Динамика показателей минерального обмена у госпитализированных пациентов с COVID-19, влияние этиотропной и патогенетической терапии

ОБОСНОВАНИЕ

В декабре 2019 г. в китайской провинции Ухань впервые было зарегистрировано заболевание, вызванное коронавирусом SARS-CoV-2, на 80% филогенетически сходным с вирусом SARS-CoV и на 50% с вирусом MERS-CoV [1]. SARS-CoV-2 стал причиной беспрецедентной по своим масштабам и последствиям пандемии новой коронавирусной инфекции (COVID-19). По данным Университета Джонса Хопкинса, на конец марта 2023 г. в мире подтверждено более 676 млн случаев заболевания с более 6,8 млн смертей [2]. Учитывая, что COVID-19 продолжает непрерывно распространяться во всем мире, изучение патогенеза заболевания, поиск факторов, влияющих на его течение, формирование новых стратегий лечения не теряют своей актуальности.

В литературе имеются многочисленные данные о связи инфекционных заболеваний, в том числе COVID-19, с нарушениями минерального обмена. Гипокальциемия описана как отличительная особенность при данном заболевании: согласно данным метаанализа J.W. Martha и соавт., ее распространенность составляет в среднем 55% (от 23 до 87%) [3]. Кроме того, гипокальциемия является независимым фактором риска госпитализации и неблагоприятного исхода заболевания [4]. Анализ показателей минерального обмена также позволяет выявить высокую распространенность гипофосфатемии (29,7%) [5], в то время как данные о сывороточной концентрации магния противоречивы. Среди стационарных больных регистрировалась как гипо- (32–48%), так и гипермагниемия (9,6–14%), при этом последняя была выше среди пациентов в отделениях интенсивной терапии [6]. Дефицит 25(OH)D обнаруживается по меньшей мере у 50% пациентов [7]. Интересно, что для пациентов с COVID-19 на фоне вышеописанных нарушений характерно развитие функционального гипопаратиреоза (до 40% случаев) [8].

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Целью нашей работы было изучение динамики основных показателей минерального обмена у госпитализированных пациентов в активной стадии COVID-19, в том числе в зависимости от проведения этиотропной и патогенетической терапии.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Объем исследования

Проведено одноцентровое интервенционное динамическое сравнительное нерандомизированное исследование, в которое были включены пациенты с COVID-19, прошедшие лечение в Центре COVID-19 на базе ГНЦ РФ ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» Минздрава России в мае-июне 2020 г.

Критерии постановки диагноза

Диагноз COVID-19 устанавливался согласно Временным методическим рекомендациям Министерства здравоохранения Российской Федерации «Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции (версия 5, COVID-19)» [9].

Диагноз сахарного диабета (CД) устанавливался при уровне HbA_1c ≥6,5 % и глюкозы плазмы натощак ≥7,0 ммоль/л и/или глюкозы крови при поступлении ≥11,1 ммоль/л [10].

Критерии включения и исключения

Критерии включения: подтвержденная клинически или лабораторно новая коронавирусная инфекция; подписанное информированное согласие.

Критерии исключения: наличие ранее диагностированных хронического гипопаратиреоза, первичного гиперпаратиреоза (ПГПТ); сахарного диабета (СД); морбидного ожирения (ИМТ более 40 кг/м²); снижения скорости клубочковой фильтрации (СКФ) менее 60 мл/мин/1,73 м², бронхиальной астмы в стадии обострения; прием препаратов, влияющих на кальциевый обмен (препараты кальция, витамина D, бисфосфонаты, деносумаб, терипаратид, диуретики), наличие психических заболеваний, беременности.

Дизайн исследования

В 1-й день госпитализации у всех пациентов была выполнена клиническая оценка тяжести COVID-19 (термометрия, определение насыщения крови кислородом (сатурация, SpO₂)), лабораторная (общеклинический анализ крови с оценкой лейкоцитарной формулы, биохимический анализ крови (С-реактивный белок (СРБ), ферритин, лактатдегидрогеназа (ЛДГ), креатинин, кальций общий, альбумин, фосфор, магний, глюкоза, гликированный гемоглобин (HbA_1c)), гормональный анализ крови (интактный паратиреоидный гормон (иПТГ), кальцитонин), маркеры воспаления и иммунного ответа (прокальцитонин, интерлейкины-6 и -1бета (IL-6, IL-1β), фактор роста фибробластов 23 (FGF-23), иммуноглобулин G (IgG)), а также коагулограмма, D-димер и инструментальная диагностика (оценка степени специфического поражения легких по данным мультиспиральной компьютерной томографии — МСКТ)).

