Радиотераностика в эндокринологии и онкоэндокринологии

Радиоизотопная (молекулярная) визуализация патологии щитовидной железы в 1940-х гг. положила начало и определила вектор развития ядерной медицины во всем мире. Именно эндокринологи первыми применили радиоактивный йод для лечения тиреотоксикоза и рака щитовидной железы, положив начало радиотераностике как таковой. Под термином «тераностика» имеется в виду терапия, основанная на диагностике. С этой точки зрения, наверное, любую терапию можно считать тераностикой, потому как ни одна терапия, по сути, не обходится без диагностики. Принципиальный нюанс радиотераностики в том, что радиоизотопная визуализация позволяет с помощью методов однофотонной эмиссионной томографии (ОФЭКТ) и/или позитронной эмиссионной томографии (ПЭТ) всего тела обнаружить in vivo очаг(и) болезни, с помощью гибридных методов ПЭТ/КТ, ПЭТ/МРТ, ОФЭКТ/КТ установить их анатомическую локализацию и особенности метаболизма, а с применением методов объектной (воксельной) дозиметрии оценить динамику накопления/выведения диагностического радиофармпрепарата (РФП), что в итоге позволит провести системную радионуклидную терапию с расчетом на то, что очаги опухоли селективно накопят и удержат терапевтический РФП, точно так же, как они это сделали с диагностическим (табл. 1)

ВДКН — врожденная дисплазия коры надпочечников; ГПП-1 — глюкагоноподобный пептид 1 типа; ЖКТ — желудочно-кишечный тракт; МЙБГ — метайодбензилгуанидин; РФП — радиофармпрепарат; ЩЖ — щитовидная железа.

В течение последних семи десятилетий многократно увеличился перечень диагностических и терапевтических радиоизотопов и меченных ими «умных» лигандов (метаболиты, антигены, антитела) для анатомо-метаболической визуализации и последующей прецизионной радионуклидной терапии не только эндокринных и онкоэндокринных заболеваний, но и других болезней (онкология, кардиология, неврология).

МОЛЕКУЛЯРНАЯ ВИЗУАЛИЗАЦИЯ РАЗЛИЧНЫХ НАРУШЕНИЙ МЕТАБОЛИЗМА

ПЭТ позволяет in vivo изучать различные нарушения метаболизма с помощью целенаправленных химических соединений, меченных позитрон-излучающими радиоизотопами. Разработка метода исследования заключается в выборе молекулы интереса (субстрат или аналог) и эффективного способа ее мечения атомами ¹¹C, ¹⁸F или др. Молекулярный субстрат, меченный радиоизотопом, подвергается в организме фермент-опосредованной метаболической трансформации с последующим накоплением в тканях, что можно оценить во времени и количественно (стандартизованный уровень накопления, SUV) c помощью ПЭТ. Так как захват клетками таргетного молекулярного субстрата опосредуется специфическими ферментами (такими, как хемокиназы, тимидин-киназы и т.п.), накопление радиометки в тканях отражает степень ферментативной экспрессии в ней.

ПЭТ-ВИЗУАЛИЗАЦИЯ МЕТАБОЛИЗМА ГЛЮКОЗЫ

Наиболее важной молекулой для обеспечения клеток энергией для множества биохимических реакций является аденозинтрифосфат (АТФ), который вырабатывается в митохондриях вследствие метаболизма глюкозы путем окислительного фосфорилирования в целях энергетического обеспечения клеточных процессов жизнедеятельности. Клетки головного мозга работают исключительно на энергии расщепления АТФ, в то время как метаболизм миокарда и жировой ткани является главным источником выработки АТФ. Повышенный метаболизм глюкозы обнаружен в клетках опухолей, и он основан на аэробном гликолизе, или феномене так называемого «эффекта Варбурга», при котором интенсивный метаболизм глюкозы сохраняется даже в условиях гипоксии. Глюкоза в основном транспортируется в клетку путем диффузии через специфические транспортеры в клеточной мембране, а в опухолевых клетках — преимущественно через транспортер GLUT-1. В цитозоле глюкоза конвертируется путем фосфорилирования с участием фермента хемокиназы в глюкозо-6-фосфат, который в последующем метаболизируется в диоксид углерода и воду. Было показано, что гидроксильная группа на втором атоме углерода не обязательна для фосфорилирования хемокиназой. Дезоксиглюкоза проникает в клетку и конвертируется в дезоксиглюкозо-6-фосфат, однако не подвергается дальнейшему катаболизму, накапливаясь в клетке. Для ПЭТ/КТ в качестве РФП используется молекула 2-дезокси-2-фтор-дезоксиглюкозы (ФДГ), в которой атом водорода во второй позиции заменен на ¹⁸F для молекулярной визуализации метаболизма глюкозы. При этом связь атомов углерода и фтора даже более стабильна, чем связь углерода и водорода, и химические нераспознаваема хемокиназой. В результате в клетках, помимо глюкозы, накапливается введенный в качестве РФП ФДГ-6-фосфат. В опухолевых клетках повышенный гликолиз и высокий захват ФДГ также связаны с усилением работы вышеупомянутого транспортера глюкозы GLUT-1 (инсулинзависимого) и внутриклеточной экспрессии хемокиназы.

