Корреляция исходов лечения бесплодия методом экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) и массы тела женщин репродуктивного возраста.

ОБОСНОВАНИЕ

Проблема ожирения во всем мире за последние десятилетия занимает одно из первых мест по распространенности и не имеет тенденции к снижению [1][2]. По данным ВОЗ (2018), 650 млн (13%) населения страдают ожирением (11% мужчин и 15% женщин), более 1,9 млрд (39%) взрослых старше 18 лет (39% мужчин и 40% женщин) имеют избыточный вес. С 1975 по 2016 гг. число людей, страдающих ожирением, во всем мире выросло более чем втрое [3]. Это касается лиц обоих полов и всех возрастных групп, при этом более половины женщин репродуктивного возраста имеют избыточный вес (индекс массы тела (ИМТ) ≥25 кг/м²) или страдают ожирением (ИМТ ≥30 кг/м²) [4].

Ожирение, в основном из-за хронической ановуляции, приводит к нарушению фертильности женщины [5]. Многими авторами отмечается увеличение продолжительности периода до наступления беременности у женщин с ожирением по сравнению с нормовесными, даже в случае регулярности менструального цикла и наличия овуляции. Ожирение у женщин связано с нарушением менструальной функции, ановуляцией, бесплодием, повышенным риском развития гиперплазии эндометрия, эмбриологическими особенностями и клиническими параметрами стимуляции в протоколах экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) [6][7]. Ожирение у женщин напрямую связано с неблагоприятными исходами беременности, такими как самопроизвольное прерывание, внутриутробная задержка развития плода, гипертония, преэклампсия и гестационный сахарный диабет [8][9].

Превышение порогового значения ИМТ является фактором риска развития таких состояний, как заболевания сердечно-сосудистой системы, сахарный диабет (СД) 2 типа (СД2), патология опорно-двигательного аппарата, онкологические заболевания. Развитие данных состояний у взрослого населения репродуктивного возраста ведет к повышению инвалидизации в молодом возрасте и, как следствие, снижению рождаемости [2].

С каждым годом распространенность ожирения среди женщин репродуктивного возраста неуклонно растет. В структуре бесплодного брака частота встречаемости эндокринного фактора бесплодия составляет 25% [10][11].

Здоровый образ жизни, правильное питание, поддержание ИМТ от 19 до 30 кг/м² увеличивают вероятность зачатия, в то время как период до зачатия у женщин с ИМТ>35 кг/м² увеличивается в 2 раза [12].

По данным мировой литературы, ожирение оказывает неблагоприятное влияние на исходы как спонтанных беременностей, так и беременностей, наступивших в результате ЭКО. Однако гетерогенность исследуемых групп пациенток и оцениваемых параметров не позволяет сделать однозначные выводы. Данные о влиянии ожирения на показатель рождаемости также противоречивы. Например, по данным метаанализа Rittenberg V. и соавт. (2011), у женщин с избыточной массой тела (ИзбМТ) или ожирением (ИМТ ≥25 кг/м²) частота наступления клинической беременности (ЧНКБ) (относительный риск (ОР)=0,90; р<0,0001) и живорождения была значительно ниже (ОР=0,84; р=0,0002), а также значительно выше частота самопроизвольных абортов (СА) (ОР=1,31); р<0,0001) по сравнению с женщинами с нормальной массой тела (НМТ) [13]. По результатам исследования MacKenna A. и соавт. (2017) было обнаружено, что показатель ИМТ не был связан с частотой наступления беременности, живорождения и преждевременного прерывания беременности [14].

По мнению отечественных и зарубежных специалистов, частота бесплодия у женщин с ожирением составляет 33,6% по сравнению с 18,6% женщин с НМТ [7].

Частота развития ожирения у детей, рожденных от матерей с ИМТ>30 кг/м², выше, чем у пациенток с НМТ [3]. По данным шведских ученых, у детей, рожденных от родителей с ожирением, отмечается ухудшение показателей метаболизма: возрастает частота ожирения, СД, нарушений репродуктивной функции, а также аутизма [15].

Учитывая длительность терапии ожирения, зачастую низкую приверженность пациенток к лечению, достаточно сложно добиться снижения массы тела перед вступлением в протокол ЭКО. Стоит отметить также группу пациенток старшего репродуктивного возраста со сниженным овариальным резервом, когда длительное снижение массы тела может означать путь к использованию донорских ооцитов.

ЦЕЛЬ

Выявить корреляцию между ожирением/избыточной массой тела и результатами лечения бесплодия методом ЭКО по ЧНКБ, ее исходам и весу новорожденных детей.

МЕТОДЫ

Дизайн исследования

В ретроспективное интервенционное (экспериментальное) одноцентровое выборочное неослепленное рандомизированное исследование были включены 1583 пациентки с бесплодием, обратившиеся для лечения методом ЭКО в отделение ВРТ ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» Минздрава России. Медиана возраста составила 33,0 года [ 30,0; 37,0 ].

Критерии соответствия

Критерии исключения: дефицит массы тела (ИМТ<18,5 кг/м²), наличие синдрома поликистозных яичников, программы с использованием донорских ооцитов, эктопические беременности, оплодотворение эпидидимальными/тестикулярными сперматозоидами.