Дополнительно были сформированы подгруппы пациентов в зависимости от SpO₂ (подгруппа А1 — SpO₂≥93%, n=74, подгруппа А2 — SpO₂<93%, n=32), степени поражения легочной ткани по данным МСКТ (подгруппа Б1 — КТ1–2, n=56, подгруппа Б2 — КТ3–4, n=50), уровней СРБ (подгруппа В1 — СРБ<10 мг/л, n=10, подгруппа В2 — СРБ≥10, n=96) и IL-6 (подгруппа Г1 — IL-6<10, n=39, подгруппа Г2 — IL-6≥10, n=47).

В ходе госпитализации все пациенты получали этиотропное, патогенетическое и симптоматическое лечение согласно Временным методическим рекомендациям по профилактике, диагностике и лечению новой коронавирусной инфекции (версия 5) [9]. Также всем пациентам для профилактики тромбообразования назначалась антикоагулянтная терапия эноксапарином натрия. Этиотропная терапия (один из препаратов: гидроксихлорохин, умифеновир, аминодигидрофталазиндион натрия, препараты интерферонов, иммуноглобулин человека G, лопинавир+ритонавир) и патогенетическая терапия (тоцилизумаб, сарилумаб, барицитиниб, глюкокортикостероиды) назначались лечащим врачом после получения результатов обследования. На 3, 7-е сутки госпитализации, а также перед выпиской была проведена динамическая оценка показателей минерального обмена с последующим исследованием влияния на него терапии. Терапию барицитинибом получали 28 пациентов, однако на одном из визитов по техническим причинам анализы были недоступны, в связи с чем сравнение показателей минерального обмена в динамике проведено у 27 больных. Препараты кальция и витамина D пациентам не назначались.

МЕТОДЫ

Лабораторные методы исследования

Клинический анализ крови выполнялся на анализаторе Sysmex XN-1000 (Sysmex Corp., Япония): референсные интервалы (РИ) для лейкоцитов — 3,9–10х10⁹ кл./л, лимфоцитов — 0,86–4,06х10⁹ кл./л, тромбоцитов — 148–339х10⁹ кл./л; скорость оседания эритроцитов (СОЭ) — на анализаторе Test1 (Ali Fax): РИ для женщин — 2–20 мм/ч, для мужчин — 2–15 мм/ч. Биохимические исследования сыворотки крови: кальций общий (РИ 2,15–2,55 ммоль/л), альбумин (РИ 34–48 г/л для женщин, 35–50 г/л для мужчин), фосфор (РИ 0,74–1,52 ммоль/л), магний (РИ 0,7–1,05 ммоль/л), креатинин (РИ 50–98 мкмоль/л для женщин, 63–110 мкмоль/л для мужчин), глюкоза (РИ 3,1–6,1 ммоль/л), ферритин (РИ для женщин — 15–160 нг/мл, для мужчин — 30–300 нг/мл), СРБ (РИ 0,1–5 мг/л), ЛДГ (РИ 125–220 Ед/л) выполняли на биохимическом анализаторе ARCHITECH с8000 (Abbott, CША). Для исключения ложнозаниженных и ложнозавышенных показателей кальция крови производили перерасчет его концентрации с поправкой на уровень альбумина крови [11].

Определение иПТГ крови (РИ 15–65 пг/мл) проводилось на электрохемилюминесцентном анализаторе Cobas 6000 (Roche, Германия), 25(ОН)D (РИ 30–100 нг/мл) и кальцитонина (РИ 0–4,8 пг/мл для женщин, 0–11,8 пг/мл для мужчин) — на анализаторе Liaison XL (DiaSorin, Италия). СКФ определяли с учетом возраста пациента и уровня креатинина сыворотки крови по формуле CKD-EPI 2009 (рСКФ).

