике эндокринной офтальмопатии// Медицинская визуализация. — 2012. — №1. — С. 36-44.

16. Smith TJ, Hegedus L. Graves' disease. N Engl J Med. 2016;375:1552-1565. doi: 10.1056/NEJMra1510030

17. Свириденко Н.Ю., Лихванцева В.Г., Беловалова И.М., Шеремета М.С., Табеева К.И. Антитела к рецептору ТТГ как предикторы тяжести и исходов эндокринной офтальмопатии у пациентов с болезнью Грейвса // Проблемы эндокринологии. — 2011. — №2. — С. 23-26 doi: https://doi.org/10.14341/probl201157223-26.

18. Bahn R. Graves' Ophthalmopathy. N Engl J Med. 2010;362:726-738. doi: 10.1056/NEJMra0905750

19. Ярилин А.А. Иммунология. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010. — С. 190-226.

20. Стагниева И.В., Бойко Н.В., Гукасян Е.Л., Бачурина А.С. Цитокины в диагностике воспалительных заболеваний верхних дыхательных путей // Российская ринология. — 2017. — Т. 25. — №4. — С. 43-47. doi:10.17116/ROSRINO201725443-47

21. Симбирцев А.С. Цитокины в патогенезе и лечении заболеваний человека. — СПб: Фолиант, 2018. — С. 10-55

22. Rajaii F, McCoy AN, Smith TJ. Cytokines are both villains and potential therapeutic targets in thyroid-associated ophthalmopathy: From bench to bedside. Expert Rev Ophthalmol. 2014;9(3):227-34.

23. Mysliwiec J, Kretowsk A, Stepien A, Kinalska I. Serum Levels of Soluble TNFa Receptors (sTNFRI and sTNFR2) during Corticosteroid Treatment in Patients with Graves' Ophthalmopathy. Immunological investigations. 2004;33(1):61-68. doi: 10.1081/IMM-120027685

24. Симбирцев А.С. Цитокины в патогенезе инфекционных и неинфекционных заболеваний человека // Медицинский академический журнал. — 2013. — T. 1. — №3. — С.18-41. doi: https://doi.org/10.17816/MAJ13318-41

25. Faustman D, Davis M. TNF Receptor 2 and Disease: Autoimmunity and Regenerative Medicine. Frontiers in Immunology. 2013;4:478. doi: 10.3389/fimmu.2013.00478

26. Таскина Е.С., Харинцева С.В. Морфофункциональная характеристика и иммунологическая регуляция функции орбитальных фибробластов при эндокринной офтальмопатии // Клиническая и экспериментальная тиреоидология. — 2018. — Т. 14. — №4. — С. 183-191. doi: https://DOI.org/10.14341/ket10147

27. Kajdaniuk D, Marek B, Niedziotka-Zielonka D, Foltyn W, Nowak M, Sieminska L, Borgiel-Marek H, Gtogowska-Szelqg J, Ostrowska Z, Drozdz L, Kos-Kudta B. Transforming growth factor pi (TGFpi) and vascular endothelial growth factor (VEGF) in the blood of healthy people and patients with Graves' orbitopathy — a new mechanism of glucocorticoids action? Endocrinol Pol 2014;65(5)348-56. doi: 10.5603/EP.2014.0048.

28. Khalilzadeh O, Noshad S, Rashidi A, Amirzargar A. Graves' Ophthalmopathy: A Review of Immunogenetics. Current Genomics. 2011:12:564-575.

29. Pandiyan P, Zhu J. Origin and functions of pro-inflammatory cytokine producing Foxp3+ regulatory T cells. Cytokine. 2015;76 (1):13-24. doi: 10.1016/j.cyto.2015.07.005.

30. Slowik M, Urbaniak-Kujda D, Bohdanowicz-Pawlak A, Kapelko-Slowik K, Dybko J, Wolowiec D, Jazwiec B, Daroszewski J. CD8+CD28-lymphocytes in peripheral blood and serum concentrations of soluble interleukin 6 receptor are increased in patients with Graves' orbitopathyand correlate with disease activity. Endocr Res. 2012;37(2):89-95. doi:10.3109/07435800.2011.635622.

31. Ruggeri RM, Barresi G, Sciacchitano S, et al. Immunoexpression of the CD30 ligand/CD30 and IL-6/IL-6R signals in thyroid autoimmune diseases. Histol Histopathol. 2006;21(3):249-256. doi: 10.14670/HH-21.249

32. Arican O, Aral M, Sasmaz S, Ciragi P Serum levels of TNF-a, IFN-y, IL-6, IL-8, IL-12, IL-17, and IL-18 in patients with active psoriasis and correlation with disease severity. Mediators of Inflammation. 2005;5:273-279.

33. Yu SH, Kang JG, Kim CS et al. Clinical Implications of Immunoglobulin G4 to Graves' Ophthalmopathy. Thyroid. 2017; 27(9):1185-1193. doi: 10.1089/THY.2017.0126

34. Bozkirli E, Bakiner OS, Ersozlu Bozkirli ED, et al. Serum Immunoglobulin G4 levels are elevated in patients with Graves' ophthalmopathy. Clin Endocrinol (Oxf). 2015;83(6):962-967. doi: 10.1111/CEN.12671

35. Ganesh BB, Bhattacharya P, Gopisetty A, Prabhakar BS. Role of Cytokines in the Pathogenesis and Suppression of Thyroid Autoimmunity. J. Interferon Cytokine Res. 2011;31:721-731. doi: 10.1089/jir.2011.0049

36. Здор В.В., Маркелова Е.В. Патогенетическая роль системы цитокинов при аутоиммунном тиреотоксикозе // Клиническая и экспериментальная тиреоидология. — 2013. — Т. 9. — №4. — С. 27-30.

37. Volpe R. Immunological aspects of thyroid disease. Triangle. 1984;23:95-109.


Дополнительные файлы

Для цитирования:


Свириденко Н.Ю., Бессмертная Е.Г., Беловалова И.М., Михеенков А.А., Шеремета М.С., Никанкина Л.В., Малышева Н.М. Аутоантитела, иммуноглобулины и цитокиновый профиль у пациентов с болезнью Грейвса и эндокринной офтальмопатией. Проблемы Эндокринологии. 2020;66(5):15-23. https://doi.org/10.14341/probl12544

For citation:


Sviridenko N.Yu., Bessmertnaya E.G., Belovalova I.M., Mikheenkov A.A., Sheremeta M.S., Nikankina L.V., Malysheva N.M. Autoantibodies, immunoglobulins and cytokine profile in patients with graves' disease and Graves' orbitopathy. Problems of Endocrinology. 2020;66(5):15-23. (In Russ.) https://doi.org/10.14341/probl12544

Просмотров: 138


Creative Commons License
Контент доступен под лицензией Creative Commons Attribution 4.0 License.


ISSN 0375-9660 (Print)
ISSN 2308-1430 (Online)