Анализ содержания мелатонина и его взаимосвязь с дисфункцией яичников у пациенток репродуктивного возраста с ожирением (обзор литературы)

ВВЕДЕНИЕ

В последние годы одним из новых и современных направлений в изучении нарушений репродуктивной функции у женщин с ожирением является проблема влияния мелатонина на гонадотропную функцию гипофиза/овариогенез; а также проблема хронологии «светового загрязнения». Однако на современном этапе данная проблема, являясь «пионерской», начала изучаться лишь у пациенток с синдромом поликистозных яичников (СПЯ), эндометриозом и у больных с онкологическими заболеваниями. При этом, по последним данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), в период с 1980 по 2013 гг. в мире отмечено увеличение доли взрослых, имеющих индекс массы тела (ИМТ) выше 25, с 28,8 до 36,9% у мужчин и с 29,8 до 38% у женщин. Согласно определению ВОЗ, ожирение — хроническое заболевание, вызываемое генетическими, метаболическими, поведенческими факторами, а также факторами окружающей среды, связанное с повышением частоты осложнений и смертностью [1]. Четкая тенденция к увеличению развития абдоминального ожирения у женщин с возрастом позволяет относить их в группу высокого риска развития обусловленных ожирением заболеваний. Увеличение абдоминальных жировых депо у женщин с андроидным типом ожирения связано с более выраженными изменениями показателей углеводно-жирового обмена. В настоящее время литературы по влиянию аспектов «светового загрязнения» на проблему ожирения и нарушений репродуктивной функции в отечественной и зарубежной литературе крайне мало. Данный обзор литературы является попыткой объединить проблему нарушений репродуктивной функции у женщин с ожирением в рамках аспектов влияния «светового загрязнения» и уровня мелатонина.

МЕЛАТОНИН

Все биологические ритмы находятся в строгой подчиненности основному водителю ритмов, расположенному в супрахиазматических ядрах гипоталамуса. Гормоном-посредником, доносящим руководящие сигналы до органов и тканей, собственно и является мелатонин. При этом характер ответа регулируется не только уровнем гормона в крови, но и продолжительностью его ночной секреции. Кроме этого, мелатонин обеспечивает адаптацию эндогенных биоритмов к постоянно меняющимся условиям внешней среды. Регулирующая роль мелатонина универсальна для всех живых организмов, о чем свидетельствует присутствие этого гормона и четкая ритмичность его продукции у всех известных организмов, начиная с одноклеточных [2]. В рамках суточного ритма организма мелатонин поддерживает цикл сна/бодрствования, суточные изменения двигательной активности и температуры тела. Концентрация его в крови нарастает с наступлением темноты и достигает своего максимума за 1–2 ч до пробуждения. Изобретение более ста лет назад электричества и искусственного освещения кардинально изменило как световой режим, так и продолжительность воздействия света на человека. Воздействие света в ночное время, часто называемое «световым загрязнением», увеличилось и стало существенной частью современного образа жизни, что сопровождается множеством серьезных расстройств поведения и состояния здоровья. Согласно гипотезе «циркадианной деструкции», воздействие света в ночные часы нарушает эндогенный суточный ритм, подавляет ночную секрецию мелатонина, что приводит к снижению его концентрации в крови [2].

Тщательно проведенные исследования показали, что освещенность в 1,3 лк монохромного синего света или в 100 лк белого света может значительно подавить продукцию мелатонина эпифизом. Однако проблема «циркадной деструкции» на современном этапе оказалась более глобальной. Оказалось, что нарушение циркадной выработки мелатонина, рецепторной чувствительности к его воздействию замыкают «порочный круг» при многих онкологических, гинекологических заболеваниях, а также эндокринопатиях. При этом женщины являются более чувствительными к подавляющим эффектам ночного света на продукцию мелатонина, чем мужчины [2]. И более высокая предрасположенность женщин к эндокринопатиям, а именно — ожирению также способствует снижению выработки/нарушению рецепторной чувствительности к данному гормону.