HbA_1c (РИ 4−6%) определялся методом высокоэффективной жидкостной хроматографии на анализаторе D10 (BioRad, США).

Показатели коагулограммы определяли на анализаторе ACL TOP LAS 700 (Instrumentation Laboratory, США): РИ для АЧТВ — 28–40 с, для МНО — 0,8–1,3. Количественный высокочувствительный анализ D-димера плазмы (РИ 0–500 нг/мл) выполнен на аппарате ACL TOP 700 (IL, США). Определение IL-6 (РИ 0–10 пг/мл) осуществляли с помощью иммуноферментных наборов «Вектор-Бест» (Россия), ИЛ-1β (РИ 0–5 пг/мл) — методом иммуноферментного анализа (ELISA) при помощи стандартного набора Invitrogen, USA; прокальцитонина (РИ 0–0,05 нг/мл) — методом иммунохемилюминесценции на анализаторе Arсhitect i2000 (Abbott); IgG (РИ 5,52–16,31 г/л) — методом иммунотурбидиметрии, биохимический анализатор Arсhitect c8000 (Abbott); FGF-23 (РИ 0.1–20 пмоль/л) — методом иммуноферментного анализа (ELISA), Biomedica, Словакия.

Инструментальные методы исследования

Индекс массы тела (ИМТ) рассчитывали по формуле: ИМТ=масса тела (кг)/рост (м²). Оценка степени насыщения крови кислородом (SpO₂) проведена с помощью пульсоксиметра CS Medica MD300C2. МСКТ органов грудной полости проводилась на компьютерном томографе GE Optima CT660 (США). Протокол МСКТ формировался согласно временным методическим рекомендациям по профилактике, диагностике и лечению новой коронавирусной инфекции (версия 5) [9].

Статистический анализ

Размер выборок предварительно не рассчитывался. Статистический анализ данных выполнен с помощью пакета прикладных программ Statistica 13 (StatSoft, США) и языка программирования для статистической обработки данных R 4.2.2. Описательная статистика количественных признаков представлена медианами, первым и третьим квартилями в виде Ме [Q1; Q3], качественных — в виде абсолютных (n) и относительных (%) частот. Сравнение двух независимых подгрупп пациентов для количественных данных выполнялось с помощью критерия Манна–Уитни (U-тест). Частоты бинарных признаков сравнивались между собой с помощью критерия Хи-квадрат Пирсона (χ²), при значении хотя бы одной ожидаемой частоты менее 5 применялась поправка Йейтса, при наличии нулевых частот использовался двусторонний точный критерий Фишера. Сравнение двух исследуемых зависимых групп (до и после медикаментозного лечения) для количественных данных выполнялось при помощи критерия Вилкоксона (W-тест), для качественных — при помощи критерия Мак-Немара. Для сравнения количественных признаков более чем в двух взаимосвязанных группах применялся критерий Фридмана, попарно данные группы сравнивались с помощью критерия Краскела–Уоллиса с последующим проведением post-hoc анализа. Корреляционный анализ проводился с помощью метода ранговой корреляции Спирмена. Исходный критический уровень статистической значимости (p) при проверке статистических гипотез принят равным 0,05. При множественных сравнениях применялась поправка Бонферрони (р₀) путем коррекции критического уровня значимости. Рассчитанные уровни значимости в диапазоне от критического до 0,05 описаны в качестве индикаторов статистической тенденции.

Этическая экспертиза

Протокол научного исследования был рассмотрен и одобрен на заседании локального этического комитета ГНЦ РФ ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» Минздрава России от 30 апреля 2020 г. (протокол №6). Все пациенты подписали информированные согласия на участие в исследовании.

РЕЗУЛЬТАТЫ

В исследование включены 106 пациентов (из них 63 мужчины и 43 женщины, соотношение м:ж=1,5:1). Медиана возраста составила 55 [ 45; 66] лет. При этом мужчины и женщины были сопоставимы по возрасту (p=0,031, U-тест). Продолжительность госпитализации составила 12 [ 10; 14] дней. Среди прогностически неблагоприятных факторов тяжелого течения коронавирусной инфекции оценивались ИМТ (медиана 28,0 [ 25,0; 31,2] кг/м²) и фильтрационная функция почек (рСКФ — 87,5 [ 72; 100] мл/мин/1,73 м²).

