Низкорослость, обусловленная задержкой внутриутробного развития. Клинические и гормонально-метаболические особенности, возможности ростостимулирующей терапии

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Термин «small for gestational age» (SGA) применяется в отношении детей, рожденных с низкими параметрами тела (масса и/или длина тела) — рожденных маленькими относительно гестационного возраста (МОГВ). Такие дети могут быть как доношенными, так и недоношенными.

В разное время в разных странах, а также у врачей различных специальностей в качестве нижней границы нормы размеров тела при рождении использовались различные критерии. В 2001 г. был достигнут международный консенсус в понимании того, кто же относится к категории МОГВ: это новорожденные (доношенные и недоношенные), чья масса и/или длина тела при рождении более чем на 2 SD ниже средних референсных значений (или ниже 3-го перцентиля) для соответствующего срока беременности [1][2].

Термин МОГВ зачастую используют как синоним задержки внутриутробного развития (ЗВУР), однако абсолютно эквивалентными эти определения не являются. ЗВУР отражает факт снижения скорости внутриутробного роста, который можно выявить посредством как минимум двух ультразвуковых измерений размеров плода, сделанных на разных сроках гестации [1]. В свою очередь, МОГВ — это размер тела ребенка при рождении без указания темпов его внутриутробного роста. Задержка внутриутробного роста не всегда приводит к МОГВ, однако в подавляющем большинстве случаев МОГВ является следствием ЗВУР. В Российской Федерации нет общепринятого перевода SGA, для обозначения таких детей по-прежнему используется более употребимый термин ЗВУР.

ЭПИДЕМИОЛОГИЯ

По данным ранних популяционных исследований, примерно 5% детей соответствовали критериям МОГВ, при этом в последние годы наблюдается тенденция к их увеличению: доля таких детей в настоящее время соответствует 16% [3]. Частота рождения МОГВ-детей в значительной степени зависит от социального уровня жизни общества, колеблясь от 7% в промышленно развитых государствах до 41,5% — в странах с низким экономическим статусом [4][5]. В 2010 г. в странах с низким и средним доходом на душу населения родились 32 400 000 МОГВ-детей, что составило 27% всех живорожденных, при этом подавляющее большинство из них — 29 700 000 были доношенными [4]. Считается, что среди всех низкорослых взрослых 20% — это люди, родившиеся МОГВ [3].

Применение различных референсных стандартов в определении МОГВ-детей приводит к выраженным колебаниям их распространенности даже в пределах одной отдельно взятой страны, например, от 10,5 до 72,5% (Непал), от 12,0 до 78,4% (Индия) [6–8]. Поскольку предложенная стандартизация параметров тела при рождении принята далеко не всеми странами, истинная распространенность МОГВ до сих пор остается неизвестной [9][10].

ЭТИОЛОГИЯ МОГВ/ЗВУР

Для нормального роста и развития плода крайне важен баланс между экзогенными и эндогенными факторами. Любые причины, приводящие к недостаточному поступлению питательных веществ и кислорода (недоедание, несбалансированное питание матери, аномалии сосудов плаценты или нарушения ее функции), могут привести к снижению питания плода и задержке его развития [11][12], преимущественно на поздних сроках беременности [13][14]. Около 20–30% случаев ЗВУР обусловлено эндогенными факторами, в частности генетическими аномалиями плода [15] и синдромальной патологией, например синдромами Сильвера–Рассела, Секкеля, Шерешевского–Тернера, Дауна, Вильямса и др.

Сопутствующие заболевания матери, в первую очередь артериальная гипертензия, на долю которой приходится до 1/3 всех случаев ЗВУР [16][17]; заболевания почек; инфекции, перенесенные во время беременности (в особенности краснуха, токсоплазмоз и ВИЧ); неадекватное питание; вредные привычки (алкогольная, никотиновая, наркотическая зависимости) и прием не разрешенных во время беременности препаратов [14] составляют материнскую группу причин ЗВУР. Курение во время беременности повышает риск ЗВУР в 3 раза, суммарно увеличивая его до 18% [18][19].

