Перейти к:
Радиотераностика в эндокринологии и онкоэндокринологии
https://doi.org/10.14341/probl12731
Аннотация
Радиотераностика - радионуклидная терапия на основе результатов молекулярной визуализации различными радиофармпрепаратами, позволяющие in vivo визуализировать (ОФЭКТ, ПЭТ), а затем системно и при этом селективно воздействовать на патологические метаболические процессы, вызванные патологическим процессом. В последние годы, благодаря успехам в развитии ядерной медицины (рост числа циклотронов, ОФЭКТ/КТ и ПЭТ/КТ в мед. учреждениях) и, прежде всего, радиофармацевтики - в мире радиотераностика развивается очень бурно. Появление новых радиолигандов на основе 177Lu, 131I, 225Ac и других радиоизотопов в мире проводится огромное число клинических исследований радиолигандной терапии нейроэндокринных и хромаффинных опухолей, рака простаты и др. Радиотераностика как новое и очень перспективное направление ядерной медицины прекрасно интегрируется в современные алгоритмы диагностики в области эндокринологии и онкологии. Методы интраоперационной радионавигации позволяют повысить эффективность и безопасность хирургических методов, дистанционной лучевой терапии, брахитерапии. На мой взгляд, будущее персонализированной медицины во многом определит интеграция радиотераностики, мультимодальной визуализации, интраоперационной навигации и существующих/новых методов диагностики и лечения, в сочетании с прикладными геномными и постгеномными технологиями.
Для цитирования:
Румянцев П.О. Радиотераностика в эндокринологии и онкоэндокринологии. Проблемы Эндокринологии. 2021;67(1):8-12. https://doi.org/10.14341/probl12731
For citation:
Rumyanstsev R.O. Radiotheranostics in endocrinology and oncoendocrinology. Problems of Endocrinology. 2021;67(1):8-12. (In Russ.) https://doi.org/10.14341/probl12731
Радиоизотопная (молекулярная) визуализация патологии щитовидной железы в 1940-х гг. положила начало и определила вектор развития ядерной медицины во всем мире. Именно эндокринологи первыми применили радиоактивный йод для лечения тиреотоксикоза и рака щитовидной железы, положив начало радиотераностике как таковой. Под термином «тераностика» имеется в виду терапия, основанная на диагностике. С этой точки зрения, наверное, любую терапию можно считать тераностикой, потому как ни одна терапия, по сути, не обходится без диагностики. Принципиальный нюанс радиотераностики в том, что радиоизотопная визуализация позволяет с помощью методов однофотонной эмиссионной томографии (ОФЭКТ) и/или позитронной эмиссионной томографии (ПЭТ) всего тела обнаружить in vivo очаг(и) болезни, с помощью гибридных методов ПЭТ/КТ, ПЭТ/МРТ, ОФЭКТ/КТ установить их анатомическую локализацию и особенности метаболизма, а с применением методов объектной (воксельной) дозиметрии оценить динамику накопления/выведения диагностического радиофармпрепарата (РФП), что в итоге позволит провести системную радионуклидную терапию с расчетом на то, что очаги опухоли селективно накопят и удержат терапевтический РФП, точно так же, как они это сделали с диагностическим (табл. 1)
Таблица 1. Радиотераностика в эндокринологии и онкоэндокринологии
Клетки опухоли |
Метаболический механизм |
РФП |
|
РФП диагностический |
РФП терапевтический |
||
Фолликулярные клетки ЩЖ (А- и В-клетки) |
Захват йода |
ОФЭКТ: 99Tcm-пертехнетат, 123I ПЭТ: 124I |
131I |
Парафолликулярные клетки ЩЖ (С-клетки) |
Метаболизм дофамина, рецепторы соматостатина |
ОФЭКТ: 99Tcm-тектротид ПЭТ: 18F-DOPA |
- |
Паращитовидные железы |
Высокая активность митохондрий |
ОФЭКТ: 99Tcm-MIBI (технетрил) ПЭТ: 18F-холин |
- |
Мозговое вещество надпочечников, параганглиома (хромаффинные опухоли) |
Синтез норадреналина |
ОФЭКТ: 123I-МЙБГ* ПЭТ: 124I-МЙБГ |
131I -МЙБГ |
Кора надпочечников (кортикостерома, альдостерома, ВДКН) |
Метаболизм холестерина, хемокиновые рецепторы |
ОФЭКТ: 131I-6-йодметил-19-норхолестерол ПЭТ: 11C-метомидат, 68Ga-пентиксафор |
177Lu-Пентиксатер |
Гипофиз |
Рецепторы к соматостатину |
ОФЭКТ: 99Tcm-тектротид ПЭТ: 68Ga-DOTA-TATE (-TOC, -NOC) |
177Lu-DOTA-TATE (-TOC) |
Нейроэндокринные опухоли (ЖКТ, легкие и другие локализации) |
Рецепторы к соматостатину |
||
Инсулиномы, гиперинсулинизм |
ГПП-1, GLP-1 |
ОФЭКТ: 99Tcm-exendin-4 ПЭТ: 68Ga-exendin-4 |
- |
Костный метаболизм |
Захват кальция |
ОФЭКТ: 99Tcm-технефор и аналоги ПЭТ: 18F-флюорид натрия |
223RaСl2 153Sa-оксабифор 89Sr Сl2 |
Потенциал злокачественности |
Метаболизм глюкозы |
ПЭТ: 18F-фтордезоксиглюкоза |
- |
Опухоли эстроген-секретирующие |
Экспрессия рецепторов эстрогенов |
ПЭТ: 18F-флюоро-эстрадиол |
- |
ВДКН — врожденная дисплазия коры надпочечников; ГПП-1 — глюкагоноподобный пептид 1 типа; ЖКТ — желудочно-кишечный тракт; МЙБГ — метайодбензилгуанидин; РФП — радиофармпрепарат; ЩЖ — щитовидная железа.