Общее состояние пациентов при поступлении

Диагноз коронавирусной инфекции лабораторно был подтвержден у 74 пациентов, что составило 69,8%. В то же время специфическое поражение легких разной степени тяжести по данным МСКТ было выявлено в 100% случаев: 1-й степени у 13 пациентов (12,3%), 2-й — у 43 пациентов (40,6%), 3-й — у 46  (43,4%) и 4-й степени — у 4 пациентов (3,8%). Снижение SpO₂ менее 93% определялось у 32 пациентов (30,2%), повышение СРБ ≥60 мг/л — у 53 (50%), IL-6 ≥10 пг/мл — у 47 обследуемых из 86 (54,7%), ЛДГ≥220 Ед/л — у 88 (83%) больных. Тяжелое течение заболевания с развитием «цитокинового шторма» было диагностировано у 30 больных (28,3%). Уровень ферритина был статистически значимо выше у мужчин (p<0,001, U-тест), в остальном значимых различий в маркерах воспалительного процесса по полу выявлено не было (табл. 1).

Характеристика показателей минерального обмена при поступлении

Медиана общего кальция составила 2,20 [ 2,12; 2,29] ммоль/л, альбумина — 41 [ 38; 44] г/л, альбумин-скорректированного кальция 2,18 [ 2,11; 2,24] ммоль/л. Гипокальциемия по уровню альбумин-скорректированного кальция определялась в 40,6% наблюдений (n=43). Случаев гиперкальциемии в исследуемой группе выявлено не было. Медиана 25(ОН)D была 12,50 [ 7,83; 17,50] нг/мл, при этом дефицит определялся в 81,1% случаев (n=86), недостаточность — в 14,2% (n=15), оптимальный уровень — всего в 4,7% (n=5). Медиана иПТГ составила 39,65 [ 29,09; 56,84] пг/мл, а вторичный гиперпаратиреоз (ВГПТ) был диагностирован в 14,2% случаев (n=15). В то же время низкий уровень иПТГ в 1-е сутки госпитализации отмечался в 5,7% наблюдений (n=6). Уровень фосфора был определен у 97 больных, из них у 9 (9,3%) выявлена гипофосфатемия, а у 10 (10,3%) — гиперфосфатемия. Одинаково часто встречалась как гипер-, так и гипомагниемия (в 1% случаев).

В подгруппе А2 (SpO₂<93%) были определены статистически значимо более низкий уровень общего кальция сыворотки крови (2,14 [ 2,08; 2,22] ммоль/л против 2,23 [ 2,14; 2,32] ммоль/л, p=0,001, U-тест, p₀=0,002) и тенденция к более низким показателям альбумин-скорректированного кальция (2,13 [ 2,08; 2,20] ммоль/л против 2,19 [ 2,12; 2,25] ммоль/л, р=0,023, U-тест, p₀=0,002).

При сравнении подгрупп Б1 (КТ1–2) и Б2 (КТ3–4), во второй также были выявлены значимо более низкие уровни общего кальция крови (2,15 [ 2,10; 2,23] ммоль/л против 2,26 [ 2,16; 2,34] ммоль/л, р=0,001, U-тест, p₀=0,002), а различия по уровню альбумин-скорректированного кальция не достигли статистической значимости (2,17 [ 2,11; 2,25] ммоль/л против 2,19 [ 2,11; 2,24] ммоль/л, р=0,959, U-тест).

Более низкие показатели общего кальция сыворотки сочетались с более тяжелым поражением легочной ткани (r=-0,26, р=0,007, метод Спирмена, р₀=0,001). Выявлены умеренные отрицательные корреляции с тенденцией к статистически значимой между уровнем фосфора с СОЭ (r=-0,25, p=0,012, р₀=0,001), с IL-6 (r=-0,24, р=0,034, р₀=0,001) и с D-димером (r=-0,29, р=0,005, р₀=0,001).