Большой или слишком юный возраст матери также может влиять на размеры новорожденного ребенка. При наличии обоих родителей, имевших малый размер тела при рождении, риск МОГВ у их детей повышен более чем в 16 раз [20].

Наиболее значимым прогностическим фактором массы тела ребенка при рождении является прибавка массы тела матери во время беременности (ее разница между 3–5-м и 9-м месяцами гестации). Показано, что увеличение массы тела матери на 1 кг ассоциировано с увеличением массы тела ребенка при рождении на 260 г, наличие избыточного веса или ожирения у матери до зачатия — с повышенным риском макросомии, перинатальной смертности, с одной стороны, и со сниженным риском ЗВУР — с другой [21].

Повышен риск появления МОГВ-детей и при многоплодной беременности [22], плацентарной недостаточности или аномалиях плаценты, когда возникает диссонанс между возможностями плацентарной перфузии и потребностями плода в адекватной оксигенации [23].

В серии экспериментов на мышах было показано, что инактивация генов, кодирующих инсулин, инсулиноподобные факторы роста (ИФР) -1 и -2, а также их специфические рецепторы приводила к развитию тяжелой ЗВУР и низкой постнатальной скорости роста, свидетельствуя, что МОГВ и ЗВУР могут быть результатом нарушения инсулиновой и ИФР-активности во время внутриутробного развития плода [24]. Мутации в гене ИФР1 были обнаружены и у детей с ЗВУР и выраженной постнатальной задержкой роста [25].

Существуют свидетельства того, что на массу тела при рождении может влиять расовое и этническое происхождение: риск ЗВУР плода выше у представительниц монголоидной и негроидной рас, при этом нельзя полностью исключить вклад социально-экономических факторов. Так, при анализе массы тела новорожденных от американок европеоидной и негроидной рас оказалось, что влияние социально-экономических факторов на риск рождения маловесных детей и перинатальную смертность значимо превалирует над таковым генетических [26].

РОСТ ПЛОДА И ГОРМОНАЛЬНАЯ РЕГУЛЯЦИЯ

Известно, что важнейшими факторами, вовлеченными в регуляцию фетального и неонатального роста, являются ИФР1, ИФР2, ИФР-связывающий белок 1 (ИФРСБ1), ИФР-связывающий белок 3 (ИФРСБ3) и инсулин [27][28], уровни которых в сыворотке плода возрастают по мере увеличения срока гестации и зависят от поступления к нему питательных веществ. Полагают, что на поздних сроках беременности к ключевым гормонам, контролирующим рост плода, относятся ИФР1 и -2 [28][29], главным регулятором продукции которых, в отличие от постнатального периода, считается инсулин, а не соматотропный гормон (СТГ) [29].

В ряде исследований было обнаружено, что концентрации инсулина, ИФР1, -2 и -СБ3 в пуповинной крови у маловесных детей непосредственно после рождения ниже, тогда как уровни ИФРСБ1 и СТГ — значительно выше соответствующих показателей детей с нормальными и большими весоростовыми показателями при рождении [30]. После рождения у большинства детей с ЗВУР наблюдается увеличение концентрации ИФР1, что свидетельствует об активации функционирования соматотропной оси — механизма, лежащего в основе догоняющих темпов роста [30].

Развитие жировой ткани и набор жировой массы в значительной степени обусловлены уровнями фетального лептина [31], определяемого у плода с 18-й недели развития. Для детей с ЗВУР характерны низкие концентрации лептина, сочетающиеся снизкой массой жировой ткани [32].

РОСТ У ДЕТЕЙ С ЗАДЕРЖКОЙ ВНУТРИУТРОБНОГО РАЗВИТИЯ

Популяционные исследования показали, что около 8–10% детей, рожденных с ЗВУР, остаются низкорослыми (SDS роста <-2) на протяжении всего детства по причине отсутствия или недостаточной выраженности постнатального ускорения темпов роста [33][34]. Конечный рост при этом в среднем на 1 SD меньше генетически прогнозируемого [3][35]. Неудовлетворительные результаты конечного роста отчасти обусловлены отсутствием пубертатного ростового скачка, в связи с чем SDS конечного роста МОГВ-детей практически не отличается от их SDS роста в допубертатные годы [32].

