Preview

Проблемы Эндокринологии

Расширенный поиск

Молекулярно-генетические основы болезни Иценко–Кушинга у детей и перспективы таргетной терапии

https://doi.org/10.14341/probl12676

Полный текст:

Аннотация

Болезнь Иценко-Кушинга (БИК) — редкое мультисистемное заболевание, причиной которого является АКТГ-секретирующая аденома гипофиза (кортикотропинома), обуславливающая гиперсекрецию кортизола пучковой зоной коры надпочечников.
БИК у детей может быть обусловлена как соматическими, так и герминативными мутациями, последние обуславливают развитие синдромов множественных эндокринных опухолей. При отсутствии лечения БИК приводит к тяжелой инвалидизации и смертельно-опасным осложнениям. В настоящее время первоочередным методом лечения является хирургическое удаление аденомы, в результате которого могут развиться пери- и постоперационные осложнения и сохраняется возможность повторных вмешательств. В то же время результаты исследований молекулярно-генетических механизмов формирования кортикотропином, от нарушения регуляции клеточного цикла и апоптоза до нарушений регуляции гипоталамо-­гипофизарной-надпочечниковой оси, открывают возможности таргетной лекарственной терапии при БИК. Возможность наличия множественных эндокринных опухолей при БИК и перспективы таргетной терапии делают понимание причин и механизмов образования кортикотропином важным аспектом квалификации практикующих детских эндокринологов.
В настоящем обзоре отображены современные представления о молекулярно-генетических аспектах формирования кортикотропином и возможностях их лекарственной терапии.

Об авторах

Э. А. Янар
Национальный медицинский исследовательский центр эндокринологии
Россия

Янар Эда Альперовна.
117036, Москва, ул. Дм. Ульянова, д. 11.
eLibrary SPIN: 3104-6767


Конфликт интересов:

Все авторы декларируют отсутствие конфликтов интересов.



Н. В. Маказан
Национальный медицинский исследовательский центр эндокринологии
Россия

Маказан Надежда Викторовна - кандидат медицинских наук.
117036, Москва, ул. Дм. Ульянова, д. 11.
eLibrary SPIN: 7156-6517


Конфликт интересов:

Все авторы декларируют отсутствие конфликтов интересов.



Е. М. Орлова
Национальный медицинский исследовательский центр эндокринологии
Россия

Орлова Елизавета Михайловна - доктор медицинских наук, доцент.
117036, Москва, ул. Дм. Ульянова, д. 11.
eLibrary SPIN: 5221-4235


Конфликт интересов:

Все авторы декларируют отсутствие конфликтов интересов.



М. А. Карева
Национальный медицинский исследовательский центр эндокринологии
Россия

Карева Мария Андреевна - доктор медицинских наук.
117036, Москва, ул. Дм. Ульянова, д. 11.
eLibrary SPIN: 5089-0310


Конфликт интересов:

Все авторы декларируют отсутствие конфликтов интересов.



Список литературы

1. Sharma ST, Nieman LK, Feelders RA. Cushing’s syndrome: epidemiology and developments in disease management. Clin Epidemiol. 2015;7:281-293. Published 2015 Apr 17. doi: 10.2147/CLEP.S44336

2. Stratakis CA. An update on Cushing syndrome in pediatrics. Ann Endocrinol (Paris). 2018;79(3):125-131. doi: 10.1016/j.ando.2018.03.010

3. Storr HL, Savage MO. Management of endocrine disease: Paediatric Cushing’s disease. Eur J Endocrinol. 2015;173(1):R35-R45. doi: 10.1530/EJE-15-0013

4. Pivonello R, De Leo M, Cozzolino A, Colao A. The Treatment of Cushing’s Disease. Endocr Rev. 2015;36(4):385-486. doi: 10.1210/er.2013-1048

5. Лапшина А.М., Абросимов А.Ю., Марова Е.И. Клиническая и морфофункциональная характеристика опухолей, продуцирующих адренокортикотропный гормон // Проблемы эндокринологии. — 2008. Т. 54. — №4. — С. 49-54. Веб. 7 дек. 2020. doi: 10.14341/probl200854449-54.

6. Maira M, Couture C, Le Martelot G, et al. The T-box factor Tpit recruits SRC/p160 co-activators and mediates hormone action. J Biol Chem. 2003;278(47):46523-32. doi: 10.1074/jbc.m305626200.

7. Du L, Bergsneider M, Mirsadraei L, et al. Evidence for orphan nuclear receptor TR4 in the etiology of Cushing disease. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 2013 May;110(21):8555-8560. doi: 10.1073/pnas.1306182110.

