Дисгенезия гонад 46,XY, ассоциированная с вариантами в гене MAP3K1

Нарушения формирования пола (НФП) — гетерогенная группа заболеваний, ассоциированных с несоответствием фенотипического, гонадного и хромосомного пола. До настоящего времени этиология НФП устанавливалась менее чем в 50% случаев. С развитием современных методов молекулярно-генетической диагностики в последнее десятилетие открыт целый ряд новых регуляторов дифференцировки гонад, нарушения экспрессии которых могут приводить к НФП. Среди таких факторов — митоген-активируемая тройная протеинкиназа 1 (MAP3K1). Отличительной особенностью изучения значимости выявляемых вариантов в гене MAP3K1 в развитии НФП является то, что такие изменения нуклеотидной последовательности приводят к активации MAP3K1, что затрудняет использование общепринятых алгоритмов оценки патогенности. При этом, по оценке различных авторов, частота встречаемости изменений в MAP3K1 составляет от 10 до 18% всех случаев НФП, что подчеркивает важность изучения каждого случая, установления взаимосвязи заболевания с выявленными генетическими нарушениями. В статье мы приводим клиническое, гормональное и молекулярно-генетическое описание 7 случаев НФП, ассоциированных с заменами в MAP3K1, анализ значимости полученных данных, а также краткий анализ современной научной литературы по данному вопросу.

1. Ono M, Harley VR. Disorders of sex development: new genes, new concepts. Nat Rev Endocrinol. 2013;9(2):79-91. doi: https://doi.org/10.1038/nrendo.2012.235

2. Loke J, Pearlman A, Radi O, et al. Mutations in MAP3K1 tilt the balance from SOX9/FGF9 to WNT/β-catenin signaling. Hum Mol Genet. 2014. doi: https://doi.org/10.1093/hmg/ddt502

3. Осипова Г.Р. Исследование гена SRY при некоторых нарушениях детерминации пола (XY «чистой» форме дисгенезии гонад, синдроме Шерешевского-Тернера, XX инверсии пола). Автореферат дисс. … на соискание ученой степени канд. мед. наук. — Москва. 1997. Доступно по: https://dlib.rsl.ru/01000332738. Ссылка активна на 17.12.2020.

4. Cuevas BD, Abell AN, Johnson GL. Role of mitogen-activated protein kinase kinase kinases in signal integration. Oncogene. 2007;26(22):3159-3171. doi: https://doi.org/10.1038/sj.onc.1210409

5. Eggers S, Sadedin S, van den Bergen JA, et al. Disorders of sex development: insights from targeted gene sequencing of a large international patient cohort. Genome Biol. 2016;17(1):243. doi: https://doi.org/10.1186/s13059-016-1105-y

6. Ostrer H. Disorders of Sex Development (DSDs): An Update. J Clin Endocrinol Metab. 2014;99(5):1503-1509. doi: https://doi.org/10.1210/jc.2013-3690

7. Копылова И.В., Кузнецова Е.С., Чугунов И.С., и др. Нарушение формирования пола 46,XY, ассоциированное с мутациями в гене MAP3K1. Описание клинических случаев // Проблемы эндокринологии. — 2018. — Т. 64. — №1. — С. 45-49. doi: http://dx.doi.org/10.14341/probl8596

8. Richards S, Aziz N, Bale S, et al. Standards and guidelines for the interpretation of sequence variants: a joint consensus recommendation of the American College of Medical Genetics and Genomics and the Association for Molecular Pathology. Genet Med. 2015;17(5):405-423. doi: https://doi.org/10.1038/gim.2015.30

9. Рыжкова О.П., Кардымон О.Л., Прохорчук Е.Б., и др. Руководство по интерпретации данных последовательности ДНК человека, полученных методами массового параллельного секвенирования (MPS) // Медицинская генетика. — 2019. — Т. 18. — №2. — С. 3-23. doi: https://doi.org/10.25557/2073-7998.2019.02.3-23

10. Jawaheer D, Juo S-H, Le Caignec C, et al. Mapping a gene for 46,XY gonadal dysgenesis by linkage analysis. Clin Genet. 2003;63(6):530-535. doi: https://doi.org/10.1034/j.1399-0004.2003.00082.x

11. Pearlman A, Loke J, Le Caignec C, et al. Mutations in MAP3K1 Cause 46,XY Disorders of Sex Development and Implicate a Common Signal Transduction Pathway in Human Testis Determination. Am J Hum Genet. 2010;87(6):898-904. doi: https://doi.org/10.1016/j.ajhg.2010.11.003

12. Warr N, Bogani D, Siggers P, et al. Minor Abnormalities of Testis Development in Mice Lacking the Gene Encoding the MAPK Signalling Component, MAP3K1. PLoS One. 2011;6(5):e19572. doi: https://doi.org/10.1371/journal.pone.0019572

13. Chamberlin A, Huether R, Machado AZ, et al. Mutations in MAP3K1 that cause 46,XY disorders of sex development disrupt distinct structural domains in the protein. Hum Mol Genet. 2019;28(10):1620-1628. doi: https://doi.org/10.1093/hmg/ddz002

14. Granados A, Alaniz VI, Mohnach L, et al. MAP3K1-related gonadal dysgenesis: Six new cases and review of the literature. Am J Med Genet Part C Semin Med Genet. 2017;175(2):253-259. doi: https://doi.org/10.1002/ajmg.c.31559

15. Xue M, Wang X, Li C, Zhao M, He F, Li X. Novel pathogenic mutations in disorders of sex development associated genes cause 46,XY complete gonadal dysgenesis. Gene. 2019;718:144072. doi: https://doi.org/10.1016/j.gene.2019.144072

16. Baxter RM, Arboleda VA, Lee H, et al. Exome Sequencing for the Diagnosis of 46,XY Disorders of Sex Development. J Clin Endocrinol Metab. 2015;100(2):E333-E344. doi: https://doi.org/10.1210/jc.2014-2605