Под постнатальным ростовым скачком понимают высокие «догоняющие» темпы роста, наблюдающиеся в течение первые несколько месяцев/лет жизни, позволяющие детям нормализовать свой рост [3][36]. Karlberg J. и Albertsson-Wikland K. еще в1995 г. опубликовали большое популяционное исследование, в котором 3650 здоровых доношенных шведских детей наблюдались в возрасте от рождения до 18 лет [3]. К 1 году жизни 13% детей, родившихся МОГВ, имели рост менее -2 SD, к 18 годам остались низкорослыми (рост <-2 SD) 8% наблюдавшихся. Средний конечный рост тех, кто был низкорослым в 2-летнем возрасте, оказался на 1,84 SD ниже (на 12,1 см) по сравнению с теми, кто в 2-летнем возрасте не отставал в росте [3]. Взрослые, имеющие ЗВУР в анамнезе, составляют примерно 22% общей популяции низкорослых совершеннолетних людей [3]. В более малочисленном исследовании от рождения до достижения конечного роста (средний возраст 21±2 года) наблюдались 213 детей с ЗВУР (группа 1) и 272 с нормальными весоростовыми параметрами тела при рождении (группа 2). Обнаружено, что низкорослыми взрослыми (SDS роста <-2) в 1-й группе стали 13,6% по сравнению с 1,7% — во 2-й [37].

Существует положительная корреляция между выраженностью постнатального ростового скачка, весоростовыми показателями при рождении, с одной стороны, и целевым ростом — с другой [3]. В случае рождения с низкой длиной тела риск стать низкорослым взрослым в 7 раз, при рождении с малой массой — в 5 раз выше по сравнению со сверстниками, родившимися с нормальными параметрами тела [3]. Помимо этого, у детей с ЗВУР важнейшими прогностическими факторами достижения неудовлетворительного конечного роста являются низкие весоростовые показатели на момент начала пубертата [3][32][35]. Влияние генетического потенциала также существенно: риск стать низкорослым совершеннолетним значительно возрастает при наличии низкорослых родителей [3].

В России конечный рост низкорослых детей с ЗВУР значительно меньше их генетически прогнозируемого и составляет у мальчиков 158,0±3,9 см (медиана SDS -2,5 [ -4,7÷-1,3]) против 174,0±4,6 см (медиана SDS -0,1 [ -1,5÷1,1]); у девочек — 143,1±4,7 см (медиана SDS -3,0 [ -4,6÷-2,3]) против 159,4±5,9 см (медиана SDS -0,3 [ -2,7÷1,7]) соответственно [38]. Таким образом, мальчики не дорастают до роста своих биологических родителей в среднем на 16,0±4,3 см, девочки — на 16,4±5,0 см, дельта SDS вне зависимости от гендерной принадлежности составляет 2,5.

ГОРМОНАЛЬНЫЙ СТАТУС НИЗКОРОСЛЫХ ДЕТЕЙ С ЗВУР

Патофизиология неадекватного постнатального ускорения роста у низкорослых детей с ЗВУР изучена крайне недостаточно, кроме того, она может быть различной, поскольку группа низкорослых детей с ЗВУР сама по себе гетерогенна. Предполагается, что основой низкой амплитуды ростового скачка у детей с ЗВУР являются нарушения активности СТГ, ИФР1 и инсулина [32][39][40], которые, как полагают, могут иметь до 60% низкорослых детей с ЗВУР [39].