8. Kirschke E, Goswami D, Southworth D, et al. Glucocorticoid receptor function regulated by coordinated action of the Hsp90 and Hsp70 chaperone cycles. Cell. 2014;157(7):1685-1697. doi: 10.1016/j.cell.2014.04.038

9. Bilodeau S, Vallette-Kasic S, Gauthier Y, et al. Role of Brg1 and HDAC2 in GR trans-repression of the pituitary POMC gene and misexpression in Cushing disease. Genes Dev. 2006;20(20):2871-2886. doi: 10.1101/gad.1444606.

10. Albani A, Theodoropoulou M, Reincke M. Genetics of Cushing’s disease. Clin Endocrinol (Oxf). 2018;88(1):3-12. doi: 10.1111/cen.13457

11. Tritos NA, Biller BMK. Medical Management of Cushing Disease. Neurosurg Clin N Am. 2019;30(4):499-508. doi: 10.1016/j.nec.2019.05.007

12. Herman V, Fagin J, Gonsky R, et al. Clonal origin of pituitary adenomas. J Clin Endocrinol Metab. 1990;71(6):1427-1433. doi: 10.1210/jcem-71-6-1427

13. Hernández-Ramírez LC, Stratakis CA. Genetics of Cushing’s Syndrome. Endocrinol Metab Clin North Am. 2018;47(2):275-297. doi: 10.1016/j.ecl.2018.02.007

14. Huizenga NA, de Lange P, Koper JW, et al. Human adrenocorticotropin-secreting pituitary adenomas show frequent loss of heterozygosity at the glucocorticoid receptor gene locus. J Clin Endocrinol Metab. 1998;83(3):917-921. doi: 10.1210/jcem.83.3.4648

15. Tateno T, Izumiyama H, Doi M, et al. Differential gene expression in ACTH -secreting and non-functioning pituitary tumors. Eur J Endocrinol. 2007;157(6):717-724. doi: 10.1530/EJE-07-0428

16. Evang JA, Borota OC, Melum E, et al. HDAC2 expression and variable number of repeats in exon 1 of the HDAC2 gene in corticotroph adenomas. Clin Endocrinol (Oxf). 2010;73(2):229-235. doi: 10.1111/j.1365-2265.2010.03805.x

17. Tabuchi Y, Kitamura T, Fukuhara A, et al. Nur77 gene expression levels were involved in different ACTH-secretion autonomy between Cushing’s disease and subclinical Cushing’s disease. Endocr J. 2016;63(6):545-554. doi: 10.1507/endocrj.EJ15-0695

18. Korbonits M, Bujalska I, Shimojo M, et al. Expression of 11 beta-hydroxysteroid dehydrogenase isoenzymes in the human pituitary: induction of the type 2 enzyme in corticotropinomas and other pituitary tumors. J Clin Endocrinol Metab. 2001;86(6):2728-2733. doi: 10.1210/jcem.86.6.7563

19. Wells AD, Morawski PA. New roles for cyclin-dependent kinases in T cell biology: linking cell division and differentiation. Nat Rev Immunol. 2014;14(4):261-270. doi: 10.1038/nri3625

20. Jordan S, Lidhar K, Korbonits M, et al. Cyclin D and cyclin E expression in normal and adenomatous pituitary. Eur J Endocrinol. 2000;143(1):R1-R6. doi: 10.1530/eje.0.143r001

21. Roussel-Gervais A, Bilodeau S, Vallette S, et al. Cooperation between cyclin E and p27(Kip1) in pituitary tumorigenesis. Mol Endocrinol. 2010;24(9):1835-1845. doi: 10.1210/me.2010-0091

22. Roussel-Gervais A, Couture C, Langlais D, et al. The Cables1 Gene in Glucocorticoid Regulation of Pituitary Corticotrope Growth and Cushing Disease. J Clin Endocrinol Metab. 2016;101(2):513-522. doi: 10.1210/jc.2015-3324

23. Hernández-Ramírez LC, Gam R, Valdés N, et al. Loss-of-function mutations in the CABLES1 gene are a novel cause of Cushing’s disease. Endocr Relat Cancer. 2017;24(8):379-392. doi: 10.1530/ERC-17-0131

24. Theodoropoulou M, Arzberger T, Gruebler Y, et al. Expression of epidermal growth factor receptor in neoplastic pituitary cells: evidence for a role in corticotropinoma cells. J Endocrinol. 2004;183(2):385-394. doi: 10.1677/joe.1.05616

25. Qian ZR, Sano T, Asa SL, et al. Cytoplasmic expression of fibroblast growth factor receptor-4 in human pituitary adenomas: relation to tumor type, size, proliferation, and invasiveness. J Clin Endocrinol Metab. 2004;89(4):1904-1911. doi: 10.1210/jc.2003-031489

26. Reincke M, Sbiera S, Hayakawa A, et al. Mutations in the deubiquitinase gene USP8 cause Cushing’s disease. Nat Genet. 2015;47(1):31-38. doi: 10.1038/ng.3166