В течение последних семи десятилетий многократно увеличился перечень диагностических и терапевтических радиоизотопов и меченных ими «умных» лигандов (метаболиты, антигены, антитела) для анатомо-метаболической визуализации и последующей прецизионной радионуклидной терапии не только эндокринных и онкоэндокринных заболеваний, но и других болезней (онкология, кардиология, неврология).
МОЛЕКУЛЯРНАЯ ВИЗУАЛИЗАЦИЯ РАЗЛИЧНЫХ НАРУШЕНИЙ МЕТАБОЛИЗМА
ПЭТ позволяет in vivo изучать различные нарушения метаболизма с помощью целенаправленных химических соединений, меченных позитрон-излучающими радиоизотопами. Разработка метода исследования заключается в выборе молекулы интереса (субстрат или аналог) и эффективного способа ее мечения атомами 11C, 18F или др. Молекулярный субстрат, меченный радиоизотопом, подвергается в организме фермент-опосредованной метаболической трансформации с последующим накоплением в тканях, что можно оценить во времени и количественно (стандартизованный уровень накопления, SUV) c помощью ПЭТ. Так как захват клетками таргетного молекулярного субстрата опосредуется специфическими ферментами (такими, как хемокиназы, тимидин-киназы и т.п.), накопление радиометки в тканях отражает степень ферментативной экспрессии в ней.
ПЭТ-ВИЗУАЛИЗАЦИЯ МЕТАБОЛИЗМА ГЛЮКОЗЫ
Наиболее важной молекулой для обеспечения клеток энергией для множества биохимических реакций является аденозинтрифосфат (АТФ), который вырабатывается в митохондриях вследствие метаболизма глюкозы путем окислительного фосфорилирования в целях энергетического обеспечения клеточных процессов жизнедеятельности. Клетки головного мозга работают исключительно на энергии расщепления АТФ, в то время как метаболизм миокарда и жировой ткани является главным источником выработки АТФ. Повышенный метаболизм глюкозы обнаружен в клетках опухолей, и он основан на аэробном гликолизе, или феномене так называемого «эффекта Варбурга», при котором интенсивный метаболизм глюкозы сохраняется даже в условиях гипоксии. Глюкоза в основном транспортируется в клетку путем диффузии через специфические транспортеры в клеточной мембране, а в опухолевых клетках — преимущественно через транспортер GLUT-1. В цитозоле глюкоза конвертируется путем фосфорилирования с участием фермента хемокиназы в глюкозо-6-фосфат, который в последующем метаболизируется в диоксид углерода и воду. Было показано, что гидроксильная группа на втором атоме углерода не обязательна для фосфорилирования хемокиназой. Дезоксиглюкоза проникает в клетку и конвертируется в дезоксиглюкозо-6-фосфат, однако не подвергается дальнейшему катаболизму, накапливаясь в клетке. Для ПЭТ/КТ в качестве РФП используется молекула 2-дезокси-2-фтор-дезоксиглюкозы (ФДГ), в которой атом водорода во второй позиции заменен на 18F для молекулярной визуализации метаболизма глюкозы. При этом связь атомов углерода и фтора даже более стабильна, чем связь углерода и водорода, и химические нераспознаваема хемокиназой. В результате в клетках, помимо глюкозы, накапливается введенный в качестве РФП ФДГ-6-фосфат. В опухолевых клетках повышенный гликолиз и высокий захват ФДГ также связаны с усилением работы вышеупомянутого транспортера глюкозы GLUT-1 (инсулинзависимого) и внутриклеточной экспрессии хемокиназы.