На современном этапе проблема воздействия «световой загрязненности» на стероидогенез с научной позиции изучается лишь на животных; исследования на людях носят пилотный характер. При этом известно, что искусственное увеличение продолжительности светового периода в течение дня (на 2–4 ч) у грызунов приводит к увеличению продолжительности эстрального цикла и в некоторых случаях к его нарушению. Если воздействие света увеличить до 24 ч в сутки, у большинства мышей и крыс в короткие сроки развивается синдром персистирующего эструса. В физиологических условиях этот синдром развивается в более позднем возрасте (у крыс — обычно между 15 и 18 мес жизни) и затем переходит в анэструс, который является физиологическим эквивалентом периода менопаузы у женщин. При данном воздействии в яичниках у крыс с персистирующим эструсом обнаруживают фолликулярные кисты и гиперплазию тека-ткани яичника, также в них отсутствуют желтые тела. В противовес циклической продукции гонадотропинов, пролактина, эстрогенов и прогестерона, характеризующих физиологический репродуктивный период, эти гормоны секретируются ациклически, что приводит к гиперпластическим процессам в молочных железах и матке, повышая риск развития онкологических заболеваний [2]. Постоянное освещение приводит к увеличению порога чувствительности гипоталамуса к ингибирующему действию эстрогенов у самок крыс. Этот механизм является ключевым в старении репродуктивной системы как у самок крыс, так и у женщин. Таким образом, влияние света ночью приводит к ановуляции и ускорению связанного с возрастом выключения репродуктивной функции у грызунов и к дисменорее у женщин. Воздействие постоянного света увеличивает перекисное окисление липидов (ПОЛ) в тканях животных и уменьшает общую антиокислительную и супероксиддисмутазную активности, тогда как применение мелатонина вызывает снижение активности ПОЛ, особенно в головном мозге [2][3].

Однако если рассматривать проблему о влиянии мелатонина только с позиции «световой загрязненности», то данные клинических исследований о взаимосвязи работы в ночную смену и нарушении менструальной функции разноречивы. В исследовании здоровья медсестер (Nurses’ Health Study 3) приняли участие 6309 медсестер и студентов-медсестер США и Канады в возрасте от 21 до 45 лет. Из них 1196 медсестер (19%) сообщили о нерегулярных менструальных циклах, при этом 92 (1,5%), 935 (15,6%) и 789 (13,2%) участниц сообщили о продолжительности менструального цикла: <21 (очень короткий), 21–25 (умеренно короткий) и 32–50 (длинный) дней соответственно; нерегулярные менструальные циклы были более распространены среди женщин, работавших только ночью или со сменным графиком работы, по сравнению с женщинами, работавшими только в дневную смену, и были связаны с количеством ночных смен в месяц [3]. В противоположность этим данным исследование среди 766 медсестер в Норвегии не выявило никакой связи между ночной работой и нарушениями менструального цикла, а также не было выявлено различий в продолжительности и характере менструальных циклов среди медсестер, работавших по сменному графику [3].

СИНДРОМ ПОЛИКИСТОЗНЫХ ЯИЧНИКОВ И МЕЛАТОНИН

До сих пор исследований по проблемам «световой загрязненности», «нарушения сна/бодрствования», а также суточной выработки мелатонина у пациенток c СПЯ в большой выборке не проводилось [4] (табл.  1). Известны лишь незначительные попытки устранить пробелы в данном вопросе. Так, в двух исследованиях проводилось сравнение уровней мелатонина в образцах крови/мочи между пациентками с СПЯ и контрольной группой. Результаты показали повышение уровня секреции с мочой 6-сульфатоксимелатонина (первичного метаболита мелатонина) у женщин с СПЯ (n=35 в первом исследовании, n=26 во втором исследовании) по сравнению с контрольной группой (n=35, n=26) [4][5]. Однако поскольку концентрация 6-сульфатоксимелатонина не показала явной корреляции с длительностью ночного сна, была случайно обнаружена другая корреляционная связь — между гиперандрогенией и концентрацией 6-сульфатоксимелатонина у данной категории больных [5]. А уровень мелатонина в плазме крови достоверно снижался параллельно снижению уровня общего тестостерона на фоне терапии комбинированным оральным контрацептивом с выраженным антиандрогенным эффектом (ципротерона ацетат + этинилэстрадиол) [5, 6]. Такая динамика изменений лабораторных показателей позволяет предположить наличие определенной патогенетической связи между секрецией мелатонина и выработкой андрогенов у пациенток с СПЯ. Однако данное предположение опровергает другое клиническое исследование. В процессе лечения СПЯ у пациенток, которым проводилась терапия мелатонином (2 мг/день в течение 6 мес), наблюдалось достоверное снижение уровня общего тестостерона и восстанавливалась менструальная функция, что, в свою очередь, позволяет предположить обратную связь между уровнями мелатонина и уровнями андрогенов в плазме крови [3][5].