27. Renner U, Ciato D, Stalla GK. Recent advances in understanding corticotroph pituitary tumor initiation and progression. F1000Res. 2018;7:F1000 Faculty Rev-1354. Published 2018 Aug 29. doi: 10.12688/f1000research.14789.1

28. Hayashi K, Inoshita N, Kawaguchi K, et al. The USP8 mutational status may predict drug susceptibility in corticotroph adenomas of Cushing’s disease. Eur J Endocrinol. 2016;174(2):213-226. doi: 10.1530/EJE-15-0689

29. Faucz FR, Tirosh A, Tatsi C, et al. Somatic USP8 Gene Mutations Are a Common Cause of Pediatric Cushing Disease. J Clin Endocrinol Metab. 2017;102(8):2836-2843. doi: 10.1210/jc.2017-00161

30. Cohen M, Persky R, Stegemann R, et al. Germline USP8 Mutation Associated With Pediatric Cushing Disease and Other Clinical Features: A New Syndrome. J Clin Endocrinol Metab. 2019;104(10):4676-4682. doi: 10.1210/jc.2019-00697

31. Buckley N, Bates AS, Broome JC, et al. p53 Protein accumulates in Cushings adenomas and invasive non-functional adenomas. J Clin Endocrinol Metab. 1994;79(5):1513-1516. doi: 10.1210/jcem.79.5.7962351

32. Tadjine M, Lampron A, Ouadi L, Bourdeau I. Frequent mutations of beta-catenin gene in sporadic secreting adrenocortical adenomas. Clin Endocrinol (Oxf). 2008;68(2):264-270. doi: 10.1111/j.1365-2265.2007.03033.x

33. Murat CB, Braga PB, Fortes MA, et al. Mutation and genomic amplification of the PIK3CA proto-oncogene in pituitary adenomas. Braz J Med Biol Res. 2012;45(9):851-855. doi: 10.1590/s0100-879x2012007500115

34. Simonds WF, Varghese S, Marx SJ, Nieman LK. Cushing’s syndrome in multiple endocrine neoplasia type 1. Clin Endocrinol (Oxf). 2012;76(3):379-386. doi: 10.1111/j.1365-2265.2011.04220.x

35. de Laat JM, Dekkers OM, Pieterman CR, et al. Long-Term Natural Course of Pituitary Tumors in Patients With MEN1: Results From the DutchMEN1 Study Group (DMSG). J Clin Endocrinol Metab. 2015;100(9):3288-3296. doi: 10.1210/JC.2015-2015

36. Bilezikjian LM, Vale WW. The Local Control of the Pituitary by Activin Signaling and Modulation. Open Neuroendocrinol J. 2011;4:90-101. doi: 10.2174/1876528901104010090

37. Trouillas J, Labat-Moleur F, Sturm N, et al. Pituitary tumors and hyperplasia in multiple endocrine neoplasia type 1 syndrome (MEN1): a case-control study in a series of 77 patients versus 2509 non-MEN1 patients. Am J Surg Pathol. 2008;32(4):534-543. doi: 10.1097/PAS.0b013e31815ade45

38. Chasseloup F, Pankratz N, Lane J, et al. Germline CDKN1B Loss-of-Function Variants Cause Pediatric Cushing’s Disease With or Without an MEN4 Phenotype. J Clin Endocrinol Metab. 2020;105(6):1983-2005. doi: 10.1210/clinem/dgaa160

39. Steiner AL, Goodman AD, Powers SR. Study of a kindred with pheochromocytoma, medullary thyroid carcinoma, hyperparathyroidism and Cushing’s disease: multiple endocrine neoplasia, type 2. Medicine (Baltimore). 1968;47(5):371-409. doi: 10.1097/00005792-196809000-00001

40. Kasturi K, Fernandes L, Quezado M, et al. Cushing Disease in a patient with Multiple Endocrine Neoplasia type 2B. J Clin Transl Endocrinol Case Rep. 2017;4:1-4. doi: 10.1016/j.jecr.2017.02.001

41. Naziat A, Karavitaki N, Thakker R, et al. Confusing genes: a patient with MEN2A and Cushing’s disease. Clin Endocrinol (Oxf). 2013;78(6):966-968. doi: 10.1111/cen.12072

42. Daly AF, Jaffrain-Rea ML, Ciccarelli A, et al. Clinical characterization of familial isolated pituitary adenomas. J Clin Endocrinol Metab. 2006;91(9):3316-3323. doi: 10.1210/jc.2005-2671

43. Beckers A, Aaltonen LA, Daly AF, Karhu A. Familial isolated pituitary adenomas (FIPA) and the pituitary adenoma predisposition due to mutations in the aryl hydrocarbon receptor interacting protein (AIP) gene. Endocr Rev. 2013;34(2):239-277. doi: 10.1210/er.2012-1013