ПЭТ-ВИЗУАЛИЗАЦИЯ МЕТАБОЛИЗМА ЖИРНЫХ КИСЛОТ

Продукция АТФ миокардом базируется на современных знаниях о метаболизме молекулярных субстратов (свободных жирных кислот, глюкозы, лактата, кетоновых телец), а также биодоступности кислорода и уровне различных гормонов (катехоламинов, инсулина, глюкагона и др.). Когда уровень глюкозы в плазме возрастает, миокард переключается на метаболизм глюкозы, и, как результат, ¹⁸F-ФДГ может использоваться для оценки утилизации миокардом глюкозы. Натощак, когда уровень инсулина в крови низкий, уровень свободных жирных кислот повышается, а доля вырабатываемой клетками АТФ на основе окисления свободных жирных кислот достигает 70–80%. Фермент тиокиназа в цитозоле конвертирует свободные жирные кислоты в ацетил-коэнзим-А, который впоследствии подвергается β-оксигенации в митохондриях и расщепляется на двухуглеродные фрагменты, метаболизирующиеся в цикле трикарбоновых кислот. Меченная ¹¹C 16-углеродная цепочка пальмитата (1-[¹¹C]-palmitate) в цитозоле клеток конвертируется в ¹¹C-ацетил-коэнзим-А. Часть из них попадает в митохондриях в цикл трикарбоновых кислот для окисления, в то время как остаточная порция инкорпорируется в триглицериды и фосфолипидный пул в цитозоле. Так как метаболизм пальмитата сложный, был синтезирован его метаболический аналог свободных жирных кислот (тиагептадекановая кислота), меченный ¹⁸F. РФП известен как 14(R,S)-[¹⁸F]-6-тиагептадекановая кислота (FTHA), разработанный для визуализации метаболического захвата миокардом с минимальной фоновой диффузией РФП в кровь.

ПЭТ-ВИЗУАЛИЗАЦИЯ МЕТАБОЛИЗМА ХОЛИНА

Все клетки утилизируют холин в качестве предшественника для биосинтеза фосфолипидов, который является важнейшим компонентом клеточных мембран. Внутри клетки холин может фосфорилироваться, окисляться или подвергаться ацетилированию. Фосфорилирование холина катализируется ферментом холинкиназой. Фосфохолин является внутриклеточным депо холина и в дальнейшем используется для синтеза лецитина (фосфатидилхолина), главного фосфолипида всех клеточных мембран. Гормональная гиперфункция и канцерогенез характеризуются повышением клеточной пролиферации. Было установлено, что эти процессы связаны с индукцией активности холинкиназы, приводящей к увеличению внутриклеточного фосфохолина. Более того, хорошо известно, что быстро пролиферирующие гормонально-активные и опухолевые клетки содержат огромное количество фосфолипидов, особенно фосфатидилхолина. Сегодня РФП ¹¹C-холин применяется для ПЭТ-диагностики заболеваний головного мозга и рака предстательной железы. Одной из главных проблем ¹¹C-холина является его метаболизм в крови, где он конвертируется в ¹¹C-бетаин, снижающий чувствительность и специфичность диагностики. Для снижения метаболической трансформации РФП в крови были предложены различные, меченные ¹⁸F, метаболические аналоги холина, такие как ¹⁸F-фтор-метилхолин и ¹⁸F-фтор-этилхолин, обеспечивающие высокий захват в патологических опухолевых гиперфункционирующих очагах, костной ткани, метастазах, что расширило спектр его клинического применения, особенно в онкоэндокринологии.