У пациентов с гипокальциемией чаще развивался цитокиновый шторм (53% против 32,2%, р=0,005, χ²), и чаще требовался перевод в реанимацию (61,3% против 35,4%, р=0,007, χ²). Случаев летального исхода зафиксировано не было.

Сравнительный анализ показателей минерального обмена в ходе госпитализации

При оценке динамики показателей минерального обмена в ходе госпитализации было отмечено, что уровень иПТГ статистически значимо увеличивался на 3-и сутки и далее снижался к моменту выписки, оставаясь при этом в пределах референсного интервала. Среди пациентов, у кого при госпитализации был выявлен низкий уровень иПТГ, уже на 3-и сутки он нормализовался. Минимальные значения альбумин-скорректированного кальция отмечались в 1-е сутки. Уже с 3-го дня фиксировалось его повышение, и данная динамика сохранялась до конца госпитализации. Похожая ситуация была отмечена для фосфора и магния (рис. 1).

Перед выпиской нормокальциемия была достигнута в 84% случаев против 59,4% в день поступления (p<0,001), и, соответственно, уменьшилась частота гипокальциемии (по альбумин-скорректированному кальцию) (16% против 40,6%, p<0,001, при p₀=0,002). Частота ВГПТ перед выпиской снизилась до 11,3%, однако различия не достигли статистической значимости (рис. 2).

Взаимосвязь показателей фосфорно-кальциевого обмена и проводимой терапии COVID-19

Этиотропную терапию получали 37,7% пациентов (n=40), из них 7,5% (n=3) — лопинавир+ритонавир. Патогенетическую терапию назначали в 62,3% (n=66), спектр назначаемых препаратов и их комбинаций представлен на рис. 3.

Подгруппы были сопоставимы по показателям минерального обмена в день поступления (табл. 2).

При оценке частоты основных нарушений фосфорно-кальциевого обмена гипокальциемия несколько чаще встречались в подгруппе пациентов, которые в последующем получали патогенетическую терапию, но статистическая значимость не была достигнута (45,5% против 33,3%, р=0,222, χ²).

На фоне монотерапии барицитинибом при анализе показателей минерального обмена при поступлении, на 3, 7 дни госпитализации и перед выпиской нами было выявлено статистически значимое повышение как общего, так и альбумин-скорректированного кальция, а также фосфора и магния к моменту выписки (табл. 3).

При этом при попарном сравнении визитов, статистически значимая положительная динамика отмечалась уже на 7 сутки по сравнению с первым днем пребывания в стационаре (2,23 [ 2,18; 2,30] ммоль/л против 2,15 [ 2,11; 2,19] ммоль/л, p<0,001, W-тест).

На фоне терапии тоцилизумабом/сарилумабом отмечалась лишь тенденция к статистически значимому повышению альбумин-скорректированного кальция ко дню выписки (р=0,042, критерий Фридмана, при p₀=0,010).

При сочетанной терапии барицитинибом и тоцилизумабом уровень альбумин-скорректированного кальция также повышался, изменения достигли статистической значимости ко дню выписки (р=0,010, критерий Фридмана, p₀=0,010). Различий в показателях минерального обмена по остальным терапевтическим комбинациям нами выявлено не было.

Учитывая вышеизложенные результаты, проведен сравнительный анализ показателей минерального обмена между 4 подгруппами в зависимости от получаемой терапии: 1 подгруппа получала терапию барицитинибом (n=28), 2 — тоцилизумаб/сарилумаб (n=10), 3 — одновременную терапию барицитинибом и тоцилизумабом (n=9) и 4 — этиотропное лечение (n=40).

На 3 сутки госпитализации более низкий уровень альбумин-скорректированного кальция отмечался в подгруппе, получавшей комбинированную терапию барицитинибом и тоцилизумабом (p=0,014, критерий Краскела-Уоллиса, p₀=0,012). При попарном сравнении подгрупп в зависимости от получаемой терапии, на 3 сутки подтвержден статистически значимо более низкий уровень альбумин-скорректированного кальция в 3 подгруппе по сравнению с 4 подгруппой (2,16 [ 2,13; 2,18] ммоль/л против 2,23 [ 2,19; 2,28] ммоль/л, р=0,002, U-тест, p₀=0,012). На 7 сутки отмечалась тенденция к статистически значимо более высокому уровню магния в подгруппе 1 по сравнению с подгруппой 4 (0,92 [ 0,89; 0,97] ммоль/л против 0,88 [ 0,82; 0,94] ммоль/л, р=0,015, p₀=0,012).