44. Song MS, Rossi JJ. Molecular mechanisms of Dicer: endonuclease and enzymatic activity. Biochem J. 2017;474(10):1603-1618. Published 2017 May 4. doi: 10.1042/BCJ20160759

45. Lania A, Mantovani G, Spada A. cAMP pathway and pituitary tumorigenesis. Ann Endocrinol (Paris). 2012;73(2):73-75. doi: 10.1016/j.ando.2012.03.027

46. Correa R, Salpea P, Stratakis CA. Carney complex: an update. Eur J Endocrinol. 2015;173(4):M85-M97. doi: 10.1530/EJE-15-0209

47. Kirschner LS, Carney JA, Pack SD, et al. Mutations of the gene encoding the protein kinase A type I-alpha regulatory subunit in patients with the Carney complex. Nat Genet. 2000;26(1):89-92. doi: 10.1038/79238

48. Kiefer FW, Winhofer Y, Iacovazzo D, et al. PRKAR1A mutation causing pituitary-dependent Cushing disease in a patient with Carney complex. Eur J Endocrinol. 2017;177(2):K7-K12. doi: 10.1530/EJE-17-0227

49. Pack SD, Qin LX, Pak E, et al. Common genetic changes in hereditary and sporadic pituitary adenomas detected by comparative genomic hybridization. Genes Chromosomes Cancer. 2005;43(1):72-82. doi: 10.1002/gcc.20162

50. Hernández-Ramírez LC, Tatsi C, Lodish MB, et al. Corticotropinoma as a Component of Carney Complex. J Endocr Soc. 2017;1(7):918-925. Published 2017 May 30. doi: 10.1210/js.2017-00231

51. Petersenn S, Beckers A, Ferone D, et al. Therapy of endocrine disease: outcomes in patients with Cushing’s disease undergoing transsphenoidal surgery: systematic review assessing criteria used to define remission and recurrence. Eur J Endocrinol. 2015;172(6):R227-R239. doi: 10.1530/EJE-14-0883

52. Theodoropoulou M, Reincke M. Tumor-Directed Therapeutic Targets in Cushing Disease. J Clin Endocrinol Metab. 2019;104(3):925-933. doi: 10.1210/jc.2018-02080

53. Марова Е.И., Арапова С.Д. Современные возможности лечения болезни Иценко–Кушинга // Эффективная фармакотерапия. — 2010. — № 37. — С. 54-60.

54. Лапшина А.М. Клиническая и морфофункциональная характеристика опухолей, продуцирующих адренокортикотропный гормон. Дисс. … ВАК РФ 14.00.03 канд. мед. наук. — М.; 2009. Доступно по: https://www.dissercat.com/content/klinicheskaya-i-morfo-funktsionalnaya-kharakteristika-opukholei-produtsiruyushchikh-adrenoko. Ссылка активна на 07.12.2020.

55. Ji Y, Vogel RI, Lou E. Temozolomide treatment of pituitary carcinomas and atypical adenomas: systematic review of case reports. Neurooncol Pract. 2016;3(3):188-195. doi: 10.1093/nop/npv059

56. Zhang D, Bergsneider M, Wang MB, Heaney AP. Targeting the ERK pathway for the treatment of Cushing’s disease. Oncotarget. 2016;7(43):69149-69158. doi: 10.18632/oncotarget.12381


Дополнительные файлы

1. Рисунок 1. Схема регуляции гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси и синтеза проопиомеланокортина.
Тема
Тип Исследовательские инструменты
Посмотреть (905KB)    
Метаданные
2. Рисунок 2. Нарушения механизмов отрицательной обратной связи, регуляции транскрипции POMC и клеточной пролиферации, описанные при болезни Иценко–Кушинга.
Тема
Тип Исследовательские инструменты
Метаданные
3. Рисунок 3. Перспективы таргетной терапии при болезни Иценко–Кушинга.
Тема
Тип Исследовательские инструменты
Посмотреть (723KB)    
Метаданные

Для цитирования:


Янар Э.А., Маказан Н.В., Орлова Е.М., Карева М.А. Молекулярно-генетические основы болезни Иценко–Кушинга у детей и перспективы таргетной терапии. Проблемы Эндокринологии. 2020;66(6):39-49. https://doi.org/10.14341/probl12676

For citation:


Yanar E.A., Makazan N.V., Orlova E.M., Kareva M.А. Genetic basis of Cushing’s disease in children and targeted therapeutic future perspectives. Problems of Endocrinology. 2020;66(6):39-49. (In Russ.) https://doi.org/10.14341/probl12676

Просмотров: 1034


ISSN 0375-9660 (Print)
ISSN 2308-1430 (Online)