Метастатическая феохромоцитома при синдроме множественной эндокринной неоплазии 2А типа

АКТУАЛЬНОСТЬ

Феохромоцитома/параганглиома (Фхц/ПГ) — нейроэндокринная опухоль из хромаффиной ткани мозгового вещества надпочечника. Фхц является частным случаем симпатической надпочечниковой ПГ. С 2017 г., в соответствии с классификацией опухолей эндокринных органов ВОЗ 4-го пересмотра, Фхц/ПГ отнесены к злокачественным новообразованиям, в связи с чем термины «злокачественная» и «доброкачественная» заменены на «метастатическую» и «неметастатическую» [1].

Метастазы Фхц/ПГ определяются как депозиты, выявляемые в локализациях, где в норме не встречается хромаффинная ткань [2]. Принято считать, что около 10% Фхц и около 40% симпатических ПГ обладают метастатическим потенциалом [3].

По современным представлениям, до 50% Фхц/ПГ ассоциированы с наличием генетических мутаций, как герминальных, так и соматических [4]. Одной из наиболее часто встречающихся семейных форм заболевания является синдром множественной эндокринной неоплазии 2 А типа (синдром Сиппла, МЭН2А). При синдроме МЭН2А Фхц встречается с различной пенетрантностью в зависимости от экзона, в котором произошла мутация, и достигает 50% случаев семейных форм. Наблюдаются как односторонние, так и двусторонние опухоли мозговой ткани надпочечников, однако вненадпочечниковая локализация и появление метастазов не характерно для данной группы пациентов [5]. При синдроме МЭН2А пенетрантность развития медуллярной карциномы щитовидной железы (МКЩЖ) составляет практически 100%, при этом нередко наблюдается метастазирование, в связи с чем выявленные отдаленные метастазы Фхц у данной категории пациентов могут ошибочно расцениваться как метастазы МКЩЖ, что может существенно повлиять на выбор правильной диагностической и лечебной тактики.

В литературе описаны единичные случаи Фхц при МЭН2 с наличием отдаленных метастазов в лимфатические узлы, легкие, печень, кости, головной мозг. Мы представляем описание пациентки с синдромом МЭН2А с двусторонней Фхц с крупным метастазом в лонную кость, а также обзор литературы подобных редких клинических случаев.

ОПИСАНИЕ СЛУЧАЯ

Пациентка К., 40 лет, поступила в Клинику высоких медицинских технологий им. Н.И. Пирогова Санкт-Петербургского государственного университета (КВМТ СПбГУ) с жалобами на приступообразное повышение артериального давления (АД) максимально до 210/120 мм рт.ст., общую слабость, утомляемость. Приступы сопровождались выраженным сердцебиением, ощущением жара, профузной потливостью, чувством тревоги и страха, побледнением кончиков пальцев рук. Подобные эпизоды с различной степенью выраженности вегетативных и неврологичексих проявлений возникали 1–2 раза в день, длились 5–15 минут, купировались самостоятельно с последующей выраженной общей слабостью, снижением уровня АД до 90–100/60 мм рт.ст. В межприступный период показатели АД — в пределах нормальных значений: 110–120/70–80 мм рт.ст. без гипотензивной терапии.

Из анамнеза известно, что в 1993 г. пациентке выполнена гемитиреоидэктомия справа по поводу узлового нетоксического зоба. В 2009 г. при ультразвуковом исследовании (УЗИ) выявлен узел в левой доле ЩЖ, прооперирована в объеме левосторонней гемитиреоидэктомии с удалением паратрахеальной клетчатки слева. Выписные справки и гистологические заключения операций в 1993 и 2009 гг. утеряны, под наблюдением онколога не состояла С 2009 г. принимает левотироксин в заместительной дозе 100 мкг в сутки. В 2010 г. при плановом УЗИ шеи выявлен увеличенный лимфатический узел слева, проведена левосторонняя лимфаденэктомия. Гистологическое заключение: вторичный лимфаденит медуллярного строения. Несмотря на молодой возраст дебюта МКЩЖ у пациентки, наличие семейных форм заболевания не предполагалось и обследование на ее возможность не проводилось.