Для некоторых низкорослых детей с ЗВУР характерны низкие стимулированные уровни СТГ или низкая спонтанная секреция СТГ при сниженных концентрациях ИФР1 и ИФРСБ3, что свидетельствует о наличии дефицита СТГ; другие имеют нормальную максимально стимулированную концентрацию СТГ, но сниженные уровни ИФР1 и ИФРСБ3, что предполагает наличие сниженной чувствительности к СТГ [39]. Рассматривается и вероятность сниженной чувствительности к ИФР1, о чем говорят наблюдаемые в ряде случаев высоко-нормальные концентрации СТГ и ИФР1 [39]. Не исключена и возможность сочетания вышеописанных повреждений [38][41]. Различные аномалии СТГ-ИФР-оси, вероятно, являются отражением различных причин задержки внутриутробного роста.

ОСОБЕННОСТИ НИЗКОРОСЛЫХ ДЕТЕЙ С ЗВУР

Дефицит массы тела, являющийся типичной особенностью низкорослых детей с ЗВУР допубертатного возраста [38][42], может быть следствием проблем питания, вызванных резко сниженным аппетитом в первые годы жизни [38].

Степень костного созревания, отрицательно коррелируя с ростовым потенциалом, имеет крайне важное значение в прогнозировании конечного роста. У низкорослых детей с ЗВУР младшего возраста скорость костного созревания, как правило, замедлена, а отставание от хронологического возраста может достигать 3–4 лет. По мере взросления ребенка наблюдаются спонтанная прогрессия костного возраста и нивелирование его отставания к моменту начала полового развития, при этом задержка в росте сохраняется [38][43].

ПОЛОВОЕ РАЗВИТИЕ НИЗКОРОСЛЫХ ДЕТЕЙ С ЗВУР

Некоторые авторы свидетельствуют о том, что большинство низкорослых детей с ЗВУР вступают в период полового развития в нормальные для общей популяции сроки [44]. Другие отмечают у данной категории детей склонность к ускоренному половому развитию, уменьшению его продолжительности, снижению амплитуды пубертатного ростового скачка или его отсутствию [32], что способствует достижению неудовлетворительного конечного роста [32][38][45]. Вместе с тем изменения времени начала пубертата у детей с ЗВУР, вероятно, обусловлены не только самим фактом рождения с низкими параметрами тела, но и другими, включая этническую принадлежность, особенности питания.

Метаанализ 20 исследований выявил более раннее начало полового развития у детей с ЗВУР, особенно лиц женского пола: более раннее наступление менархе [46]. С другой стороны, показано, что наступление преждевременного адренархе более характерно для детей с выраженными постнатальными темпами роста и набора массы тела [43][47].

РИСК РАЗВИТИЯ МЕТАБОЛИЧЕСКОГО СИНДРОМА И ЗВУР

Эпидемиологические исследования продемонстрировали, что люди с ЗВУР в зрелые годы жизни имеют повышенный риск развития метаболического синдрома. На сегодняшний день большинством авторов признается факт, что такая ассоциация в большей степени характерна для тех, у кого в постнатальном периоде наблюдалась быстрая прибавка массы тела [48]. Показано, что низкие весоростовые показатели при рождении являются независимым фактором повышенного риска развития инсулиновой резистентности во второй половине жизни человека [35]. Маловесные дети имеют более высокие концентрации инсулина натощак и сниженную чувствительность к инсулину по сравнению с низкорослыми сверстниками, родившимися с нормальными параметрами тела [40]. Вместе с тем все больше данных свидетельствуют о том, что развитие инсулиновой резистентности у маловесных детей связано не столько с фактом ЗВУР, сколько с избыточным весом/ожирением: дети с быстрым нарастанием массы тела демонстрируют низкую чувствительность к инсулину, при этом развитие инсулиновой резистентности не связано с выраженностью постнатального ускорения в росте [49].

Несмотря на множество опубликованных работ, на сегодняшний день нет убедительных доказательств наличия у детей с ЗВУР по сравнению со сверстниками, родившимися с нормальными параметрами тела, более высокой частоты встречаемости сахарного диабета 2 типа, нарушенной толерантности к глюкозе, дислипидемии или артериальной гипертензии [50]. Метаболический синдром, повышенный риск развития которого отмечается у лиц, имевших ЗВУР в анамнезе, как правило, дебютирует в зрелые годы (в возрасте старше 22 лет). У детей, родившихся МОГВ, как и в общей популяции, быстрый набор массы тела, избыточная масса тела или ожирение, вероятно, являются главными определяющими факторами будущих метаболических проблем. Помимо этого, любой риск развития метаболических нарушений, связанный с ЗВУР, может быть усилен присутствием других факторов риска, таких как отягощенная наследственность, этническая принадлежность и др. [51][52].

ПСИХОЛОГИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ ДЕТЕЙ С ЗВУР

По сравнению со сверстниками, родившимися с нормальными параметрами тела, дети с ЗВУР отличаются более высоким уровнем поведенческих проблем и дефицита внимания, более низким уровнем достижений, знаний и навыков [53]. Факт рождения с низкой длиной и/или массой тела ассоциирован с повышенным риском субнормального интеллектуального, психологического развития и гиперактивности, приводящим к более скромным школьным достижениям. Риск возникновения психосоциальных проблем выше у детей, не имевших спонтанного ростового скачка в раннем детстве, что, безусловно, вызвано негативным вкладом низкорослости.

В настоящее время ведется полемика о роли метаболизма глюкозы, инсулина, ИФР1 и -2 на развитие центральной нервной системы и когнитивную функцию ребенка [54]. Помимо этого, такие факторы риска возникновения ЗВУР, как неадекватное питание, вредные привычки матери, влияют на плод, вероятно, снижая концентрацию глюкозы в головном мозге и воздействуя на функцию ИФР [55], что теоретически может объяснить связь между изменениями когнитивной функции и малыми размерами тела при рождении.

В современном мире существует негативное отношение к низкорослым людям. Имея, помимо отставания в росте, значительный дефицит массы тела, низкорослые дети с ЗВУР отличаются от сверстников сниженной самооценкой, что зачастую является причиной появления чувства неуверенности, излишней ранимости и невысокого социального положения в обществе. Длительное наблюдение за взрослыми людьми с ЗВУР в анамнезе не выявило различий по уровню занятости и семейного положения по сравнению с людьми, родившимися с нормальными параметрами тела, тем не менее, они занимают более низкие профессиональные позиции и имеют значительно меньший материальный доход [56].

ТЕРАПИЯ СОМАТРОПИНОМ У НИЗКОРОСЛЫХ ДЕТЕЙ С ЗВУР

Первые попытки лечения низкорослых детей с ЗВУР были предприняты почти 40 лет назад. Официальное одобрение Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA, Food and Drug Administration) применения соматропина при низкорослости, обусловленной ЗВУР, относится к 2001 г., чуть позднее — в 2003 г. решение об одобрении вынесло Европейское агентство оценки лекарственных препаратов (European Agency for the Evaluation of Medicinal Products, EMEA) (табл. 1).

Широкий спектр изменений оси СТГ-ИФР1, указывающий, вероятно, на разнородность механизмов низкорослости у детей с ЗВУР [38][57], не прогнозирует сценарий динамики роста в детстве, в связи с чем было высказано предположение о том, что экзогенное введение соматропина у таких детей способно индуцировать ростовой скачок посредством преодоления вероятно имеющейся/ихся резистентности/ей внутри системы СТГ-ИФР.

Ростовой ответ на терапию соматропином у низкорослых детей с ЗВУР может быть схож с ответом детей как с дефицитом гормона роста (ДГР), так и без него [58][59], в связи с чем терапия соматропином у данных детей может рассматриваться вне зависимости от СТГ-статуса, определяемого посредством проведения СТГ-стимуляционных тестов.

Целями лечения детей с ЗВУР гормоном роста (ГР), как и лечения детей с иными вариантами низкорослости, являются нормализация роста, поддержание нормальных темпов роста в детстве и достижение конечного роста в пределах нормальных популяционных значений.