ОБСУЖДЕНИЕ

Репрезентативность выборок

В период работы Центра COVID-19 на базе ГНЦ ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» пациенты направлялись по скорой медицинской помощи с близлежащих районов Москвы, что могло исказить репрезентативность выборки для общей популяции. Нельзя точно сказать, с каким конкретно штаммом коронавируса госпитализировались пациенты. В период формирования выборок в Москве преобладали штаммы, близкие к европейской разновидности коронавируса. Однако в столицу попали и другие варианты возбудителя, в том числе из Азии.

Сопоставление с другими публикациями

По результатам нашей работы гипокальциемия по уровню альбумин-скорректированного кальция была выявлена в 40,6% случаев, при этом ее тяжесть была ассоциирована со степенью поражения легочной ткани, что согласуется с ранее опубликованными данными [3]. В настоящий момент существует несколько гипотез, объясняющих патофизиологические механизмы развития гипокальциемии при COVID-19. Кальций используется вирусом для инвазии в клетки, экспрессии своих генов, посттрансляционного процессинга вирусных белков, а также играет важную роль в формировании структуры и высвобождении вирионов [12]. Также не исключается дополнительный вклад дефицита витамина D в развитие гипокальциемии [8].

Среди наших пациентов нецелевой уровень 25(ОН)D был определен в 95,3%, в то время как по результатам эпидемиологических исследований частота дефицита/недостаточности на территории Российской Федерации в среднем составляет 84% [13]. В группе пациентов, получающих колекальциферол (100 000 МЕ в неделю) на 7 сутки госпитализации выявлены более высокие значения нейтрофилов и лимфоцитов (p=0,047; p=0,025), а также более низкий уровень СРБ (p=0,028). Описанные факты подчеркивают значимость проведения в дальнейшем проспективных интервенционных исследований для уточнения эффективности приема препаратов кальция и витамина D в качестве дополнительных мер профилактики и лечения коронавирусной инфекции.

Примечательно, что при такой высокой частоте гипокальциемии и дефицита витамина D, ВГПТ был обнаружен всего у 14,2% больных. Результаты ранее опубликованных исследований также показывают высокую распространенность дефицита витамина D (67,9%), гипокальциемии (по ионизированному кальцию в 70,5% случаев) и при этом низкую встречаемость ВГПТ (20,5%) среди пациентов с COVID-19 [14]. Это говорит о других возможных причинах повышения иПТГ при COVID-19. А одним из возможных объяснений отсутствия ожидаемого ответа паратиреоцитов на гипокальциемию в данном случае может быть именно ее быстрое развитие на фоне острого воспалительного процесса в начале заболевания с последующей самостоятельной нормализацией уровня кальция крови по мере выздоровления. С другой стороны, в ряде работ среди пациентов с COVID-19 наблюдалось развитие обратного состояния — гипопаратиреоза. В 40% случаев при умеренной и тяжелой гипокальциемии сывороточный ПТГ был низким или низко-нормальным [8]. Причина такого неадекватного ответа околощитовидных желез остается до конца непонятной. В нашем исследовании гипопаратиреоз был выявлен в 5,7% случаев в 1 сутки госпитализации и в дальнейшем не подтвердился. Одним из предположений, объясняющих развитие транзиторного, или «функционального» гипопаратиреоза у пациентов с COVID-19, является нарушение экспрессии и синтеза гена кальций-чувствительного рецептора (CaSR) под влиянием провоспалительных цитокинов [15]. Также известно, что магний может влиять на синтез и секрецию ПТГ [16]. Хотя в работе S. Hashemipour с соавт. не выявили ассоциации между гипомагниемией и степенью гипокальциемии, а также не подтвердили зависимость гипопаратиреоза от гипомагниемии [8]. Однозначно сделать вывод о влиянии гипомагниемии на развитие функционального гипопаратиреоза в случае COVID-19 не представляется возможным. Сложность заключается также в несоответствии сывороточного уровня магния его внутриклеточному содержанию [16]. По результатам нашего исследования гипо- и гипермагниемия были выявлены с одинаковой частотой (1%) и не были связаны с низким уровнем иПТГ.

