Аутоантитела, иммуноглобулины и цитокиновый профиль у пациентов с болезнью Грейвса и эндокринной офтальмопатией

ОБОСНОВАНИЕ. По современным представлениям, эндокринная офтальмопатия (ЭОП) — это аутоиммунное заболевание, тесно связанное с аутоиммунной патологией щитовидной железы (ЩЖ). Ключевую роль в иммунопатогенезе аутоиммунных заболеваний ЩЖ, в том числе и ЭОП, играют цитокинопосредованные механизмы. Исследование цитокинового профиля, а также антител к тканевым антигенам имеет принципиальное значение для объяснения патогенеза ЭОП и будущих терапевтических стратегий.

ЦЕЛЬ. Исследование уровня цитокинов, аутоантител, иммуноглобулинов IgG и IgG4 как медиаторов аутоиммунного воспаления у пациентов с ЭОП и болезнью Грейвса (БГ).
МЕТОДЫ. В исследование были включены 52 пациента (104 орбиты) в активной фазе ЭОП и БГ, верифицированные по международным стандартам диагностики, не получавшие ранее лечения по поводу ЭОП. В контрольную группу были включены 14 человек (28 орбит), не имеющих аутоиммунной патологии. Определены концентрации иммуноглобулинов (IgG, IgG4), цитокинов (TNFα, IL-1α, IL-1β, IL-2, IL-4, IL-6, IL-8, IL-10, IL-17A, IL-13,TGF-β1, TGF-βЗ), растворимых рецепторов (sTNFα-RI и TNFα-R2, sIL-6R, IL-2R, антител к рецептору тиреотропного гормона (рТТГ), свободных фракций тироксина (Т4) и трийодтиронина (ТЗ) — свТ4, свТ3, ТТГ) в сыворотке крови. Выполнено ультразвуковое исследование (УЗИ) ЩЖ, мультиспиральная компьютерная томография (МСКТ)/магнитно-резонансная томография (МРТ) орбит.
РЕЗУЛЬТАТЫ. Продолжительность ЭОП до поступления в отделение в среднем составила 8,8±1,5 мес и варьировала от 1 до 48 мес. По степени компенсации тиреотоксикоза находились в состоянии эутиреоза 24 пациента: ТТГ 3,3±0,7, свТ4 11,9±0,59, свТ3 3,97±0,1; в состоянии субклинического тиреотоксикоза 28 пациентов: ТТГ — 0,03±0,01, свТ4 14,2±1,0, свТ3 5,77±0,49. Сывороточные уровни sTNFα-R2 (p=0,041; p≤0,05), sIL-2R (p=0,020; p≤0,05), TGFβ1 (p=0,000; p≤0,001) были значимо выше у лиц с ЭОП по сравнению с контрольной группой. С увеличением длительности течения ЭОП повышались концентрации sTNFRα2 (p=0,038; p≤0,05) и TGFβ1 (p=0,011; p≤0,05), с увеличением тяжести — концентрация sIL-6R (p=0,034; p≤0,05), с увеличением активности — sTNFα-R 1 (p=0,012; p≤0,05). Выявлено повышенное содержание IgG4 в IgG (более 5%) у 54% пациентов.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ. Высокие уровни солюбилизированных рецепторов цитокинов: sTNFα-R2, sIL-2R и цитокина TGFβ1 у пациентов с длительно существующей нелеченой ЭОП и БГ в состоянии эутиреоза и субклинического тиреотоксикоза свидетельствуют об активации регуляторного звена иммунной системы, направленной на супрессию аутоиммунного процесса. Высокое содержание IgG4 в IgG и цитокина TGFβ1 может определять развитие фиброзных изменений в орбите. Снижение концентрации цитокина TGFβ1 может свидетельствовать о неблагоприятном течении ЭОП.

1. Wiersinga W, Bartalena L. Epidemiology and prevention of Graves' ophthalmopathy. Thyroid. 2002;12(10):855-860.

2. Пантелеева О.Г. Современная концепция механизма развития нарушений зрительных функций при эндокринной офтальмопатии // Автореф. дис. ... д-ра мед. наук. М., 2007. 47 с.