Оптимальные сроки начала терапии соматропином. Вопрос о начале лечения ГР у низкорослых детей с ЗВУР может рассматриваться исключительно после истечения времени развития спонтанного постнатального ускорения в росте, обычно после 2–3-летнего возраста, у глубоконедоношенных детей — возможно, и в более поздние сроки [60]. Как и при ДГР, эффективность терапии напрямую зависит от ее длительности [61].

Результаты многолетнего применения ГР. Одно из первых крупных многоцентровых рандомизированных исследований длительного применения ГР было проведено в 1990 годы. Под наблюдением находились 79 низкорослых детей с ЗВУР допубертатного возраста [59]. Пациенты (мужского пола в возрасте 3–11 лет, женского — 3–9 лет) с и без нарушений в системе СТГ-ИФР были рандомизированы в одну из двух дозовых групп (0,033 или 0,067 мг/кг/сут). Критериями включения были: рост при рождении <3‰ (SDS <-1,88) для соответствующего срока гестации и недостаточный постнатальный ростовой скачок (рост <3‰ в течение первых 2 лет жизни и позднее, скорость роста <50‰ для соответствующего хронологического возраста (ХВ). Все дети имели допубертатный статус. Терапия соматропином была непрерывной и длилась до достижения конечного или околоконечного роста (скорость роста <0,5–2 см за 6 мес). Исходно по антропометрическим показателям группы различий не имели, контроля без лечения в исследовании не было [59]. Средний SDS роста при рождении составил -3,65, что оказалось значительно ниже требуемого значения (<-1,88). Несмотря на критерий включения (SDS роста <1,88 для соответствующего ХВ и пола), дети имели выраженное отставание в росте: SDS роста на момент включения: -3,0. ДГР не входил в критерии исключения, тем не менее максимальное стимулированное значение СТГ<10,0 нг/мл было получено у 27 (34%) из 79 детей.

За 5 лет терапии SDS роста значительно увеличился по сравнению с базальным значением, практически каждый леченый ребенок достиг роста в пределах здоровой детской популяции, средний SDS роста в обеих группах стал соответствовать диапазону SDS средне-родительского роста [59]. Дозозависимый эффект терапии наблюдался только у допубертатных детей, что продемонстрировало крайнюю важность раннего начала лечения [62–64].

Проведя эпианализ результатов 6-летней терапии соматропином 4 рандомизированных многоцентровых исследований, de Zegher F. с коллегами продемонстрировали больший ростовой эффект ГР при применении больших доз: увеличение SDS роста от -3,4 до -0,6 при дозе 0,033 мг/кг/сут; от -4,0 до -0,3 — при 0,067 мг/кг/сут [65]. Различий в ростовом ответе между детьми, имевшими и не имевшими ДГР, получено не было [64][66], что свидетельствует у детей с ЗВУР об отсутствии ассоциации между ростовым ответом и уровнями стимулированного в ходе провокационных тестов СТГ. В более поздних исследованиях получены более скромные результаты, но и они подтвердили эффективность лечения ГР у низкорослых детей с ЗВУР. Так, в опубликованном многоцентровом японском исследовании (2009–2018) за 4,29 года терапии соматропином удалось увеличить SDS роста от -2,03±0,77 до +0,85±0,72 [62].

Таким образом, доза соматропина является важнейшим предиктором эффективности ростового ответа, особенно в течение первого года лечения [67], однако при его длительном применении дозозависимый эффект становится не столь существенным [38][68].

Конечный рост при длительном применении гормона роста у детей с ЗВУР. Результатом длительного применения ГР явилась нормализация конечного роста у большинства низкорослых детей с ЗВУР [68]. Показано, что длительная терапия соматропином приводит к достижению конечного роста в пределах нормальных популяционных значений (>-2 SD) у 85% детей и в пределах генетически прогнозируемых значений — у 98%. SDS конечного роста в среднем составил в группе 1 -1,1±0,7 и в группе 2 — -0,9±0,8, в обеих группах наблюдалось значительное улучшение SDS роста по сравнению с исходными значениями, при этом достоверных различий по SDS конечного роста между группами получено не было, что свидетельствовало об эффективности обеих доз соматропина у большинства детей. SDS конечного роста в контрольной группе, не получавшей лечения (N=29, на момент начала исследования различий между контрольной и дозовыми группами не было), составил -2,3±0,7 и был достоверно ниже, чем в группах на лечении [68].

