Эффективность лечения агонистами рецептора глюкагоноподобного пептида-1 азиатских пациентов с сахарным диабетом типа 2

Сахарный диабет (СД) относится к категории социально значимых неинфекционных заболеваний; распространенность СД отличается эпидемическими темпами роста. По последним данным Международной федерации диабета (International Diabetes Federation, IDF), во всем мире количество пациентов с СД достигает 537 млн человек, из которых около половины проживают в Азии [1]. Ожидается, что к 2045 г. в мире количество пациентов с СД возрастет на 46%, в том числе в регионе Юго-Восточной Азии предполагаемый прирост составит 68%, в регионе Средней Азии и Северной Африки — 87% [1]. Тенденция к росту случаев СД за последние 20 лет отмечается во многих азиатских странах. Абсолютное большинство публикаций о клиническом течении, патогенетических особенностях СД 2 типа (СД2), результатах проведенных исследований среди азиатского населения представлено авторами из Восточной Азии (Китай, Япония, Корея). Клинические характеристики пациентов с СД2 из Восточной Азии отличаются от таковых у пациентов европейского происхождения; так, у них СД2 развивается при более низком индексе массы тела и в более молодом возрасте [2]. Возникает необходимость изучения факторов, лежащих в основе этих межэтнических различий. Следует отметить, что СД2 у пациентов из Восточной Азии характеризуется в первую очередь постпрандиальной дисфункцией β-клеток [3–5]. У пациентов с СД2 этого региона отмечаются более низкие показатели инсулиногенного ответа β-клеток и инсулинорезистентности [3][6][7]. Поэтому патофизиологические различия в проявлении заболевания имеют решающее значение для соответствующих профилактических и терапевтических подходов. Ранее, из-за сниженной функции β-клеток, средства, стимулирующие секрецию инсулина, — секретагоги, сульфонилмочевина и глиниды использовались в качестве предпочтительных препаратов для лечения СД2 у населения Японии и других народов Восточной Азии. В последнее время терапия на основе инкретинов — ингибиторов дипептидилпептидазы-4 (иДПП-4) и агонистов рецептора глюкагоноподобного пептида-1 (арГПП-1) стала широкодоступной для лечения СД2. Эти препараты инкретиннаправленной терапии улучшают функцию β-клеток за счет глюкозозависимого механизма действия, в связи с чем нивелируются такие риски нежелательных явлений, как гипогликемия или набор массы тела, свойственные ранее упомянутым секретагогам [8]. В регионе Восточной Азии уже к 2015 г. более 70% всех пациентов с СД2 получали иДПП-4 или арГПП-1; из них около 60% не принимали лекарственные препараты ранее, т.е. препараты этой группы были назначены как первая линия сахароснижающей терапии [9].

При проведении исследований действия инкретиновых гормонов для изучения их секреции и процессинга in vivo важно измерять уровень не только интактных (ответственных за эндокринное действие), но и общих (сумма интактных и расщепленных при помощи ДПП-4) форм [10][11]. Показано, что азиаты, особенно выходцы из Восточной Азии, как правило, демонстрируют более низкие уровни интактного ГПП-1, независимо от того, здоровы они или имеют СД2 [12][13]. Предполагается, что низкие уровни интактного ГПП-1 можно объяснить или нарушением его секреции из кишечника, или ускоренным процессингом ДПП-4, или сочетанным действием этих факторов. Поскольку, с одной стороны, пиковые концентрации ГПП-1 адекватно возрастают в ответ на стимуляцию глюкозой у исследуемых, в то время как уровень интактного ГПП-1 остается низким, что может свидетельствовать об усиленной активности ДПП-4. С другой стороны, существует зависимость секреции ГПП-1 от объема пищи и ее состава, в связи с чем возможна роль диетических особенностей в отношении описанного феномена у представителей азиатской популяции [13–15]. Например, систематический обзор (2012 г.) показал, что потребление белого риса несколько раз в неделю увеличивало риск развития СД2 в западных странах на 12%, в то время как среди представителей азиатской популяции, для которых рис является неотъемлемым компонентом ежедневного рациона, ассоциированный риск развития СД2 был значительно выше — 55% [16]. Эти результаты согласуются с другими исследованиями, которые показали, что у азиатов гликемический ответ на одни и те же продукты был выше, чем у представителей европеоидной расы [17–19].