ПЭТ-ВИЗУАЛИЗАЦИЯ МЕТАБОЛИЗМА ЖИРНЫХ КИСЛОТ
Продукция АТФ миокардом базируется на современных знаниях о метаболизме молекулярных субстратов (свободных жирных кислот, глюкозы, лактата, кетоновых телец), а также биодоступности кислорода и уровне различных гормонов (катехоламинов, инсулина, глюкагона и др.). Когда уровень глюкозы в плазме возрастает, миокард переключается на метаболизм глюкозы, и, как результат, 18F-ФДГ может использоваться для оценки утилизации миокардом глюкозы. Натощак, когда уровень инсулина в крови низкий, уровень свободных жирных кислот повышается, а доля вырабатываемой клетками АТФ на основе окисления свободных жирных кислот достигает 70–80%. Фермент тиокиназа в цитозоле конвертирует свободные жирные кислоты в ацетил-коэнзим-А, который впоследствии подвергается β-оксигенации в митохондриях и расщепляется на двухуглеродные фрагменты, метаболизирующиеся в цикле трикарбоновых кислот. Меченная 11C 16-углеродная цепочка пальмитата (1-[11C]-palmitate) в цитозоле клеток конвертируется в 11C-ацетил-коэнзим-А. Часть из них попадает в митохондриях в цикл трикарбоновых кислот для окисления, в то время как остаточная порция инкорпорируется в триглицериды и фосфолипидный пул в цитозоле. Так как метаболизм пальмитата сложный, был синтезирован его метаболический аналог свободных жирных кислот (тиагептадекановая кислота), меченный 18F. РФП известен как 14(R,S)-[18F]-6-тиагептадекановая кислота (FTHA), разработанный для визуализации метаболического захвата миокардом с минимальной фоновой диффузией РФП в кровь.
ПЭТ-ВИЗУАЛИЗАЦИЯ МЕТАБОЛИЗМА ХОЛИНА
Все клетки утилизируют холин в качестве предшественника для биосинтеза фосфолипидов, который является важнейшим компонентом клеточных мембран. Внутри клетки холин может фосфорилироваться, окисляться или подвергаться ацетилированию. Фосфорилирование холина катализируется ферментом холинкиназой. Фосфохолин является внутриклеточным депо холина и в дальнейшем используется для синтеза лецитина (фосфатидилхолина), главного фосфолипида всех клеточных мембран. Гормональная гиперфункция и канцерогенез характеризуются повышением клеточной пролиферации. Было установлено, что эти процессы связаны с индукцией активности холинкиназы, приводящей к увеличению внутриклеточного фосфохолина. Более того, хорошо известно, что быстро пролиферирующие гормонально-активные и опухолевые клетки содержат огромное количество фосфолипидов, особенно фосфатидилхолина. Сегодня РФП 11C-холин применяется для ПЭТ-диагностики заболеваний головного мозга и рака предстательной железы. Одной из главных проблем 11C-холина является его метаболизм в крови, где он конвертируется в 11C-бетаин, снижающий чувствительность и специфичность диагностики. Для снижения метаболической трансформации РФП в крови были предложены различные, меченные 18F, метаболические аналоги холина, такие как 18F-фтор-метилхолин и 18F-фтор-этилхолин, обеспечивающие высокий захват в патологических опухолевых гиперфункционирующих очагах, костной ткани, метастазах, что расширило спектр его клинического применения, особенно в онкоэндокринологии.
ПЭТ-ВИЗУАЛИЗАЦИЯ КОСТНОГО МЕТАБОЛИЗМА
Благодаря своей высокой аффинности к кальцию, 18F-флуорид натрия является идеальным для оценки костного метаболизма. 18F-флуорид натрия продемонстрировал высокую способность захвата костной ткани при хорошем клиренсе в кровотоке, что ведет к повышению контрастности ПЭТ-визуализации костной ткани (повышение соотношения кость-фон). ПЭТ с 18F-флуоридом натрия широко используется для оценки костного метаболизма в онкоэндокринологии при раке щитовидной железы, опухолях паращитовидных железы, остеолитическом синдроме вследствие неоплазии фактора роста фибробластов FR23, орфанных эндокринопатиях и других эндокринных заболеваниях, осложненных остеопатиями. Данный метод успешно дополняет остеосцинтиграфию (ОФЭКТ), иллюстрируя активность остеобластов, позволяя осуществлять молекулярную визуализацию остеолитических процессов в костной ткани.