3. Lee HJ, Li CW, Hammerstad S.S. et al. Immunogenetics of autoimmune thyroid diseases: a comprehensive review. J. Autoimmun. 2015;64:82-90. doi: 10.1016/j.jaut.2015.07.009

4. Krigger CC, Place RF, Bevilacqua C, et. al. TSH/IGF-1 receptor cross talk in Graves' ophthalmopathy pathogenesis. J Clin Endocrinol Metab. 2016;101:2340-2347. doi: 10.1089/thy.2017.0105

5. Rotondi M, Carbone A, Coperchini F, et. al. Diagnosis of endocrine disease: IgG4-related Thyroid Autoimmune Disease. Eur J Endocrinol. 2019;180(5):175-183. doi: 10.1530/EJE-18-1024

6. Salvi M, Campi I. Medical Treatment of Graves' Orbitopathy. Horm Metab Res. 2015;47:1-10. doi: 10.1055/s-0035-1554721

7. Gorman C, Garrity J, Fatourech V, Bahn R. A prospective, randomized, double-blind, placebo-controlled study of orbital radiotherapy for Graves' ophthalmopathy. Ophthalmology. 2020;127(4):160-171. doi: 10.1016/S0161-6420(01)00632-7

8. Paridaens D, van den Bosch WA, Krenning E. The effect of etanercept on Graves' ophthalmopathy: a pilot study. Eye. 2005;19:1286-1289.

9. Durrani OM, Reuser TQ, Murray PI. Infliximab: a novel treatment for sightthreatening thyroid associated ophthalmopathy. Orbit. 2005;24:117-119.

10. Douglas R, Kahaly G, Patel A. et al. Teprotumumab for the Treatment of Active Thyroid Eye Disease. N Engl J Med. 2020;382(4):341-352.

11. Kahaly G, Bartalena L, Hegedus L, et al. 2018 European Thyroid Association Guideline for the Management of Graves' Hyperthyroidism. Eur Thyroid J. 2018;7:167-186. doi: 10.1159/000490384

12. Bartalena L, Baldeschi L, Boboridis K, et al. European Thyroid Association/European Group on Graves' Orbitopathy Guidelines for te Management of Graves' Orbitopathy. Eur Thyroid J. 2016;5:9-26. doi: 10.1159/000443828

13. Wiersinga WM, Perros P, Kahaly GJ, et al. Clinical assessment of patients with Graves' Orbitopathy: The European Group on Graves' Orbitopathy (EUGOGO) recommendations to generalists, specialists and clinical researchers. Eur J Endocrinol. 2006;155:387-389.

14. Дедов И.И., Мельниченко Г.А., Свириденко Н.Ю., и др. Федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению эндокринной офтальмопатии при аутоиммунной патологии щитовидной железы // Проблемы эндокринологии. — 2015. — Т. 61. — №1. — С. 61-74.

15. Чепурина А.А., Свириденко Н.Ю., Ремизов О.В., Беловалова И.М. Визуализирующие методы исследования в диагностике эндокринной офтальмопатии// Медицинская визуализация. — 2012. — №1. — С. 36-44.

16. Smith TJ, Hegedus L. Graves' disease. N Engl J Med. 2016;375:1552-1565. doi: 10.1056/NEJMra1510030

17. Свириденко Н.Ю., Лихванцева В.Г., Беловалова И.М., Шеремета М.С., Табеева К.И. Антитела к рецептору ТТГ как предикторы тяжести и исходов эндокринной офтальмопатии у пациентов с болезнью Грейвса // Проблемы эндокринологии. — 2011. — №2. — С. 23-26 doi: https://doi.org/10.14341/probl201157223-26.

18. Bahn R. Graves' Ophthalmopathy. N Engl J Med. 2010;362:726-738. doi: 10.1056/NEJMra0905750

19. Ярилин А.А. Иммунология. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010. — С. 190-226.

20. Стагниева И.В., Бойко Н.В., Гукасян Е.Л., Бачурина А.С. Цитокины в диагностике воспалительных заболеваний верхних дыхательных путей // Российская ринология. — 2017. — Т. 25. — №4. — С. 43-47. doi:10.17116/ROSRINO201725443-47

21. Симбирцев А.С. Цитокины в патогенезе и лечении заболеваний человека. — СПб: Фолиант, 2018. — С. 10-55

22. Rajaii F, McCoy AN, Smith TJ. Cytokines are both villains and potential therapeutic targets in thyroid-associated ophthalmopathy: From bench to bedside. Expert Rev Ophthalmol. 2014;9(3):227-34.