Вызывает интерес исследование пациентов этнической группы «хань» из Китая. По результатам орального глюкозотолерантного теста (ОГТТ) были выделены группы с изолированной нарушенной гликемией натощак (НГН, n=98), нарушенной толерантностью к глюкозе (НТГ, n=101), НГН+НТГ (n=104) и впервые диагностированным СД (n=105), контрольную группу составили пациенты без СД (n=123) соответствующего возраста и пола. Результаты исследования показали снижение общего ГПП-1 натощак в группах НГН+НТГ и впервые диагностированного СД, более чем в 2 раза, в сравнении с контрольной группой (р<0,005). После нагрузки 75 г глюкозы через 2 ч общие концентрации ГПП-1 были значимо ниже в группах НГН+НТГ (22,24±16,7 пмоль/л) и впервые диагностированного СД (16,49±14,11 пмоль/л), по сравнению с контрольной группой (35,39±15,40 пмоль/л, р<0,005). Ценность обсуждаемого исследования возрастает в связи с тем, что пациенты не получали какой-либо сахароснижающей терапии, которая могла бы изменить уровни ГПП-1. Показано, что у лиц с НГН+НТГ и впервые диагностированным СД уже регистрировалось значительное нарушение секреции ГПП-1, которое сопровождалось значительной гипергликемией через 2 ч после приема глюкозы. Исследователи считают, что полученные ими результаты предоставляют ценную информацию о возможностях профилактики и лечения китайских пациентов с СД2 [20]. Похожие результаты получили Yabe D. и соавт., которые показали, что уровень ГПП-1 как натощак, так и после стандартного приема пищи был значительно ниже, при этом интактный уровень ГПП-1 натощак был снижен и у больных СД2, и у здоровых японцев [13]. Ожидаемо, что, по данным ряда исследований, терапия на основе ГПП-1 была более эффективной у японских пациентов с СД2, чем у других этнических групп, что свидетельствует о более глубоком дефиците ГПП-1 у японских пациентов с СД2 [21–23].

В контексте имеющихся сведений о нарушенной секреции ГПП-1 у лиц азиатской популяции представляют интерес результаты следующих метаанализов. Так, Kim Y.G. и соавт. опубликовали результаты метаанализа 55 исследований длительностью не менее 12 нед, в котором провели сравнение гипогликемической эффективности ингибиторов ДПП-4 у азиатских и неазиатских пациентов с СД2. Лучшую эффективность иДПП-4 показали в исследованиях с участием ≥50% участников из Азии, среднее снижение HbA_1c достигло 0,92%; в исследованиях с <50% азиатских участников среднее снижение HbA_1c составило 0,65%. Разница в снижении HbA_1c между группами составила 0,26%, p<0,001 (рис. 1).

Вероятность достижения целевого уровня HbA_1c <7,0% на фоне применения иДПП-4 в сравнении с контролем была выше в исследованиях с большей представленностью (≥50%) участников из Азии, чем в исследованиях с меньшим числом (<50%) азиатских участников соответственно) [24].

Эти же исследователи провели метаанализ 15 рандомизированных контролируемых исследований длительностью 12 нед и более с преобладанием азиатов (≥50% участников из Азии) и исследований без преобладания азиатов (<50% участников из Азии). Целью исследований явилось сравнение снижения уровня HbA_1с, в качестве оценки эффективности аналогов ГПП-1 у азиатов и неазиатов с СД2. Снижение HbA_1c на фоне лечения аналогами ГПП-1 в среднем составило -1,16% в азиатских исследованиях и -0,83% — в неазиатских. Разница между группами составила -0,32% (95% ДИ -0,64–-0,01; p=0,04). Относительный риск (ОР) с 95% ДИ достижения целевого уровня HbA_1c ≤7,0%, как правило, был выше в исследованиях, в которых преобладали азиатские страны [ОР 5,7 (3,8, 8,7)], чем в исследованиях, в которых преобладали неазиатские страны [ОР 2,8 (2,4, 3,3)]. Изменения массы тела были одинаковыми между двумя группами. Гипогликемия, как правило, чаще встречалась в исследованиях с преобладанием азиатов [ОР 2,8 (2,3, 3,5)], чем в исследованиях, в которых не преобладали азиаты [ОР 1,5 (1,2, 1,8)], но тяжелая гипогликемия была очень редкой в обеих группах [25]. Таким образом, препараты инкретинового ряда (иДПП-4 и арГПП-1) снижали уровень HbA_1c в большей степени в исследованиях с преобладанием азиатского населения [25].