В течение года до поступления в КВМТ, появились эпизоды кризового повышения артериального давления до 210 и 120 мм рт.ст. с выраженной вегетативной симптоматикой, в связи с чем и обратилась к терапевту по месту жительства. В рамках комплексного обследования по поводу артериальной гипертензии было выполнено УЗИ органов брюшной полости, при котором выявлены образования обоих надпочечников крупных размеров. При компьютерной томографии (КТ) органов брюшной полости в области обоих надпочечников визуализированы крупные многоузловые солидные образования с гетерогенной структурой, размером до 121х115х210 мм справа и 117х97х159 мм слева, сдавливающие и оттесняющие кпереди печень, без признаков инвазии в паренхиму последней. В правой лонной кости на уровне лонного сочленения выделен остеолитический очаг с небольшим параоссальным компонентом размером до 38 мм.

Проведена позитронно-эмиссионная томография, совмещенная с КТ (ПЭТ–КТ) от затылочной кости до средней трети бедра с 18-фтордезоксиглюкозой (18-ФДГ). В проекции обоих надпочечников определены неоднородные образования с участками повышенной и пониженной плотности и мелкими единичными кальцинатами, с повышенной метаболической активностью ФГД (SUVmax=5,5), размерами до 98 мм, смещающие все соседние органы. В лобковой кости справа определяется образование размерами 31х35 мм, с повышенной метаболической активностью ФДГ (SUVmax=6,2), вызывающее частичную деструкцию кости. Заключение: ПЭТ–КТ-картина объемных образований забрюшинного пространства специфического характера, метастатическое поражение правой лобковой кости с повышенной метаболической активностью ФДГ.

Амбулаторно по месту жительства выполнена трепан-биопсия образования надпочечника с проведением иммуногистохимического исследования (ИГХ). Микроскопически: материал крайне скудный, представлен точечными фрагментами опухоли солидно-трабекулярного строения из полиморфных округло-овальных клеток крупных и средних размеров. Опухолевые клетки экспрессируют виметин, CD56, хромогранин А, синаптофизин; единичные мелкие клетки экспрессируют протеин S100. Индекс пролиферативной активности Ki67 — 3–5%. Заключение: иммуноморфологическая картина наиболее соответствует феохромоцитоме; с учетом наличия вторичных очагов опухоли — злокачественной.

При обследовании кортизол крови утром натощак повышен до 32,41 мкг/дл (6,2–19,4), кальцитонин — 9,4 пмоль/л (до 5).

С целью дообследования и уточнения дальнейшей тактики ведения направлена в КВМТ СПбГУ.

При поступлении состояние пациентки удовлетворительное. Рост — 169 см, вес — 57 кг, индекс массы тела (ИМТ) — 19,8 кг/м², температура тела — 36,7 ˚С. Кожные покровы чистые, естественной окраски, обычной влажности, отсутствуют ганглионевромы, лихеноидный амилоидоз на коже. Видимые слизистые оболочки чистые, обычной окраски. Щитовидная железа не пальпируется, послеоперационные рубцы на передней поверхности шеи. Регионарные и периферические лимфоузлы не увеличены. Тоны сердца ясные, ритмичные. Артериальное давление — 140/90 мм рт.ст., пульс — 88 уд/мин, ритмичный. Число дыханий — 18 в 1 мин. Дыхание везикулярное, хрипов нет. При поверхностной пальпации живот мягкий, безболезненный во всех отделах. Глубокая пальпация живота не проводилась в связи с угрозой провоцирования симпатоадреналового криза. Физиологические отправления в норме. Отеков нет.

При лабораторном обследовании в клиническом анализе крови патологических отклонений выявлено не было, скорость оседания эритроцитов (СОЭ) ускорена до 26 мм/ч (1–20). В биохимическом анализе крови отмечалось повышение уровня гамма-глутамилтрансферазы (ГГТ) до 42,8 Е/л (до 38). АСТ, АЛТ, билирубин, креатинин находились в пределах референсных значений. В коагулограмме отмечено небольшое повышение международного нормализованного отношения (МНО) до 1,22 (0,8–1,2), значимое повышение уровня фибриногена до 7,1 г/л (2–4), остальные показатели без патологических изменений. В общем анализе мочи отклонений от нормы не было.