Примечания: ДИ — доверительный интервал; HR — коэффициент риска; OR — отношение шансов.

СПЯ — комплексное эндокринное нарушение, затрагивающее такие аспекты женского здоровья, как обмен веществ, репродуктивная функция и психологическое равновесие женщины. Клиническими исследованиями было доказано, что частота встречаемости таких нарушений сна, как обструктивное апноэ сна и нарколепсия, у пациенток с СПЯ сравнительно выше, чем у пациенток контрольной группы. Интересен тот факт, что вышеперечисленные расстройства сна не только прямо коррелировали с ИМТ, но и встречались у пациенток с нормальной массой тела [7].

На сегодняшний день известны 2 этиопатогенетических механизма, демонстрирующих связь между СПЯ и нарушениями сна: гипоталамо-гипофизарный и психофизиологический. В основе первого механизма лежит гиперандрогения, приводящая к инсулинорезистентности, повышению уровню секреции кортизола и мелатонина; обсуждается также вопрос воздействия повышенного уровня контринсулярных гормонов и мелатонина на гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую ось. В основе второго механизма лежат факторы хронического стресса (тревога, депрессия), влекущие за собой негативные поведенческие реакции, выражающиеся в виде вредных привычек (курение, алкоголь, гиподинамия). Несмотря на то что многие звенья патогенеза нарушения сна у женщин с СПЯ до сих пор обсуждаются патофизиологами, последствия такого рода сложных взаимосвязей в долгосрочной перспективе являются предикторами повышения сердечно-сосудистого риска и риска развития сахарного диабета 2 типа. Именно поэтому диагностика и лечение нарушений сна у пациенток с СПЯ представляют собой междисциплинарную проблему, решение которой требует структурного подхода [7].

СПЯ — это патологическое состояние, при котором нарушается равновесие половых гормонов, что ведет к появлению тонкостенных образований в ткани яичников — кист. СПЯ всегда сопровождается нарушениями менструального цикла, бесплодием, поражением сердечно-сосудистой системы и негативными косметическими изменениями. Для создания новой теоретической модели ведения таких пациенток делаются попытки проведения исследований по изучению генетического полиморфизма мелатониновых рецепторов 1А и 1В у пациенток с ожирением и СПЯ. Так, пациентки с СПЯ, принявшие участие в одном из таких исследований, были разделены на 2 группы: пациентки с повышенным ИМТ (ИМТ≥25,5 кг/м²) и нормальным ИМТ; в контрольную группу вошли 215 пациенток с непроходимостью маточных труб и сохраненной овуляторной функцией. В ходе исследования контролировались такие показатели, как антропометрические данные, уровни половых гормонов, уровни липидов, глюкозы и инсулина в венозной плазме крови. Определение генотипа rs2119882 гена рецептора MTNR1A и генотипа rs10830963 рецептора MTNR1B проводилось молекулярно-генетическим методом (полимеразная цепная реакция (ПЦР) с определением полиморфизма длины рестрикционных фрагментов). Полученные результаты генного полиморфизма сравнивались между пациентами контрольной и экспериментальной групп. У пациенток контрольной группы с генотипом rs2119882, являвшихся носителем аллеля С, определялся повышенный риск развития СПЯ на фоне повышенного ИМТ. Носители TT-аллеля генотипа rs2119882 и СС-аллеля генотипа rs10830963 имели сниженный риск развития ожирения и повышенные риски развития гиперандрогении, гипоэстрогении и нарушений менструального цикла [8]. Таким образом, данное исследование подтвердило гипотезу о многофакторности нарушений мелатонинового обмена у женщин с эндокринопатиями, внося определенный вклад в попытки понимания проблемы влияния нарушений экспрессии мелатонина на оварио/стероидогенез.