МЕТАБОЛИЧЕСКАЯ ВИЗУАЛИЗАЦИЯ МИОКАРДА
Метаболическая визуализация перфузии кислорода, обмена калия и различных органических метаболитов (глютамин и пр.) в клетках миокарда с помощью ПЭТ позволяет с высокой точностью и разрешающей способностью обнаружить очаги ишемии или иных нарушений в клетках миокарда. В свою очередь, это позволяет распознать на ранней стадии и охарактеризовать кардиальную патологию, обеспечить контролируемую с помощью ПЭТ профилактику и лечение различных кардиальных патологий, риск развития которых значительно повышен при эндокринных заболеваниях (сахарный диабет, тиреотоксикоз, гиперкортицизм и пр.).
Кардиологические ПЭТ-исследования выполняются в трехмерном (3D) формате, очень иллюстративны, используются в качестве метода экспертной и предельно точной диагностики нарушений перфузии и метаболических нарушений миокарда. Исследования проводятся в покое, под физической нагрузкой (тредмил), а также с лекарственными пробами. Лучевая нагрузка при ПЭТ небольшая и составляет 1,7–8 мЗв.
Радиоактивные изотопы и РФП на их основе, используемые для ПЭТ-кардиологии, имеют различный период полураспада (от 2 до 109 мин). Радиоактивный изотоп рубидия-82 (82Rb) является биологическим аналогом калия. Широко используется в неотложной и плановой ядерной кардиологии (ПЭТ/КТ) в США и Европе для визуализации острых и скрытых нарушений перфузии миокарда. В биологической основе метода лежит оценка функционирования натрий-калиевой АТФазы. При исследовании оценивается активность работы натрий-калиевого насоса с помощью РФП и миокардиальной перфузии, в частности, на основе азота-13 (13N-ammonia), который накапливается в кардиомиоцитах для ферментативной конверсии в глютамин с помощью глутамин-синтетазы. Данный РФП может также применяться для молекулярной визуализации опухолей головного мозга. Для динамических перфузионных ПЭТ-исследований также применяется 15-кислород (15O) в форме монооксида и диоксида. Еще одним РФП для ПЭТ-кардиологии является фторпиридаз на основе 18F (18F-flurpiridaz). Мишенью для данного РФП являются митохондрии кардиомиоцитов, активность (захват клетками РФП) отражает их функциональную активность. В сочетании с методом МРТ (ПЭТ/МРТ) преумножается пространственное разрешение и снижается частота артефактов аттенуации. Закономерно возрастает точность и повышается качество стратификации риска. Использование ПЭТ/КТ позволяет оценить индекс кальцинации сосудов.
МОЛЕКУЛЯРНАЯ ВИЗУАЛИЗАЦИЯ МЕТАБОЛИЗМА ГОЛОВНОГО МОЗГА
Мультимодальная визуализация с помощью гибридизации методов МРТ и ПЭТ позволяет на молекулярно-метаболическом уровне обнаружить патологические процессы в головном мозге, а также оценить их динамику на фоне лечения (табл. 2).
Таблица 2. Диагностические возможности методов магнитно-резонансной и позитронно-эмиссионной томографии и ПЭТ
МРТ |
ПЭТ |
Морфология (режимы Т1, Т2, PD, IR) |
Скорость кровотока (H215O) |
Диффузно-взвешенная визуализация (DWI, DTI, ADC) |
Метаболизм глюкозы (18F-FDG) |
Перфузионно-взвешенная визуализация (ASL, DSC, DCE) |
Отложение белка (напр., 11С-PIB) |
Функциональная визуализация (BOLD) |
Аминокислоты (11С-метионин/18FET) |
Сосудистая анатомия (МР-ангиография) |
Ферментативная активность (например, 11С-MP4A) |
Метаболическая МР-спектроскопия |
Нейротрансмиссия (например, 11С-raclopride) |
С помощью ПЭТ/КТ и ПЭТ/МРТ становится возможной in vivo визуализация метаболических путей допамина (DOPA), в том числе допаминовых транспортеров, бета-амилоида, D-рецепторов (D1, D2, D3), аспартата (NMDA, N-метил-D-аспартата), P-гликопротеина, холинергической системы, глютамат-5-рецепторов, различных нейротрансмиттеров (VMAT2, DTBZ и др.), аденозиновых рецепторов, серотониновой и норадренергических систем (рецепторы, транспортеры), моноаминоксидазной системы и многие другие.