При исследовании фосфорно-кальциевого обмена в крови обнаружено повышение паратгормона до 13,1 пмоль/л (1,3–9,3) в сочетании с повышенным ионизированным кальцием до 1,38 ммоль/л (1,13–1,31). Адренокортикотропный гормон (АКТГ) был 2,487 пмоль/л (1,034–10,736), базальный кортизол — 421,5 нмоль/л (185–624), альдостерон — 38,9 пг/мл (18,8–256,7), прямой ренин — 74,29 мкМЕ/мл (2,8–39,9), альдостерон-рениновое соотношение (АРС) — 0,52, дегидроэпиандростерон (ДЭА)-сульфат — 0,5 мкмоль/л (0,62–7,22), тиреотропный гормон (ТТГ) — 7,442 мкМЕ/мл (0,4–4,0). Определено значимое повышение уровней фракционированных метанефринов плазмы: метанефрин >3600 пг/мл (до 65), норметанефрин >7200 пг/мл (до 196). В суточной моче кортизол составил 550,25 нмоль/сут (160–1112), экскреция общих метанефринов с мочой (LS-MS) была >600 мкг/сут (до 350). На фоне ночного супрессивного теста с 1 мг дексаметазона кортизол — 239,95 нмоль/л (отсутствие супрессии, по-видимому, вследствие гиперстимуляции гипоталомо-гипофизарно-надпочечниковой системы гиперконцентрацией катехоламинов). Уровень кальцитонина был повышен и составил 15,7 пг/мл (норма для некурящих до 4,8).

При исследовании маркеров нейроэндокринных опухолей в крови раковый эмбриональный антиген (РЭА) находился в пределах референсных значений и составил 1,15 нг/мл (норма для некурящих до 3), но были повышены уровни хромогранина А до 3182,4 мкг/л (до 125) и нейроспецифической энолазы (NSE) до 27,39 мкг/л (до 18,3).

При электрокардиографии (ЭКГ): синусовый ритм с частотой сердечных сокращений (ЧСС) 83 уд/мин, умеренное нарушение реполяризации, характерное для ЭКГ-признаков гипертрофии левого желудочка (ЛЖ) и диффузных неспецифических изменения миокарда ЛЖ.

По данным эхокардиографии: полости сердца не расширены, миокард ЛЖ утолщен (масса миокарда 167 г), индекс массы миокарда повышен до 101,8 г/м², отмечался гиперкинез миокарда желудочков с ускорением кровотока на всех клапанах сердца, гипертрофия миокарда ЛЖ.

Гиперкальциемия, гиперпаратиремия у пациентки МКЩЖ и новообразованием обоих надпочечников с чрезвычайно высоким содержанием метанефринов стали основанием заподозрить синдром МЭН2А.

При повторной КТ органов шеи, грудной клетки, брюшной полости и малого таза с болюсным контрастным усилением: КТ-признаков патологических образований органов грудной клетки и шеи не выявлено, визуализируется участок разрежения костной ткани рукоятки грудины, без четких контуров, патологических образований переднего средостения не выявлено, желчный пузырь в размерах не увеличен, в просвете — рентгенконтрастные конкременты до 6 мм в диаметре и плотностью +700 HU. Левый надпочечник увеличен за счет многоузлового образования размерами 110х90х150 мм, плотностью +30 HU. В I фазу накопление контрастного вещества до +60 HU, во II фазу — до +60 HU, через 10 минут плотность образования +50 HU. Правый надпочечник увеличен за счет многоузлового образования размерами 120х120х200 мм, плотностью +30 HU. В I фазу накопление контрастного вещества — до +80 HU, во II фазу — до +75 HU, через 10 минут плотность образования +50 HU. Структура образований обоих надпочечников неоднородная за счет многочисленных зон некроза в центре. Образования обильно васкуляризированы. Надпочечниковые вены широкие, до 10 мм в диаметре (рис. 1). Данных за инвазию окружающих структур, сосудов не получено. Данных за тромбоз нижней полой вены не получено. Лимфатические узлы не увеличены. Очаг остеолитической деструкции в правой лонной кости с наличием мягкотканного компонента размерами 50х40х40 мм (рис. 2).