Условия проведения

В исследование включались только пациентки, подвергшиеся лечению методом ЭКО в ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» Минздрава России.

Продолжительность исследования

Период включения составил 96 мес (8 лет), c 2012 по 2019 гг.

Описание медицинского вмешательства

В день вступления в протокол ЭКО (на 2-й день менструального цикла) после предварительного обследования, согласно Приказу №107н МЗ РФ от 12 февраля 2013 г., сбора анамнеза, общего и гинекологического осмотров, для выявления противопоказаний к лечению — ультразвукового исследования органов малого таза, получения информированного добровольного согласия пациентки и ее мужа (партнера) на проведение лечения бесплодного брака методом ЭКО/ЭКО-ИКСИ пациенткам проводилось антропометрическое исследование: измерение роста и веса с последующим расчетом ИМТ (медиана ИМТ — 23 кг/м² [ 20,7; 26,2 ]).

Основной исход исследования

В ходе исследования проводилась оценка ЧНКБ, ее исходов и родов маловесными и крупными плодами среди одноплодных беременностей.

Дополнительные исходы исследования

Дополнительных исходов исследования не отмечалось.

Анализ в подгруппах

Пациентки были разделены на 5 групп в зависимости от ИМТ: группа (гр.) 1 — с НМТ — 1061 человек (67,00%), гр. 2 — ИзбМТ — 368 (23,24%), гр. 3 — ожирение I ст. — 117 (7,39%), гр. 4 — ожирение II ст. — 36 (2,27%), гр. 5 — ожирение III ст. — 1 (0,06%). Распределение пациенток по ИМТ представлено на рисунке 1.

Рисунок 1. Количество пациенток (n) в зависимости от индекса массы тела.

В каждой группе оценивалась ЧНКБ, ее исходы, а также частота рождения маловесных детей (масса тела при рождении <2500 г), новорожденных с НМТ (2500–3999 г), частота родов крупным плодом (ЧРКП; ≥4000 г) среди пациенток с одноплодной беременностью.

Методы регистрации исходов

С целью регистрации факта наступления беременности использовались данные анализа сыворотки крови на хорионический гонадотропин человека (ХГч). Подтверждение факта наступления маточной беременности проводилось методом УЗИ органов малого таза на 19–21-й день после переноса эмбриона/-ов, факт исходов беременности — с помощью средств коммуникации (телефон, электронная почта).

Этическая экспертиза

Локальный этический комитет при ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» Минздрава России (выписка из протокола №12 от 27.06.2018 г.) постановил одобрить возможность проведения научно-исследовательской работы по теме «Разработка методов ведения пациентов с эндокринопатиями и бесплодием с учетом постнатальных исходов в программах вспомогательных репродуктивных технологий».

Статистический анализ

Принципы расчета размера выборки. Размер выборки предварительно не рассчитывался.

Методы статистического анализа данных. Статистический анализ данных выполнялся с использованием пакета программ Statistica 9.1 (StatSoft, Inc., США) в соответствии с рекомендациями. Описательная статистика количественных признаков представлена средними и среднеквадратическими отклонениями (в формате M±SD; в случае нормальных распределений) либо медианами и квартилями (в формате Me [Q1; Q3]). Описательная статистика качественных признаков представлена абсолютными и относительными частотами. Для оценки ассоциации бинарных признаков использовался двусторонний точный критерий Фишера (two-tailed Fisher exact test). Пороговым уровнем статистической значимости считали 0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Объекты (участники) исследования

Объектами исследования являются источники данных — медицинские карты пациенток.

Основные результаты исследования

ЧНКБ в зависимости от уровня ИМТ статистически не различалась: в гр. 1 этот показатель составил 34,6%, в гр. 2 — 34,5%, в гр. 3 — 30,7%, в гр. 4 — 41,7% соответственно, у женщины с ожирением III степени также была подтверждена маточная беременность. ЧНКБ по группам в зависимости от ИМТ представлена на рисунке 2.

Установлен факт 407 родов одним плодом (74,4%), 132 — двойней (24,1%) и 3 — тройней (0,5%). Среди одноплодных беременностей своевременные роды (СР) были зарегистрированы в гр. 1 у 169 женщин (71,91%), в гр. 2 — 50 (67,57%), в гр. 3 — 17 (70,83%), в гр. 4 — 6 (60,0%) соответственно. Не было получено информации об исходе беременности у пациентки в группе 5. Преждевременные роды (ПР) зарегистрированы в гр. 1 у 18 женщин (7,66%), в гр. 2 — 4 (5,41%), в гр. 3 — 2 (8,33%), в гр. 4 — 0 (0,0%) соответственно. СА в I триместре беременности выявлены в гр. 1 у 43 женщин (18,30%), в гр. 2 — 19 (25,68%), в гр. 3 — 5 (20,83%), в гр.  4 — 4 (40,0%) соответственно.