ОЖИРЕНИЕ

Ожирение, как сопутствующее СПЯ состояние, обуславливается метаболическим стрессом, возникающим вследствие характерной для данного заболевания относительной гиперандрогении [9, 10]. Согласно одному из исследований, частота встречаемости ожирения у пациенток с СПЯ составляет 49% (95% ДИ 42–55%), из которых 54% имеют ожирение по абдоминальному типу (95% ДИ 43–62%) [11]. А распространенность ожирения у пациенток с установленным диагнозом СПЯ в 2 раза выше по сравнению с женщинами с другими эндокринопатиями (ожирение: относительный риск (ОР) 2,8; 95% ДИ 1,9–4,1; абдоминальное ожирение: ОР 1,7; 95% ДИ 1,3–2,3) [3][12]. Надо отметить, что полученные статистические данные нельзя распространять на всех пациенток с СПЯ, поскольку частота встречаемости ожирения была выше в клинических исследованиях, чем по данным исследований среди компактно проживающих групп лиц [12]. В качестве наглядного примера можно привести данные многолетнего исследования, проведенного в Австралии (n=9145), по результатам которого у 4478 женщин был диагностирован СПЯ. У данных пациенток были выявлены в среднем более высокий ИМТ (±2,5 кг/м²; 95% ДИ 1,9–3,1) и более высокий темп прироста массы тела за 10-летний период ((±2,6 кг/м², 95% ДИ 1,2–4,0) по сравнению с их сверстницами без СПЯ [13].

Было бы некорректно говорить о наличии строго определенного ИМТ, характерного для когорты пациенток с СПЯ. Так, величина ИМТ во многом зависит от следующих факторов: возраст, этническая принадлежность и, вероятно, степень выраженности гиперандрогении. При этом попытка классифицировать вышеперечисленные факторы по степени тяжести на сегодняшний день терпит фиаско. Причина кроется в отсутствии данных о соотношении между гормональной и психофизиологической теориями возникновения СПЯ [11]. Существуют предположения о нарушениях механизма передачи сигнала сытости в центральную нервную систему и проявлении постпрандиального голода у пациенток с СПЯ [14]. Причинами являются нарушение грелин-опосредованного механизма регуляции аппетита с подавлением постпрандиальной выработки холецистокинина, ГПП-1 (глюкагоноподобного пептида типа 1) и пептида YY; энергетических затрат организма (1659 кДж/день), повышенная калорийность пищи (42 кДж в 1 порции), что эквивалентно набору массы тела со скоростью 1,9 кг/год [14–16]. Дополнительную роль в патогенезе СПЯ играют психологические стрессовые факторы, влекущие за собой тревожно-депрессивные расстройства, нарушения пищевого поведения, дисморфофобию, снижение качества жизни [17].

Ожирение является одним из самых предрасполагающих факторов для развития обструктивного апноэ сна в результате изменения синтопии верхних дыхательных путей и органов грудной клетки [18]. Многолетние исследования пациентов как мужского, так и женского пола показали, что увеличение массы тела на 10% увеличивает риск нарушений сна в 6 (!) раз [19]. При ИМТ >40 кг/м² риск развития обструктивного апноэ сна увеличивается на 92% [20].

На современном этапе установлено наличие связи между ожирением и развитием не только обструктивного апноэ сна, но и другими ассоциированными состояниями: избыточной дневной сонливостью, повышенной утомляемостью [21][22]. В 1998 г. зарубежными исследователями было выдвинуто предположение о наличии 2 возможных патогенетических взаимосвязей между ожирением и нарушениями дыхательной функции, в основе которых лежит гиперцитокинемия [23–25]. Первый механизм подразумевает собой снижение длительности периода сна в результате повышенной активности гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси. При втором механизме длительность периода сна не затрагивается, т.к. происходит развитие инсулинорезистентности вследствие гипо-/норморегуляции гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси.

Риск развития обструктивного апноэ сна вследствие ожирения также имеет тенденцию к увеличению у пациенток с сопутствующим СПЯ, что наглядно демонстрируют некоторые клинические исследования. Однако на современном этапе данные, подтверждающие/опровергающие данную гипотезу, противоречивы. В первом исследовании женщины с высоким ИМТ и СПЯ (n=53) имели повышенный риск развития обструктивного апноэ сна и дневной сонливости, снижения длительности ночного сна [25]. Во втором исследовании с использованием Берлинского опросника принимали участие 2 когорты испытуемых: женщины, имеющие (n=44) и не имеющие в анамнезе (n=34) СПЯ; было показано, что ожирение являлось ярким предиктором развития обструктивного апноэ сна [26]. В третьем же исследовании с участием женщин с ожирением и СПЯ (n=23) взаимосвязи между степенью увеличения ИМТ и выраженностью обструктивного апноэ сна (по индексу апноэ AHI) выявлено не было [27].