В 2019 г. Kang Y.M. и соавт. опубликовали результаты объединенного анализа оценки сердечно-сосудистых эффектов арГПП-1 длительного действия с особым акцентом на азиатскую субпопуляцию [26]. Три многоцентровых рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследования сердечно-сосудистых исходов (CVOT) арГПП-1 длительного действия были включены в комбинированный анализ: исследование лираглутида LEADER [27], исследование семаглутида SUSTAIN-6 [28] и исследование EXSCEL еженедельного приема эксенатида [29]. Во всех трех CVOT первичным исходом было неблагоприятное сердечно-сосудистое событие (MACE), включавшее сердечно-сосудистую смерть, нефатальный инфаркт миокарда и нефатальный инсульт. Существенное снижение риска в сравнении с другими этническими группами наблюдалось у азиатов (ОР, 0,35; 95% ДИ 0,09–1,32); подгрупповой анализ подтвердил существенное различие по эффекту на MACE между представителями различных рас (р<0,001) (табл. 1) [26].

К аналогичным результатам, подтвердившим лучший прогноз в отношении сердечно-сосудистых исходов у азиатов, пришли Lee M.Y. и соавт. в 2021 г. Исследователи провели метаанализ оценок суммарного отношения рисков (HR) в зависимости от расы по результатам CVOT-исследований ингибиторов глюкозо-натриевых транспортеров 2 типа и арГПП-1. В шести исследованиях арГПП-1 с участием 4195 азиатов и 37 530 европеоидов, MACE составил 0,68 (0,53, 0,84) и 0,87 (0,81, 0,94) соответственно (p=0,03). Авторы считают, что у азиатов очевидна более выраженная польза от терапии арГПП-1 по сравнению с европеоидами, и предполагают необходимость проведения большего количества исследований в азиатских странах для дальнейшего изучения и проверки эффективности арГПП-1 (рис. 2) [30].

Несмотря на то что достаточно хорошо изучены механизмы, лежащие в основе кардиопротективного эффекта арГПП-1, остаются неясными причины, объясняющие различия сердечно-сосудистых эффектов в зависимости от расы. Исследователями обсуждаются следующие аспекты: во-первых, потенциальные метаболические последствия, вызванные более низкими общими и стимулированными уровнями ГПП-1 у азиатов, которые могли быть компенсированы введением экзогенного арГПП-1 с оказанием более значимых эффектов ГПП-1 на организм, в том числе на сердечно-сосудистую систему; во-вторых, за счет особенностей стимуляции рецепторов ГПП-1 у азиатских субъектов, что приводит к более выраженной гипогликемической активности. Наблюдаемая у жителей Восточной Азии более выраженная дисфункция β-клеток, генетические факторы, иной состав пищи могут привести и к другому ответу на введение инкретина [31]. Поскольку у азиатов развитие и течение СД2 происходит при меньшей средней массе тела, объем для распределения препаратов также ниже, в связи с чем при сопоставимых дозировках препаратов азиатские пациенты подвергаются воздействию более высокого уровня арГПП-1 в организме. Все вышеупомянутые аспекты могут в какой-то степени объяснить дополнительную сердечно-сосудистую пользу от арГПП-1, однако их фактическая связь с этнической принадлежностью, а также другие возможные механизмы более выраженного снижения частоты сердечно-сосудистых событий на фоне применения арГПП-1 в азиатских популяциях заслуживают дальнейшего изучения и специальных испытаний в конкретных популяциях [26].

Одним из наиболее эффективных современных представителей арГПП-1 является семаглутид. Он имеет 94% гомологии в последовательности с нативным человеческим ГПП-1; три структурных отличия пролонгируют его период полувыведения примерно до 1 нед, не снижая связывания с его рецепторами ГПП-1 [32].