Сегодня многими ПЭТ воспринимается как более современная технология радиоизотопной диагностики, чем ОФЭКТ. Некоторые даже считают, что ПЭТ по этой причине со временем вытеснит ОФЭКТ из клинической практики. Это в корне ошибочное представление. Метод ПЭТ действительно обладает более высокой чувствительностью и разрешающей способностью визуализации, однако по специфичности методы значимо не различаются. При этом ПЭТ, например, не может быть использована для дозиметрического планирования и оценки эффективности радионуклидной терапии, это «юрисдикция» ОФЭКТ. Не уходя в глубины сравнительного анализа, хочется прояснить, что это комплементарные методы молекулярной визуализации, прекрасно дополняющие и развивающие друг друга, особенно в концепции радиотераностики.
Радиотераностика — радионуклидная терапия на основе результатов молекулярной визуализации с помощью различных РФП, позволяющая визуализировать in vivo (ОФЭКТ, ПЭТ) и селективно воздействовать на патологические метаболические процессы, вызванные опухолью. Используя эту парадигму, с 1950-х гг. прошлого столетия с помощью радиоактивного йода успешно лечатся тиреотоксикоз и рак щитовидной железы. В последние годы, благодаря успехам в развитии ядерной медицины (рост числа циклотронов, ОФЭКТ/КТ и ПЭТ/КТ в медицинских учреждениях) и, прежде всего, радиофармацевтики, в мире очень бурно развивается радиотераностика. Появление новых радиолигандов на основе 177Lu, 225Ac и других радиоизотопов стимулировало большое количестве (более 300) клинических исследований по радиолигандной терапии рака простаты, нейроэндокринных опухолей, рака поджелудочной железы и других злокачественных новообразований. Одним из самых перспективных направлений радиотераностики является разработка радиолигандов на основе таргетных противоопухолевых препаратов, что позволяет суммировать в одном РФП два эффекта: ингибирование сигнальных каскадов и лучевое повреждение.
Радиотераностика может служить как самостоятельным (например, тиреотоксикоз), так и вспомогательным, адъювантным (например, рак щитовидной железы, нейроэндокринные опухоли, гормонально-активные опухоли и пр.) методом лечения различных эндокринных и онкологических заболеваний. Важнейшими ее преимуществами являются системный и при этом избирательный терапевтический эффект, возможность сочетания с другими методами лечения — фокальными (хирургия, дистанционная лучевая терапия, брахитерапия, термоаблация и пр.) и системными (химиотерапия, таргетная и иммунотерапия) — с приоритетом повышения эффективности таковой комбинации и без повышения токсичности.
Методы фокальной радионуклидной визуализации сегодня активно внедряются в хирургическую практику, позволяя по принципу миноискателя «подсветить» очаги опухоли, оценить индивидуальные особенности лимфооттока (сторожевые лимфатические узлы). Интраоперационная радионавигация, на мой взгляд, в сочетании с предоперационной молекулярной визуализацией развивает хирургию в сторону более высокой эффективности и безопасности.
Самой отличительной особенностью молекулярной визуализации и радиотераностики является возможность увидеть in vivo патологический процесс и оценить его метаболизм, потенциальную угрозу для здоровья и жизни пациента, продуманно подбирать тактику ведения, оперативно корректировать в процессе лечения, оценивая ее эффективность. При этом прогноз эффективности и потенциальной токсичности можно оценить уже на диагностическом этапе (ОФЭКТ/КТ, ПЭТ/КТ), а управление данными параметрами невозможно без разработки и внедрения индивидуальных дозиметрических и генетических (радиогеномных) и метаболомных (биомаркеры) исследований. Так, установление наследственной предрасположенности к развитию заболевания позволяет прогнозировать риск ее развития в течение жизни, а биомаркеры и методы визуализации — обнаружить болезнь на ранней стадии и установить ее локализацию/стадию, своевременно выполнить адекватное лечение.
Об авторе
П. О. РумянцевРоссия
Румянцев Павел Олегович, доктор медицинских наук, врач онколог-радиолог
117036, Москва, ул. Дм. Ульянова, д.11
eLibrary SPIN: 7085-7976
Конфликт интересов:
Конфликт интересов отсутствует
Рецензия
Для цитирования:
Румянцев П.О. Радиотераностика в эндокринологии и онкоэндокринологии. Проблемы Эндокринологии. 2021;67(1):8-12. https://doi.org/10.14341/probl12731
For citation:
Rumyanstsev R.O. Radiotheranostics in endocrinology and oncoendocrinology. Problems of Endocrinology. 2021;67(1):8-12. (In Russ.) https://doi.org/10.14341/probl12731

Контент доступен под лицензией Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 International License (CC BY-NC-ND 4.0).