23. Mysliwiec J, Kretowsk A, Stepien A, Kinalska I. Serum Levels of Soluble TNFa Receptors (sTNFRI and sTNFR2) during Corticosteroid Treatment in Patients with Graves' Ophthalmopathy. Immunological investigations. 2004;33(1):61-68. doi: 10.1081/IMM-120027685

24. Симбирцев А.С. Цитокины в патогенезе инфекционных и неинфекционных заболеваний человека // Медицинский академический журнал. — 2013. — T. 1. — №3. — С.18-41. doi: https://doi.org/10.17816/MAJ13318-41

25. Faustman D, Davis M. TNF Receptor 2 and Disease: Autoimmunity and Regenerative Medicine. Frontiers in Immunology. 2013;4:478. doi: 10.3389/fimmu.2013.00478

26. Таскина Е.С., Харинцева С.В. Морфофункциональная характеристика и иммунологическая регуляция функции орбитальных фибробластов при эндокринной офтальмопатии // Клиническая и экспериментальная тиреоидология. — 2018. — Т. 14. — №4. — С. 183-191. doi: https://DOI.org/10.14341/ket10147

27. Kajdaniuk D, Marek B, Niedziotka-Zielonka D, Foltyn W, Nowak M, Sieminska L, Borgiel-Marek H, Gtogowska-Szelqg J, Ostrowska Z, Drozdz L, Kos-Kudta B. Transforming growth factor pi (TGFpi) and vascular endothelial growth factor (VEGF) in the blood of healthy people and patients with Graves' orbitopathy — a new mechanism of glucocorticoids action? Endocrinol Pol 2014;65(5)348-56. doi: 10.5603/EP.2014.0048.

28. Khalilzadeh O, Noshad S, Rashidi A, Amirzargar A. Graves' Ophthalmopathy: A Review of Immunogenetics. Current Genomics. 2011:12:564-575.

29. Pandiyan P, Zhu J. Origin and functions of pro-inflammatory cytokine producing Foxp3+ regulatory T cells. Cytokine. 2015;76 (1):13-24. doi: 10.1016/j.cyto.2015.07.005.

30. Slowik M, Urbaniak-Kujda D, Bohdanowicz-Pawlak A, Kapelko-Slowik K, Dybko J, Wolowiec D, Jazwiec B, Daroszewski J. CD8+CD28-lymphocytes in peripheral blood and serum concentrations of soluble interleukin 6 receptor are increased in patients with Graves' orbitopathyand correlate with disease activity. Endocr Res. 2012;37(2):89-95. doi:10.3109/07435800.2011.635622.

31. Ruggeri RM, Barresi G, Sciacchitano S, et al. Immunoexpression of the CD30 ligand/CD30 and IL-6/IL-6R signals in thyroid autoimmune diseases. Histol Histopathol. 2006;21(3):249-256. doi: 10.14670/HH-21.249

32. Arican O, Aral M, Sasmaz S, Ciragi P Serum levels of TNF-a, IFN-y, IL-6, IL-8, IL-12, IL-17, and IL-18 in patients with active psoriasis and correlation with disease severity. Mediators of Inflammation. 2005;5:273-279.

33. Yu SH, Kang JG, Kim CS et al. Clinical Implications of Immunoglobulin G4 to Graves' Ophthalmopathy. Thyroid. 2017; 27(9):1185-1193. doi: 10.1089/THY.2017.0126

34. Bozkirli E, Bakiner OS, Ersozlu Bozkirli ED, et al. Serum Immunoglobulin G4 levels are elevated in patients with Graves' ophthalmopathy. Clin Endocrinol (Oxf). 2015;83(6):962-967. doi: 10.1111/CEN.12671

35. Ganesh BB, Bhattacharya P, Gopisetty A, Prabhakar BS. Role of Cytokines in the Pathogenesis and Suppression of Thyroid Autoimmunity. J. Interferon Cytokine Res. 2011;31:721-731. doi: 10.1089/jir.2011.0049

36. Здор В.В., Маркелова Е.В. Патогенетическая роль системы цитокинов при аутоиммунном тиреотоксикозе // Клиническая и экспериментальная тиреоидология. — 2013. — Т. 9. — №4. — С. 27-30.

37. Volpe R. Immunological aspects of thyroid disease. Triangle. 1984;23:95-109.