В клинической программе SUSTAIN семаглутид для подкожного введения демонстрировал у пациентов с СД2 устойчивый гликемический контроль и потерю веса по сравнению с различными препаратами [33][34]. В 30-недельном исследовании SUSTAIN China, проведенном в китайской популяции, семаглутид демонстрировал более высокую эффективность в сравнении с ингибитором ДПП-4 — ситаглиптином. В исследование были включены около 70% (605/868) пациентов из Китая, остальные пациенты являлись представителями четырех других азиатских стран, включая Республику Корея. Обе дозы семаглутида (0,5 мг и 1 мг) превосходили ситаглиптин 100 мг в снижении HbA_1c и массы тела через 30 нед лечения. Целевого уровня HbA_1c <7,0% достигли 71% пациентов, получавших семаглутид в дозе 0,5 мг в неделю и 82% — 1 мг в неделю, по сравнению с 45% на терапии ситаглиптином 100 мг. Большая доля, 35 и 55%, пациентов в группах семаглутида 0,5 и 1,0 мг соответственно достигли клинически значимой потери веса на 5% и более, что является важным фактором в лечении СД2, связанным с множеством благоприятных физиологических эффектов, включая в том числе улучшение гликемического контроля [35]. Семаглутид также представлен в форме для приема внутрь, что делает его первым и пока единственным препаратом пептидной природы, а следовательно, и единственным арГПП-1, применяемым в таблетированной форме. Для защиты семаглутида от ферментативного расщепления и облегчения его всасывания в желудке после перорального приема был использован усилитель абсорбции N- (8-[2-гидроксибензоил]амино)каприлат натрия (SNAC) [36]. SNAC уменьшает всасывание семаглутида за счет повышения рН локальной среды (защита от протеолитической деградации) и использования пассивного трансцеллюлярного пути проникновения через клеточные мембраны (повышение липофильности комплекса) [37].

До разработки семаглутида для перорального применения все арГПП-1 вводили путем инъекции. Основываясь на опыте применения инсулина, можно предполагать, что инъекционный способ введения может препятствовать использованию этих препаратов. Так, наиболее частыми проблемами для 32,6% врачей и 56% пациентов, получающих арГПП-1, было названо «предпочтение ими пероральных лекарственных средств, нежели инъекций» [38, 39]. В 2021 г. Igarashi A. и соавт. представили данные онлайн-опроса среди японских пациентов с СД2 и HbA_1c ≥7,0%, получающих пероральные сахароснижающие препараты и не получавших ранее инъекционную терапию. Для проведения исследования были созданы гипотетические профили терапии с использованием имеющихся данных прямых испытаний в Японии перорального приема семаглутида (7 и 14 мг), инъекционного дулаглутида (0,75 мг) и инъекционного лираглутида (0,9 мг). По мнению респондентов, самыми значимыми пунктами лечения были способ и частота введения (49,1%), затем риск тошноты (30,8%), изменение веса (11,3%) и изменение уровня HbA1с (8,8%). Респондентами было отдано предпочтение пероральному семаглутиду 7 и 14 мг: форме семаглутида 7 мг отдавалось предпочтение перед дулаглутидом (91,0% респондентов) и лираглутидом (89,4%); форма семаглутида 14 мг была предпочтительнее дулаглутида (на 88,2%) и лираглутида (на 94,4%). Готовность инициировать лечение также была выше для перорально вводимых препаратов, подобных семаглутиду: 62,4% в дозе 7 мг и 64,0% в дозе 14 мг в сравнении с 13,6% и 11,0% при формах, подобных инъекционным арГПП-1. Авторы пришли к выводу, что японские пациенты с СД2, по-видимому, предпочитают пероральные формы арГПП-1 инъекционным формам арГПП-1, и способ введения, вероятно, является наиболее важным фактором в этом решении [40].

Эти выводы подтверждает исследование качества жизни, связанного со здоровьем (HRQoL), в исследовании PIONEER-10. Оценка проводилась с использованием специфического для Японии опросника качества жизни (DTR-QoL) при терапии СД. Опросник содержит 29 пунктов для оценки влияния лечения диабета на качество жизни HRQoL в четырех разделах: нагрузка на социальную и повседневную деятельность, беспокойство и неудовлетворенность лечением, гипогликемия, удовлетворенность лечением. Результаты показали, что именно пероральное введение семаглутида в дозах 7 и 14 мг улучшило качество жизни пациентов, измеренное с помощью специального японского инструментария DTR-QoL по сравнению с дулаглутидом в дозе 0,75 мг на 52-й неделе. Таким образом, пероральный прием семаглутида может помочь большему числу пациентов с неконтролируемым СД2 получить терапию арГПП-1 за счет преодоления барьеров, связанных с инъекционной терапией [41].