Для визуализации околощитовидных желез проведены полипозиционная сцинтиграфия околощитовидных желез с Тс99-технетрилом и однофотонная эмиссионная КТ (ОФЭКТ) грудной клетки, по данным которых выделяется зона фиксации радиофармпрепарата (РФП) размером примерно 25х15 мм в проекции рукоятки грудины, левее срединной линии (паратиреоидная ткань?). Кроме того, отмечено повышенное накопление РФП в проекции подключичных лимфоузлов с обеих сторон. В проекции костей таза зон патологической фиксации РФП не выявлено.

По данным обследования установлен диагноз: «Синдром множественной эндокринной неоплазии 2А типа (синдром Сиппла), клинически. Феохромоцитома обоих надпочечников cT3NxM1 (os pub.), пароксизмальная форма. Симптоматическая артериальная гипертензия с частыми симпатоадреналовыми кризами. Дисметаболическая миокардиодистрофия. Хроническая сердечная недостаточность 2А стадии, II функциональный класс по классификации Нью-Йоркской ассоциации сердца. Медуллярная карцинома щитовидной железы pT4aN1bM0, ст.IVа. Гемитиреоидэктомия от 1993 г., экстирпация культи щитовидной железы с удалением паратрахеальной клетчатки от 2009 г., шейная лимфаденэктомия слева от 2010 г. Первичный гиперпаратиреоз, бессимптомная форма. Гиперкальциемия легкой степени.

Желчнокаменная болезнь. Хронический калькулезный холецистит, вне обострения».

В стационаре проводилась стандартная для пациентов с Фхц подготовка альфа1-адреноблокатором (доксазозин) с постепенным повышением дозировки до 8 мг в сутки. На этом фоне достигнуто прекращение симпато-адреналовых приступов, показатели АД не превышало 150/100 мм рт.ст., пульс — 62–78 удара в минуту. Бета-адреноблокаторы в процессе предоперационной подготовки не назначались.

Пациентке выполнена двусторонняя адреналэктомия открытым доступом с удалением лимфатических узлов брыжейки и парааортальной клетчатки. Из отдельного разреза на уровне лонного сочленения выполнена биопсия костного дефекта лонной кости, сделан мазок детрита. На фоне мобилизации как левого, так и правого надпочечников отмечался подъем уровня АД до 210–230/100–110 мм рт.ст., частоты сердечных сокращений (ЧСС) до 98 ударов в минуту, что корректировалось введением нитроглицерина и эсмолола. После адреналэктомии слева и справа отмечалось резкое транзиторное снижение уровня АД до 63–55/38–42 мм рт.ст., что корректировалось введением инфузионных сред, дофамина, адреналина и норадреналина.

По данным гистологического заключения операционного материала: феохромоцитома правого и левого надпочечников (20 см и 15 см), с очагами некроза и сосудистой инвазии; в лимфатических узлах брыжейки и парааортальной клетчатки без метастатического поражения, умеренная лимфофолликулярная гиперплазия, синусовый гистиоцитоз. ИГХ: опухолевые клетки интенсивно экспрессируют Chromogranin А, Synaptophysin; сустентокулярные клетки визуализируются S100 протеином, распределены неравномерно, выявляются обширные сливающиеся поля без наличия сустентоцитов; экспрессия р53 в 1%, р21 в 1–5%; индекс пролиферативной активности Ki67 1–5%.