ИНСУЛИНОРЕЗИСТЕНТНОСТЬ И СИНДРОМ ОБСТРУКТИВНОГО АПНОЭ

Многочисленными исследованиями была продемонстрирована достоверная связь между инсулинорезистентностью и обструктивным апноэ сна [28–30]. По данным межгруппового исследования по изучению факторов риска развития избыточной дневной сонливости (n=1741), проведенного в США, наличие сахарного диабета у пациенток с СПЯ (уровень глюкозы натощак >126 мг/дл) строго и прямо коррелировало с развитием избыточной дневной сонливости [31]. В другом исследовании, проведенном среди небольшой когорты пациентов мужского пола с избыточной дневной сонливостью (n=22), у испытуемых были выявлены более высокие уровни инсулина в венозной плазме крови по сравнению с группой контроля. При этом ИМТ в основной группе соответствовал нормативным показателям [31]. Проспективное исследование во Франции, посвященное частоте встречаемости обструктивного апноэ сна среди французских пациентов обеих полов (n=3565), также доказало взаимосвязь между гиперинсулинемией натощак и развитием обструктивного апноэ сна, однако независимо от уровня ИМТ [32]. Для снижения риска развития обструктивного апноэ сна у пациенток с инсулинорезистентностью было предложено использование препаратов, повышающих чувствительность рецепторов в инсулинзависимых тканях. Опыт лечения пациенток с СПЯ, получавших в ходе терапии метформин, показал более низкие показатели частоты развития нарушений сна и избыточной сонливости днем [33][34]. В другом рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании с участием пациенток с/без сахарного диабета 2 типа контрольная группа получала плацебо, а основная — пиоглитазон. У пациенток, получавших пиоглитазон, согласно показателям уровней инсулина в венозной плазме крови натощак, снизилась инсулинорезистентность, однако не произошло видимого улучшения со стороны обструктивного апноэ [34]. Решение данной клинической проблемы заключается в проведении значительно большего числа исследований с более обширной выборкой испытуемых и использованием современных методов диагностики как инсулинорезистентности (клэмп-метод как золотой стандарт), так и оценки синдрома обструктивного апноэ [34].

На сегодняшний день объяснить патогенетическую взаимосвязь между инсулинорезистентностью и развитием обструктивного апноэ сна, а также избыточной дневной сонливостью не представляется возможным. Однако экспериментально доказано, что в целом развитие данных патологий можно однозначно объяснить повышением активности симпатической нервной системы в результате гиперинсулинемии, вследствие чего укорачивается длительность периода сна [33][34]. А вот какова роль мелатонина и проблемы «световой загрязненности» в возникновении данных патологических процессов — задача, которую необходимо решать в ближайшее время.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В результате обзора и анализа ряда клинических исследований выявлено, что при наличии ожирения проблема нарушения циркадности уровня мелатонина, а также его рецепторной чувствительности явно подтверждается взаимодействием нарушения работы гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы, метаболического стресса и нарушения архитектоники сна. По данной причине мы имеем полное право предполагать, что решение данной проблемы является мультидисциплинарной задачей с необходимостью привлечения консилиума различных специалистов (гинеколога, эндокринолога, сомнолога, психиатра, диетолога, врача ЛФК и т.д.). Однако на современном этапе имеющиеся данные более характерны для уровней доказательности В и С, но при этом могут помочь нам в построении стратегии ведения пациенток репродуктивного возраста с ожирением/избыточной массой тела.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Источники финансирования. Работа выполнена в рамках Государственного задания «Центральные и периферические патофизиологические механизмы развития болезней жировой ткани с учетом клинических и гормональных характеристик», 2020–2022 гг.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и  потенциальных конфликтов интересов, связанных с содержанием настоящей статьи.

Участие авторов. Михеев Р.К. — вклад по критериям 1, 2; Андреева  Е.Н. – вклад по критериям 1, 2; Шереметьева Е.В. – вклад по критерию 1; Абсатарова Ю.С. — вклад по критерию 1; Пономарева Т.А. — вклад по критерию 1; Григорян О.Р. — вклад по критериям 1, 2. Все авторы одобрили финальную версию статьи перед публикацией, выразили согласие нести ответственность за все аспекты работы, подразумевающую надлежащее изучение и решение вопросов, связанных с точностью или добросовестностью любой части работы.