Ранее уже обсуждалось, что патофизиология СД2 в азиатской отличается от таковой в европейской популяции [31], что, по мнению Araki E. и соавт., обуславливает необходимость более углубленного изучения ответа на лечение СД2 у азиатских пациентов. В международную клиническую программу исследования перорального семаглутида — PIONEER-1, -3, -4 и -8 — включались пациенты из Японии. Araki E. и соавт. провели субанализ в отношении результатов лечения пероральным семаглутидом 7 и 14 мг у данных пациентов и представили следующие результаты: снижение уровня HbA_1c по сравнению с исходным уровнем у японских пациентов составило от 1,0 до 1,2% и от 1,4 до 1,7%; снижение массы тела составило от 1,0 до 2,7% и от 3,7 до 4,7% соответственно. Снижение уровня HbA_1c и массы тела, как правило, было выше, чем в группах сравнения (плацебо, ситаглиптин 100 мг, лираглутид 1,8 мг в дополнение к инсулину). Как и ожидалось, основными нежелательными явлениями были события, связанные с желудочно-кишечным трактом, чаще всего включающие тошноту, диарею и запор. Исследователи пришли к выводу, что пероральный семаглутид эффективен и хорошо переносится японскими пациентами с СД2. В то же время при рассмотрении результатов для японских пациентов следует отметить, что это были гипотез-генерирующие анализы подгрупп глобальных исследований, которые не были исходно определены в дизайне исследования. Исследования не обладали достаточной мощностью, чтобы продемонстрировать статистическое различие в пользу японской популяции, так как было включено относительно небольшое количество японских пациентов (PIONEER-1: по всему миру — 703 пациента и Япония — 116; PIONEER-3: 1864 и 207; PIONEER-4: 711 и 75; PIONEER 8: 731 и 194 соответственно). В этой связи описанные результаты следует рассматривать только как ориентировочные [42].

В исследование PIONEER-10 были включены пациенты из Японии в возрасте 20 лет и старше с неконтролируемым CД2. Они были рандомизированы для приема семаглутида перорально 1 раз в сутки в дозе 3, 7 или 14 мг или дулаглутида подкожно 1 раз в неделю в дозе 0,75 мг в течение 52 нед в качестве дополнения к основному лечению. Дулаглутид назначался в максимально одобренной в Японии дозе 0,75 мг в неделю. Первичной конечной точкой было количество нежелательных явлений, возникших на фоне лечения в течение 57 нед. Вторичные конечные точки включали среднее изменение по сравнению с исходным уровнем HbA1c и массу тела через 52 нед. Было обследовано 492 пациента, 458 из которых были рандомизированы в группу перорального приема семаглутида 3 мг (n=131), 7 мг (n=132) или 14 мг (n=130) или дулаглутида 0,75 мг (n=65). Завершили исследование 98% пациентов. Нежелательные явления возникли у 77% пациентов, принимавших перорально семаглутид в дозе 3 мг, у 80% — семаглутид в дозе 7 мг, у 85% — семаглутид в дозе 14 мг и у 82% пациентов, получавших дулаглутид. Наиболее частыми нежелательными явлениями были инфекции и желудочно-кишечные расстройства. О случаях смерти или тяжелых гипогликемических случаях не сообщалось. Среднее снижение HbA1c от исходного уровня (8,3%) к 52-й неделе достигло: при пероральном приеме семаглутида 3 мг — 0,9%; 7 мг — 1,4%, 14 мг — 1,7% и при приеме дулаглутида — 1,4%; разница в лечении составила 0,3% для семаглутида перорально в дозе 14 мг по сравнению с дулаглутидом 0,75 мг (p=0,0170). Среднее изменение массы тела от исходного уровня (72,1 кг) к 52-й неделе составило: при пероральном приеме семаглутида 3 мг — 0,0 кг, 7 мг — 0,9 кг; 14 мг — 1,6 кг и при приеме дулаглутида масса тела увеличилась на 1,0 кг (разница в лечении составила -2,6 кг для перорального семаглутида 14 мг по сравнению с дулаглутидом; p<0,0001). Результаты проведенного исследования позволили сделать выводы о хорошей переносимости перорального семаглутида японскими пациентами с СД2. Пероральный семаглутид значительно снижал HbA1c (доза 14 мг) и массу тела (дозы 7 и 14 мг) по сравнению с еженедельным подкожным введением 0,75 мг дулаглутида к 52-й неделе (рис. 3) [43].