Эпианализ 4 рандомизированных многоцентровых исследований длительного, в течение 6 лет, применения соматропина показал среднее увеличение роста на 2,0 SD при дозе соматропина 0,033 мг/кг/сут и на 2,7 SD — при дозе 0,067 мг/кг/сут [65]. Данные о конечном росте на фоне длительной терапии соматропином у низкорослых детей с ЗВУР до сих пор остаются крайне ограниченными. Опубликованные результаты влияния терапии ГР на конечный рост у данной когорты детей суммированы в таблице 2.

Невысокая эффективность терапии ГР в некоторых исследованиях обусловлена небольшой длительностью терапии, перерывами в лечении либо низкими дозами соматропина.

Данные, полученные в ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» Минздрава России, свидетельствуют о том, что при условии рано начатого, непрерывного, длительного (до достижения конечного роста, средняя продолжительность терапии 7,6±2,0 года) лечения ГР, конечный рост у мальчиков составляет 167,6±4,5 см (SDS конечного роста: 0,7±0,3), у девочек — 156,0±4,1 см (SDS конечного роста: 1,0±0,4), что значительно выше роста детей с ЗВУР без лечения: 158,0±3,9 см (SDS: -2,5±0,6) и 143,1±4,7 см (SDS: -3,2±0,8) соответственно [38]. За время лечения Δ между конечным и средне-родительским ростом удалось значимо сократить: до 5,2±1,5 см (SDS: 0,8±0,3) у мальчиков и до 6,2±2,1 см (SDS: 1,0±0,4) у девочек (исходно они составляли 16,0±4,3 см (SDS: 2,4±0,7) и 16,4±5,0 см (SDS: 2,8±1,0) соответственно). В контрольной группе, не получавшей лечения, уменьшения Δ между конечным достигнутым ростом и средне-родительским за аналогичное время наблюдения не произошло.

Успешность терапии соматропином зависит от ее продолжительности в допубертатном возрасте. Продемонстрировано, что Δ SDS роста у детей, получавших ГР более 2 лет до начала полового развития, составила 1,7 (12 см) по сравнению с 0,9 (6 см) у тех, кто до пубертата лечился менее 2 лет [62][71]. Множественный регрессионный анализ показал значительно меньшую эффективность лечения ГР у пубертатных (на момент начала лечения) детей, лиц женского пола, а также детей, которые намомент исследования имели меньшую массу тела [73]. Выявлена положительная корреляция между SDS роста на момент начала лечения и SDS конечного роста [38][73].

ПРЕДИКТОРЫ РОСТОВОГО ОТВЕТА НА ТЕРАПИЮ ГОРМОНОМ РОСТА

К несомненным факторам, определяющим величину ростового ответа на терапию ГР, относятся: ХВ на момент начала терапии [38][59][65][67], доза соматропина [38][64][65][74], а также индивидуальный (относительно средне-родительского) дефицит роста [75].

По данным ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» Минздрава России, эффективность терапии соматропином у низкорослых детей с ЗВУР положительно коррелирует с ростом биологических родителей, дозой соматропина и продолжительностью лечения; отрицательно — с хронологическим и костным возрастом на момент начала лечения, ХВ на момент начала пубертата [38].

Гормональные факторы. Скромные результаты лечения ГР низкорослых детей с ЗВУР, полученные в ряде исследований [65][75–77], послужили поводом для некоторых сомнений относительно ее эффективности у данной группы пациентов. Причина гетерогенного ростового эффекта до сих пор остается неясной [78]. Некоторыми авторами выдвинуто предположение о связи ростового ответа на соматропин с исходным уровнем ИФР1 [79] или спонтанными концентрациями ночного профиля СТГ, другими авторами связь исходных концентраций СТГ, ИФР1 и ИФРСБ3 с эффективностью лечения ГР не поддерживается [80].