Цитологическое заключение биоптата дефекта лонной кости: в материале обилие крупных мономорфных клеток с зернистой цитоплазмой и с крупными подчеркнуто округло-овальными гиперхромными ядрами, с умеренным клеточно-ядерным полиморфизмом, что соответствует метастазу солидной крупноклеточной опухоли с нейроэндокринной дифференцировкой. ИГХ из парафинового блока препарата трепан-биопсии: опухолевые клетки интенсивно экспрессируют Chromogranin А, Synaptophysin, не экспрессируют S100 протеин, Calcitonin, TTF1. Индекс пролиферативной активности Ki67 составил 7–10%. Цитологическая картина и иммунофенотип опухоли лонной кости соответствуют метастазу феохромоцитомы.

Послеоперационный период протекал гладко, без осложнений. При контроле АД в течение двух суток после операции отмечалась умеренная гипертензия до 145 и 90 мм рт.ст. с последующей нормализацией АД. Выписана на 9-е сутки для амбулаторного лечения под наблюдением онколога, хирурга, эндокринолога с рекомендацией постоянного приема левотироксина 125 мкг в сутки, доксазозина 4 мг, гидрокортизона 45 мг в сутки, флудрокортизона 0,1 мг в сутки, алендроната 70 мг в неделю. Прием доксазозина в уменьшенной дозировке под контролем АД решено сохранить в связи с возможной гиперсекрецией катехоламинов костным метастазом Фхц.

По данным молекулярно-генетического исследования, выявлена мутация RET-протоонкогена c.1901G>A (p.Cys634Tyr). У пациентки двое детей, рекомендовано их генетическое типирование на носительство выявленной мутации.

Через 2 месяца осуществлена повторная госпитализирована в КВМТ СПбГУ с целью оперативного лечения по поводу первичного гиперпаратиреоза.

При поступлении состояние удовлетворительное. На фоне проводимой заместительной и гипотензивной терапии показатели гемодинамики в пределах нормальных значений, вегетативные проявления отсутствуют. Паратгормон — 129 пг/мл (15–65), кальций ионизированный — 1,44 ммоль/л (1,13–1,31), кальцитонин — 5 пг/мл (до 5), метанефрин — 15,1 пг/мл (до 65), норметанефрин — 2412,9 пг/мл (до 196), хромогранин А — 654,7 мкг/л (до 125). Экскреция с суточной мочой общих метанефринов составила 5,6 мкг/сут (до 350).

Повышение уровня норметанефрина расценено как результат гиперпродукции костным метастазом Фхц норадреналина. Обращает внимание нормализация концентрации кальцитонина, что можно объяснить паранеопластической секрецией кальцитонина удаленными феохромоцитомами.

При КТ шеи с контрастированием вдоль передней поверхности щитовидного хряща, слева от срединной линии, выявлено образование 15х9х6 мм, интенсивно накапливающее контрастное вещество, увеличенных и структурно измененных лимфатических узлов не обнаружено, трахея не деформирована.

Пациентке выполнена двусторонняя ревизия шеи, удаление правой верхней и правой нижней околощитовидных желез, остаточной ткани щитовидной железы, имплантация участка околощитовидной железы в musculus brachioradialis. По результатам срочного интраоперационного гистологического исследования во всех фрагментах определены множественные микрофолликулярные и ацинарные комплексы мономорфных эпителиальных клеток, местами с признаками онкоцитарной дифференцировки, соответствующие ткани околощитовидных желез. Был проведен интраоперационный контроль уровня паратгормона: проба 1 (прединцизионная) — 16,4 пмоль/л (1,3–9,3), проба 2 (предэксцизионная) —15,2 пмоль/л, проба 3 (через 10 минут после удаления) — 3,4 пмоль/л. При гистологическом исследовании подтверждено наличие аденомы правой верхней околощитовидной железы (0,7 см), фрагмента ткани правой нижней околощитовидной железы с признаками гиперплазии (0,8 см), нормофолликулярного строения.

Послеоперационный период протекал гладко, без осложнений. Достигнута нормокальциемия.

При контроле КТ органов малого таза с контрастированием отмечен рост патологического образования, вызывающего деструкцию верхней и нижней ветвей правой лонной кости, размером 80х57х55 мм (ранее 50х40х40 мм) с пролабацией в полость таза. Выявлена деформация правой стенки мочевого пузыря, прилежащая жировая клетчатка не инфильтрирована.