ПЭТ-ВИЗУАЛИЗАЦИЯ КОСТНОГО МЕТАБОЛИЗМА

Благодаря своей высокой аффинности к кальцию, ¹⁸F-флуорид натрия является идеальным для оценки костного метаболизма. ¹⁸F-флуорид натрия продемонстрировал высокую способность захвата костной ткани при хорошем клиренсе в кровотоке, что ведет к повышению контрастности ПЭТ-визуализации костной ткани (повышение соотношения кость-фон). ПЭТ с ¹⁸F-флуоридом натрия широко используется для оценки костного метаболизма в онкоэндокринологии при раке щитовидной железы, опухолях паращитовидных железы, остеолитическом синдроме вследствие неоплазии фактора роста фибробластов FR23, орфанных эндокринопатиях и других эндокринных заболеваниях, осложненных остеопатиями. Данный метод успешно дополняет остеосцинтиграфию (ОФЭКТ), иллюстрируя активность остеобластов, позволяя осуществлять молекулярную визуализацию остеолитических процессов в костной ткани.

МЕТАБОЛИЧЕСКАЯ ВИЗУАЛИЗАЦИЯ МИОКАРДА

Метаболическая визуализация перфузии кислорода, обмена калия и различных органических метаболитов (глютамин и пр.) в клетках миокарда с помощью ПЭТ позволяет с высокой точностью и разрешающей способностью обнаружить очаги ишемии или иных нарушений в клетках миокарда. В свою очередь, это позволяет распознать на ранней стадии и охарактеризовать кардиальную патологию, обеспечить контролируемую с помощью ПЭТ профилактику и лечение различных кардиальных патологий, риск развития которых значительно повышен при эндокринных заболеваниях (сахарный диабет, тиреотоксикоз, гиперкортицизм и пр.).

Кардиологические ПЭТ-исследования выполняются в трехмерном (3D) формате, очень иллюстративны, используются в качестве метода экспертной и предельно точной диагностики нарушений перфузии и метаболических нарушений миокарда. Исследования проводятся в покое, под физической нагрузкой (тредмил), а также с лекарственными пробами. Лучевая нагрузка при ПЭТ небольшая и составляет 1,7–8 мЗв.

Радиоактивные изотопы и РФП на их основе, используемые для ПЭТ-кардиологии, имеют различный период полураспада (от 2 до 109 мин). Радиоактивный изотоп рубидия-82 (⁸²Rb) является биологическим аналогом калия. Широко используется в неотложной и плановой ядерной кардиологии (ПЭТ/КТ) в США и Европе для визуализации острых и скрытых нарушений перфузии миокарда. В биологической основе метода лежит оценка функционирования натрий-калиевой АТФазы. При исследовании оценивается активность работы натрий-калиевого насоса с помощью РФП и миокардиальной перфузии, в частности, на основе азота-13 (¹³N-ammonia), который накапливается в кардиомиоцитах для ферментативной конверсии в глютамин с помощью глутамин-синтетазы. Данный РФП может также применяться для молекулярной визуализации опухолей головного мозга. Для динамических перфузионных ПЭТ-исследований также применяется 15-кислород (¹⁵O) в форме монооксида и диоксида. Еще одним РФП для ПЭТ-кардиологии является фторпиридаз на основе ¹⁸F (¹⁸F-flurpiridaz). Мишенью для данного РФП являются митохондрии кардиомиоцитов, активность (захват клетками РФП) отражает их функциональную активность. В сочетании с методом МРТ (ПЭТ/МРТ) преумножается пространственное разрешение и снижается частота артефактов аттенуации. Закономерно возрастает точность и повышается качество стратификации риска. Использование ПЭТ/КТ позволяет оценить индекс кальцинации сосудов.

МОЛЕКУЛЯРНАЯ ВИЗУАЛИЗАЦИЯ МЕТАБОЛИЗМА ГОЛОВНОГО МОЗГА

Мультимодальная визуализация с помощью гибридизации методов МРТ и ПЭТ позволяет на молекулярно-метаболическом уровне обнаружить патологические процессы в головном мозге, а также оценить их динамику на фоне лечения (табл. 2).