Нами выявлена прямая статистически значимая взаимосвязь между гипофосфатемией и уровнем воспалительных маркеров, в т.ч. IL-6. В литературе имеются схожие данные [17] и предлагается использовать сывороточный уровень фосфора для оценки тяжести течения заболевания, а также в качестве предиктора неблагоприятного исхода, хотя патогенез нарушений метаболизма фосфора остается не до конца ясным.

На протяжении госпитализации нами была выявлена положительная динамика в виде нормализации уровня кальция, а также тенденции к повышению фосфора и магния к моменту выписки. Похожее исследование было проведено S. Hashemipour и соавт. (n=123): к 4–6-му дню госпитализации было отмечено снижение уровня иПТГ 42,17±27,20 пг/мл до 31,28±23,42 пг/мл (р<0,001). При этом в 55% случаев степень снижения уровня кальция прогрессировала (8,32±0,52 мг/дл (2,08±0,13 ммоль/л) до 8,02±0,55 мг/дл (2,0±0,14 ммоль/л), р<0,001). Снижение уровней альбумина и иПТГ были независимыми значимыми факторами гипокальциемии и ее прогрессирования (ОШ 0,27, 95% ДИ: 1,10–1,46, р=0,001 на каждый 1 г/л снижения альбумина и ОШ 1,29, 95% ДИ 1,03–1,62, р=0,026 на каждые 10 пг/мл снижения иПТГ) [18].

В исследовании 2022 г. A. Minasi (n=111) проведена оценка частоты назначения той или иной терапии при COVID-19 (гидроксихлорохин, противовирусные препараты (лопинавир/ритонавир или дарунавир/ритонавир) и тоцилизумаб), которая составила 90,7%, 73,1% и 19,6% назначений, соответственно. При сравнении трех подгрупп, в зависимости от уровня кальция (1 подгруппа — кальций общий менее 2,02 ммоль/л (n=46), 2 — в диапазоне 2,02–2,15 ммоль/л (n=32), 3 — более 2,15 ммоль/л (n=33)) различий по частоте применения данных препаратов в ходе госпитализации коллегами выявлено не было (р=0,152, р=0,572 и р=0,378, соответственно) [19].

Клиническая значимость результатов

По результатам нашего исследования терапия препаратом из группы ингибиторов янус-киназы — барицитинибом — оказывала значимое положительное влияние на показатели минерального обмена. В том числе, на 7 сутки госпитализации отмечено статистически значимое увеличение альбумин-скорректированного уровня кальция по сравнению с 1 днем госпитализации (p<0,001, W-тест). Похожая ситуация была выявлена при одновременной терапии барицитинибом и тоцилизумабом: уровень альбумин-скорректированного кальция статистически значимо повышался ко дню выписки (р=0,010, критерий Фридмана, при p₀=0,010). При попарном сравнении данной подгруппы пациентами, получавшими этиотропное лечение, у первых на 3 сутки подтвержден статистически значимо более низкий уровень альбумин-скорректированного кальция (р=0,002, U-тест, при р₀=0,012). В настоящее время до конца не ясен механизм воздействия патогенетической терапии при COVID-19 на фосфорно-кальциевый обмен. Известно, что барицитиниб ингибирует адаптор-ассоциированные протеин-киназы 1-го типа и 2-го типа (ААК-1, ААК-2), препятствуя эндоцитозу вирусных частиц и, соответственно, использованию вирусом ионов кальция для инвазии в клетку. Однако данная гипотеза требует подтверждения в дальнейших исследованиях [20].

Хотя нами не было получено достоверных данных об изменении показателей фосфорно-кальциевого обмена на фоне лечения другими препаратами, это, вероятно, могло быть связано с небольшим объемом исследуемых групп. Часть используемых в нашем исследовании препаратов (в частности, лопинавир+ритонавир) в настоящее время не применяется при лечении COVID-19, так как не доказали свою эффективность. Терапия блокаторами янус-киназ, а также генно-инженерными биологическими препаратами и ГКС не теряет своей актуальности и входит в современные алгоритмы патогенетического лечения коронавирусной инфекции. В дальнейшем требуется проведение дополнительных исследований с расширением объема выборки и оценки современной терапии на минеральный обмен.