Пациентка выписана из стационара. На момент выписки рекомендован прием доксазозина 4 мг в сутки, гидрокортизона 35 мг в сутки, карбоната кальция 1000 мг в сутки, альфакальцидола 1 мкг в сутки.

Через 2 месяца в НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова выполнена резекция правой лонной кости с опухолью. По результатам гистологического исследования подтверждено, что опухоль является метастазом феохромоцитомы.

Через 1 месяц после выписки при телефонном контакте с пациенткой она сообщила об улучшении общего самочувствия. Еще через 1 месяц состоялся контакт по электронной почте: состояние стабильное, было рекомендовано контрольное обследование через 1 месяц. Дальнейший контакт с пациенткой был утерян.

ОБСУЖДЕНИЕ

Метастатическая Фхц в рамках синдрома МЭН 2 типа встречается крайне редко. По результатам ретроспективного анализа историй 272 пациентов с метастатической Фхц/ПГ с 1960 по 2016 гг. в исследовании Hamidi O. и соавт. (2017 г.) из клиники Мейо США только у 2 больных был диагностирован синдром МЭН2А, тогда как синдром МЭН 2В типа не был выявлен ни в одном из случаев [6]. В работе Thosani S. и соавт. (2013 г.) из 319 пациентов с синдромом МЭН 2 типа только у 85 была выявлена Фхц, при этом в процессе динамического наблюдения ни одного случая метастатического поражения установлено не было [7]. Схожие данные получены Oishi S. и соавт. (1990 г.) в оценке 90 случаев синдрома МЭН 2 типа в Японии [8]. В исследовании Kotecka-Blicharz A. и соавт. (2016 г.) из 228 RET-положительных пациентов Фхц была выявлена у 18% из них, 1 случай с метастазами в лимфатические узлы [9]. По данным анализа Kumar S. и соавт. (2021 г.) базы 450 случаев Фхц/ПГ, у 23 пациентов (5,1%) был установлен синдром МЭН 2 типа (19 — с МЭН 2А, 4 — с МЭН 2В), у 2 пациентов с МЭН 2А типа была выявлена метастатическая Фхц [10]. В ретроспективном одноцентровом исследовании Rajan S. и соавт. (2016 г.) историй 208 пациентов с Фхц синдром МЭН 2 типа диагностирован у 24 больных, при этом не было выявлено ни одной метастатической Фхц в группе пациентов с МЭН 2 типа по сравнению с 7 случаями из132 (5,3%) спорадических форм [11]. По результатам метаанализа литературы 3063 пациентов с Фхц/ПГ распространенность метастатических форм, ассоциированных с синдромом МЭН 2 типа, составила всего 0,05% [10].

В доступной литературе найдено описание 31 случая МЭН 2 типа с метастатической Фхц, подобных представленному нами, информация о которых обобщена в таблице 1. Кроме того, имеется случай успешного лечения 21-летней пациентки с МЭН 2А типа с инвазивным ростом Фхц с распространением опухолевого тромба в нижнюю полую вену и правое предсердие, без метастазов [29][34].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

На современном этапе развития хирургической и анестезиологической службы при стандартной предоперационной подготовке смертность от осложнений Фхц/ПГ снизилась до единичных случаев. Однако наличие отдаленных метастазов Фхц/ПГ существенно ухудшает прогноз пациентов. Редкость метастатической Фхц при синдроме МЭН 2 типа, трудность дифференциальной диагностики источника метастазов (МКЩЖ или Фхц) у данной категории больных представляет практический интерес для врачей различных специальностей.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Источники финансирования. Работа выполнена по инициативе авторов без привлечения финансирования.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с содержанием настоящей статьи.

Участие авторов. Все авторы одобрили финальную версию статьи перед публикацией, выразили согласие нести ответственность за все аспекты работы, подразумевающую надлежащее изучение и решение вопросов, связанных с точностью или добросовестностью любой части работы.