С помощью ПЭТ/КТ и ПЭТ/МРТ становится возможной in vivo визуализация метаболических путей допамина (DOPA), в том числе допаминовых транспортеров, бета-амилоида, D-рецепторов (D1, D2, D3), аспартата (NMDA, N-метил-D-аспартата), P-гликопротеина, холинергической системы, глютамат-5-рецепторов, различных нейротрансмиттеров (VMAT2, DTBZ и др.), аденозиновых рецепторов, серотониновой и норадренергических систем (рецепторы, транспортеры), моноаминоксидазной системы и многие другие.

Сегодня многими ПЭТ воспринимается как более современная технология радиоизотопной диагностики, чем ОФЭКТ. Некоторые даже считают, что ПЭТ по этой причине со временем вытеснит ОФЭКТ из клинической практики. Это в корне ошибочное представление. Метод ПЭТ действительно обладает более высокой чувствительностью и разрешающей способностью визуализации, однако по специфичности методы значимо не различаются. При этом ПЭТ, например, не может быть использована для дозиметрического планирования и оценки эффективности радионуклидной терапии, это «юрисдикция» ОФЭКТ. Не уходя в глубины сравнительного анализа, хочется прояснить, что это комплементарные методы молекулярной визуализации, прекрасно дополняющие и развивающие друг друга, особенно в концепции радиотераностики.

Радиотераностика — радионуклидная терапия на основе результатов молекулярной визуализации с помощью различных РФП, позволяющая визуализировать in vivo (ОФЭКТ, ПЭТ) и селективно воздействовать на патологические метаболические процессы, вызванные опухолью. Используя эту парадигму, с 1950-х гг. прошлого столетия с помощью радиоактивного йода успешно лечатся тиреотоксикоз и рак щитовидной железы. В последние годы, благодаря успехам в развитии ядерной медицины (рост числа циклотронов, ОФЭКТ/КТ и ПЭТ/КТ в медицинских учреждениях) и, прежде всего, радиофармацевтики, в мире очень бурно развивается радиотераностика. Появление новых радиолигандов на основе ¹⁷⁷Lu, ²²⁵Ac и других радиоизотопов стимулировало большое количестве (более 300) клинических исследований по радиолигандной терапии рака простаты, нейроэндокринных опухолей, рака поджелудочной железы и других злокачественных новообразований. Одним из самых перспективных направлений радиотераностики является разработка радиолигандов на основе таргетных противоопухолевых препаратов, что позволяет суммировать в одном РФП два эффекта: ингибирование сигнальных каскадов и лучевое повреждение.

Радиотераностика может служить как самостоятельным (например, тиреотоксикоз), так и вспомогательным, адъювантным (например, рак щитовидной железы, нейроэндокринные опухоли, гормонально-активные опухоли и пр.) методом лечения различных эндокринных и онкологических заболеваний. Важнейшими ее преимуществами являются системный и при этом избирательный терапевтический эффект, возможность сочетания с другими методами лечения — фокальными (хирургия, дистанционная лучевая терапия, брахитерапия, термоаблация и пр.) и системными (химиотерапия, таргетная и иммунотерапия) — с приоритетом повышения эффективности таковой комбинации и без повышения токсичности.

Методы фокальной радионуклидной визуализации сегодня активно внедряются в хирургическую практику, позволяя по принципу миноискателя «подсветить» очаги опухоли, оценить индивидуальные особенности лимфооттока (сторожевые лимфатические узлы). Интраоперационная радионавигация, на мой взгляд, в сочетании с предоперационной молекулярной визуализацией развивает хирургию в сторону более высокой эффективности и безопасности.

Самой отличительной особенностью молекулярной визуализации и радиотераностики является возможность увидеть in vivo патологический процесс и оценить его метаболизм, потенциальную угрозу для здоровья и жизни пациента, продуманно подбирать тактику ведения, оперативно корректировать в процессе лечения, оценивая ее эффективность. При этом прогноз эффективности и потенциальной токсичности можно оценить уже на диагностическом этапе (ОФЭКТ/КТ, ПЭТ/КТ), а управление данными параметрами невозможно без разработки и внедрения индивидуальных дозиметрических и генетических (радиогеномных) и метаболомных (биомаркеры) исследований. Так, установление наследственной предрасположенности к развитию заболевания позволяет прогнозировать риск ее развития в течение жизни, а биомаркеры и методы визуализации — обнаружить болезнь на ранней стадии и установить ее локализацию/стадию, своевременно выполнить адекватное лечение.