Ограничения исследования

Наиболее значимым ограничением является относительно небольшая мощность выборки, малые размеры отдельных групп пациентов. Стоит отметить, что в большинстве своем, в исследовании участвовали пациенты со среднетяжелым и тяжелым течением COVID-19, так как легкое течение заболевания, по большей части, не требовало госпитализации. Активное включение в исследование пациентов с легким течением коронавирусной инфекции в будущих работах может усилить значимость полученных результатов настоящего исследования. Также важно, что диагноз коронавирусной инфекции по результатам ПЦР-исследования был подтвержден только у 69,8% пациентов, хотя специфическое поражение легочной ткани было выявлено у 100% пациентов. Расхождение данных, вероятно, является следствием несовершенства использовавшихся тест-систем.

Направления дальнейших исследований

Целесообразными будут расширение объема выборок, оценка влияния современной медикаментозной терапии на минеральный обмен, проведение сравнительного анализа нарушений минерального обмена у пациентов с вирусными инфекциями и пневмониями другой этиологии.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

На сегодняшний день вклад компонентов минерального обмена в патогенез новой коронавирусной инфекции уже не вызывает сомнений. Суммарная распространенность дефицита/недостаточности витамина D в нашем исследовании превысила общепопуляционную и составила 95,3% случаев. Высокая частота гипокальциемии (40,6%), а также выявленные ассоциации уровня кальция крови с тяжестью течения заболевания (сатурацией, поражением легочной ткани по данным МСКТ) подтверждают важность определения кальциемии у пациентов с COVID-19, особенно в первые дни болезни. Более того, низкий уровень альбумин-скорректированного кальция был зафиксирован у пациентов, которым в последующем была назначена патогенетическая терапия, что характеризует гипокальциемию как важный предиктор тяжелого течения и неблагоприятного исхода при COVID-19. Интересной находкой стало положительное влияние патогенетической терапии барицитинибом и его сочетания с тоцилизумабом на нормализацию кальциемии, однако это требует изучения в дальнейших работах.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Источник финансирования. Государственное задание №123021300171-7 «Хронический послеоперационный и нехирургический гипопаратиреоз: предикторы осложнений заболевания, контроль диагностики, лечения и мониторинга пациентов с использованием систем поддержки принятия врачебных решений» (2023–2025 гг.).

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Участие авторов. Маганева И.С. — разработка концепции и дизайна исследования, проведение обследования участникам исследования, сбор материала, анализ данных, написание текста статьи; Бондаренко А.С. — анализ данных и литературы, написание текста статьи; Милютина А.П.— обработка материала, статистический анализ данных; Елфимова А.Р. — обработка материала, статистический анализ данных; Бибик Е.Е. — разработка концепции исследования, анализ данных, редактирование текста статьи; Еремкина А.К. — разработка концепции и дизайна исследования, анализ данных, редактирование текста статьи; Никанкина Л.В. — лабораторная диагностика, анализ и интерпретация данных, редактирование текста статьи; Тарбаева Н.В. — инструментальная диагностика, анализ и интерпретация данных, редактирование текста статьи; Мокрышева Н.Г. — разработка концепции и дизайна исследования, анализ данных, редактирование текста статьи.

Все авторы одобрили финальную версию статьи перед публикацией, выразили согласие нести ответственность за все аспекты публикации, подразумевающей надлежащее изучение и решение вопросов, связанных с точностью или добросовестностью любой части работы.

Благодарности. Выражается благодарность всем пациентам, участвовавшим в данном исследовании, а также всем сотрудникам ГНЦ РФ ФГБУ «НМИЦ эндокринологии Минздрава России, участвовавшим в лечении и обследовании пациентов, а также коллегам из отделения патологии околощитовидных желез и нарушений минерального обмена, которые оказывали неоценимую поддержку на всех этапах данной работы.