СА во II триместре беременности выявлены у 5 человек (2,13%) в гр. 1, по 1 (1,35%) в гр. 2, 3 и 4 соответственно. Исходы клинических беременностей в зависимости от ИМТ матери представлены на рисунке 3.

Роды маловесными детьми среди пациенток с одноплодной беременностью были зарегистрированы у 14  женщин в гр. 1 (8,81%), гр. 2 — 5 (11,36%), гр. 3 — 1 (6,25%), гр. 4 — 0; новорожденных с НМТ в гр. 1 — 135 детей (84,91%), гр. 2 — 37 (84,09%), гр. 3 — 12 (75,0%), гр. 4 — 3 (60,0%); ЧРКП  в гр. 1 — 10 (6,29%), в гр. 2 — 2 (4,55%), в гр.  3 — 32 (18,75%), в гр.  4 — 2 (40,0%) соответственно.

Показатели массы тела новорожденных в зависимости от ИМТ матери представлены на рисунке 4.

Рисунок 2. Частота наступления клинической беременности в зависимости от индекса массы тела матери (%).

Рисунок 3. Исходы беременности в зависимости от индекса массы тела матери (%).

Рисунок 4. Показатели массы новорожденных в зависимости от индекса массы тела матери (%).

Дополнительные результаты исследования

Дополнительных результатов исследования выявлено не было.

Нежелательные явления

Нежелательные явления не отмечались.

ОБСУЖДЕНИЕ

Обсуждение основного результата исследования

По результатам проведенного исследования ЧНКБ в группах статистически не различалась (р=0,975), однако, возможно, полученные данные связаны с различной численностью выборок групп. Данные зарубежной литературы за 2019 г., посвященные проблеме влияния ИМТ на исходы лечения бесплодия методом ЭКО, противоречивы, но в последнее время появляется все больше сообщений о негативном влиянии ожирения: ухудшается восприимчивость яичников к стимуляции препаратами гонадотропинов, требуя более высоких доз лекарственных препаратов, повышается риск отмены программ лечения в связи со снижением или полным отсутствием овариального ответа, достаточным ростом фолликулов, снижается качество ооцитов и эмбрионов, частота имплантации, ЧНКБ, повышается частота остановки развития на ранних этапах эмбриогенеза, преждевременных родов, низкого веса детей при рождении по сравнению с женщинами с НМТ [7][16][17].

В ходе проведения исследования в отделении ВРТ ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» Минздрава России статистической зависимости наступления срочных родов от ИМТ выявлено не было (р=0,469), однако отмечалась тенденция к снижению данного показателя у пациенток с ожирением II степени. При этом частота СА в I триместре беременности имела резкую тенденцию к увеличению также у пациенток с ожирением II степени, однако частота потерь во II триместре беременности преобладала у пациенток с НМТ, что, наиболее вероятно, связано с большим количеством наступивших беременностей в этой группе.

По данным литературы отмечается, что частота имплантации эмбрионов и частота СА напрямую зависят от ИМТ [18]. Также зависимость результатов лечения бесплодия методом ЭКО от ИМТ выявлена в исследовании Zhang и соавт. (2019): снижение частоты имплантации (скорректированное отношение шансов (СОШ) 0,80; 95% ДИ 0,73–0,87), ЧНКБ (СОШ 0,81; 95% ДИ 0,71–0,91) и коэффициента живорождения (СОШ 0,70; 95% ДИ 0,62–0,80). Более того, показатель невынашивания беременности как в I (СОШ 1,46; 95% ДИ 1,15–1,87), так и во II триместрах (ОР 2,76; 95% ДИ 1,67–4,58) был значительно выше у пациенток с ожирением. Но стоит отметить, что авторы использовали классификацию ожирения для азиатской расы, которая имеет незначительные отличия от классификации для европеоидов [19].

Схожие с полученными нами результаты отмечались у китайской группы исследователей: частота рождения живым плодом снижалась у женщин пропорционально увеличению ИМТ [20].

Обращает на себя внимание преобладание рождения детей с массой тела ≥4000 г у пациенток с ожирением I и II степени, что также было показано в зарубежных исследованиях последних 10 лет [21–23]. При изучении влияния ожирения матери до беременности была отмечена связь повышенного риска развития ожирения и ИзбМТ у детей в раннем возрасте, зачатых с помощью ЭКО/ЭКО-ИКСИ, с риском снижения интеллектуальных способностей ребенка [24].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В ходе проведения статистического анализа зависимость ЧНКБ и исходов беременности от ИМТ спорна (р=0,486 и 0,469 соответственно). Роды крупным плодом достоверно чаще встречались у пациенток с ожирением (р=0,0016), но не имели достоверного различия от степени ожирения (р=0,159). Следует отметить, что только у 1 пациентки с ожирением III степени результатов исхода беременности получено не было. Таким образом, сказать о влиянии морбидного ожирения на результаты ЭКО не представлялось возможным. Необходимо провести дальнейшие исследования, используя новые критерии формирования групп и введение дополнительных критериев включения/исключения пациенток для получения более углубленных результатов. Также необходимо оценивать степень влияния на исходы ЭКО и беременности диетологической стратегии на этапе предгравидарной подготовки и во время беременности.