Данные ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» Минздрава России свидетельствует об отсутствии влияния на конечный рост значений СТГ на стимуляционной пробе и уровня ИФР1 на момент начала терапии [38].

Вероятность существования широкого спектра повреждений соматотропной оси у низкорослых детей с ЗВУР может объяснить гетерогенность ростового ответа на терапию ГР и необходимость индивидуального подхода к лечению этой категории детей.

СКЕЛЕТНОЕ СОЗРЕВАНИЕ НА ФОНЕ ТЕРАПИИ ГОРМОНОМ РОСТА

Процессы линейного роста и костного созревания у детей тесно взаимосвязаны. Ускорение костного созревания может ограничить ростовой потенциал ребенка. Ранее было продемонстрировано ускорение костного созревания при лечении большими дозами ГР детей с идиопатической низкорослостью, в связи с чем вопрос о скорости костного созревания у детей с ЗВУР, получающих терапию соматропином, является крайне актуальным.

В нескольких исследованиях было показано, что у низкорослых детей с ЗВУР на фоне лечения ГР отсутствует ускорение костного созревания, скорость костного созревания в различных дозовых группах схожа [62][64][65][81]. Имеющиеся в литературе данные свидетельствуют в пользу того, что у низкорослых детей с ЗВУР терапия ГР не влияет на темпы естественного костного созревания [44][65]. Данные ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» Минздрава России свидетельствуют о наличии ускорения костного созревания на фоне терапии ГР, темпы которого пропорциональны величине ускорения в росте: соотношение КВ/ХВ достоверно коррелирует с динамикой роста [38].

На фоне ростостимулирующей терапии ГР у низкорослых детей с ЗВУР наблюдается более раннее начало полового развития, у девочек — более раннее наступление менархе по сравнению с пациентами группы контроля, не получавшими лечения. Эффект носит дозозависимый характер. Ускоряя начало пубертата у данной когорты детей, терапия соматропином не влияет на продолжительность полового развития [38].

УГЛЕВОДНЫЙ ОБМЕН НА ФОНЕ ТЕРАПИИ ГОРМОНОМ РОСТА

Хорошо известно, что ГР, являясь контринсулярным гормоном, может влиять на углеводный обмен, индуцируя инсулиновую резистентность.

На фоне терапии соматропином отмечается увеличение уровней глюкозы и гликированного гемоглобина, при этом их значения остаются в пределах нормы. Помимо этого, на фоне лечения соматропином наблюдается увеличение концентраций инсулина натощак, изменение уровней индексов: повышение HOMA-IR, снижение Caro и QUICKI, свидетельствующих о повышении инсулинорезистентности [79][82][83]. Нежелательное влияние ГР на углеводный обмен, встречающееся у низкорослых детей с ЗВУР, большинством исследователей признается как обратимое, после прекращения терапии соматропином показатели возвращаются к исходным значениям [62][66][79].

ОНКОЛОГИЧЕСКИЕ РИСКИ НА ФОНЕ ТЕРАПИИ ГОРМОНОМ РОСТА

На сегодняшний день в литературе имеются единичные свидетельства того, что большая масса тела при рождении является независимым фактором риска неоплазий в частности — рака молочной железы [84]. Данных о влиянии низкой массы телана риск развития неоплазий, в настоящее время нет. Каждый факт появления онкологического заболевания на фоне применения гормона роста тщательным образом отслеживается. За все время применения терапии ГР не было получено достоверных данных об увеличении онкорисков у низкорослых детей с ЗВУР, тем не менее данный вопрос остается недостаточно изученным и крайне актуальным, в связи с чем требует дальнейших наблюдений.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Источники финансирования. Работа выполнена по инициативе автора без привлечения финансирования.

Конфликт интересов. Автор декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Участие авторов. Автор одобрил финальную версию статьи перед публикацией, выразил согласие нести ответственность за все аспекты работы, подразумевающую надлежащее изучение и решение вопросов, связанных с точностью или добросовестностью любой части работы.