В этом же 2020 г. были опубликованы результаты исследования PIONEER 9 — 52-недельного рандомизированного контролируемого исследования фазы 2/3а, проведенного в 16 центрах в Японии. Исследование PIONEER-9 было направлено на оценку дозозависимого влияния перорального семаглутида и сравнение эффективности и безопасности перорального семаглутида с плацебо и подкожным арГПП-1 у пациентов с СД2 в Японии. Пациенты были рандомизированы в группу перорального приема семаглутида 3 мг (n=49), 7 мг (n=49) или 14 мг (n=48) или плацебо (n=49) или лираглутида 0,9 мг (n=48). Наибольшие изменения HbA_1c от исходного уровня (в среднем 8,2%) наблюдались к 26-й неделе (первичная конечная точка) и были зависимы от получаемых доз перорального семаглутида (в дозе 3 мг среднее изменение HbA_1c -1,1%, 7 мг -1,5%, и 14 мг -1,7%; для плацебо -0,1% и для лираглутида 0,9 мг -1,4%). Расчетная разница HbA_1c в сравнении с лираглутидом 0,9 мг составили 0,3% (p=0,0799) для перорального приема семаглутида 3 мг; для 7 мг -0,1% (р=0,394) и для 14 мг -0,3 % (p=0,0272). Наиболее частым классом нежелательных явлений при пероральном приеме семаглутида явились назофарингит, а также желудочно-кишечные явления, преимущественно легкой или средней степени тяжести: наиболее распространенным проявлением являлся запор, возникая у 10–13% пациентов при пероральном приеме семаглутида, у 6% — плацебо и у 19% — при приеме лираглутида 0,9 мг [44]. В исследовании PIONEER-9 пероральный семаглутид более выраженно влиял на гликемический контроль у японских пациентов, чем в международном исследовании PIONEER-1 в глобальной популяции, в котором также оценивалась эффективность пероральной монотерапии семаглутидом. В исследовании PIONEER-1 в глобальной популяции к 26-й неделе терапии пероральным семаглутидом с поправкой на плацебо среднее изменение HbA_1c составило в дозе 3 мг -0,6%, в дозе 7 мг -0,9% и в дозе 14 мг -1,1%; в PIONEER-9 — в дозе 3 мг -1,1%, 7 мг -1,5%, 14 мг -1,7% соответственно (рис. 4) [44][45]. Таким образом, японские пациенты могут быть более восприимчивы к гликемическому эффекту агонистов рецептора ГПП-1, чем другие популяции [44].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Анализ литературы свидетельствует, что имеются этнические различия в уровне интактного и стимулированного ГПП-1 в азиатской и неазиатской популяции. Вероятно, более низкий уровень ГПП-1 у азиатов может играть значимую роль в развитии и течении СД2, усугубляя дисфункцию β-клеток как ведущего патогенетического звена. Результаты крупных исследований эффективности арГПП-1, перорального семаглутида в частности, показывают достижение лучшего гликемического контроля в группах с преобладанием азиатов. Благоприятная тенденция сердечно-сосудистых исходов в отношении азиатской популяции, несомненно, должна быть подтверждена будущими специально спланированными исследованиями с учетом этнической принадлежности пациентов. Имеющиеся на сегодняшний день результаты исследований арГПП-1 длительного действия позволяют предположить, что эта группа препаратов может быть предпочтительным выбором для азиатских пациентов с СД2, особенно с установленными сердечно-сосудистыми заболеваниями в условиях реальной клинической практики.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Источники финансирования. Работа выполнена по инициативе авторов без привлечения финансирования.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с содержанием настоящей статьи.

Участие авторов. Хамнуева Л.Ю. — главный (существенный) вклад в концепцию работы, получение, анализ данных, интерпретацию результатов; написание статьи; одобрение финальной версии рукописи; согласие нести ответственность за все аспекты работы, подразумевающую надлежащее изучение и решение вопросов, связанных с точностью или добросовестностью любой части работы; Андреева Л.С. — анализ данных, интерпретация результатов; внесение в рукопись существенной правки с целью повышения научной ценности статьи; одобрение финальной версии рукописи; согласие нести ответственность за все аспекты работы, подразумевающую надлежащее изучение и решение вопросов, связанных с точностью или добросовестностью любой части работы. Все авторы одобрили финальную версию статьи перед публикацией, выразили согласие нести ответственность за все аспекты работы, подразумевающую надлежащее изучение и решение вопросов, связанных с точностью или добросовестностью любой части работы.