Эндокринные и психосоматические нарушения у пациенток с аменореей

ВВЕДЕНИЕ

Аменорея — термин, обозначающий отсутствие менструаций у женщин. Это состояние может быть первичным или вторичным. Первичная аменорея — отсутствие менархе как такового, тогда как вторичная форма определяется как задержка менструаций более 3 мес при регулярном ритме менструаций и более 6 мес при нерегулярном цикле [1][2]. Данная патология может быть проявлением различных форм гипогонадизма: нормогонадотропного (например, синдром поликистозных яичников (СПЯ), врожденная дисфункция коры надпочечников), гипогонадотропного (функциональная гипоталамическая аменорея (ФГА), врожденный гипогонадотропный гипогонадизм) и гипергонадотропного (преждевременная недостаточность яичников — ПНЯ).

Психосоматические заболевания — это целый спектр патологических состояний междисциплинарного уровня, которые развиваются в результате двунаправленного взаимодействия психических/характерологических и соматических расстройств [3]. Так, известно, что патологические изменения уровней гормонов влияют на ментальность, а клинически завершенные тревожные и депрессивные расстройства могут сказываться негативно на функционировании репродуктивной системы. Таким образом, эндокринная психосоматика изучает взаимодействия гормональных нарушений и психопатологии, которые возникают под воздействием психосоциальных стрессов. Отдельно существует направление репродуктивной психосоматики, которая базируется на психосоматических соотношениях между нарушениями функции репродуктивной системы и психическими расстройствами. Психосоматические расстройства, по классификации академика РАН А.Б. Смулевича (2019), включают следующие категории:

1. психические расстройства, реализующиеся в соматопсихической сфере;
2. психические расстройства, провоцируемые (обусловленные) соматической патологией;
3. соматические болезни, провоцируемые (обусловленные) психической патологией, расстройствами личности или психогенными факторами.

ФГА — одно из самых очевидных психосоматических заболеваний в эндокринологии, представляющее собой гинекологическую патологию, обусловленную психическими расстройствами.

Взаимосвязь психофизиологических показателей и психопатологических нарушений, которые характерны для больных с гипоталамической аменореей, свидетельствует о вовлечении различных аспектов, связанных со стрессом, в патогенетические механизмы развития и прогрессирования заболевания. Поэтому функциональные изменения менструального цикла можно рассматривать как психосоматические расстройства [4]. Стоит отметить, что органическая патология (например, эндокринопатии СПЯ, ПНЯ) может провоцировать расстройства развития личности и психосексуального формирования, а психические расстройства, в частности протекающие с расстройствами пищевого поведения, могут приводить к манифестации эндокринных заболеваний, что создает специфические психосоматические соотношения у пациенток с аменореей.

Рассмотрим подробнее патогенез эндокринных нарушений при различных формах аменореи, а также особенности психического состояния больных в рамках психосоматической концепции.

ФУНКЦИОНАЛЬНАЯ ГИПОТАЛАМИЧЕСКАЯ АМЕНОРЕЯ

ФГА — заболевание, которое часто встречается у пациенток на фоне снижения веса, чрезмерных физических нагрузок, психоэмоционального напряжения. Подавление репродуктивной функции в период «стресса» является естественным фундаментальным процессом выживания и способом защиты здоровья женщины с целью предотвращения беременности [5][6]. Американский колледж спортивной медицины даже выделил отдельный термин «триада спортсменок», который включает аменорею, расстройство пищевого поведения и низкую минеральную плотность костей [7].

На первой стадии заболевания при длительной задержке менструации в гормональном профиле пациенток можно обнаружить еще нормальные показатели гонадотропинов: лютеинизирующего (ЛГ) и фолликулостимулирующего гормонов (ФСГ), однако при продолжающемся воздействии стрессового фактора угнетение гипоталамо-гипофизарно-яичниковой оси приводит к снижению выброса гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ) и, соответственно, к низким уровням ЛГ, ФСГ и эстрадиола. Снижение пульсации ЛГ и низкий уровень эстрадиола впоследствии приводят к ановуляции и прекращению менструаций. Учитывая, что ФГА является вторичной формой аменореи, при которой нет структурно-органической причины, термин «функциональная» подчеркивает, что это состояние можно обратить вспять после выявления и устранения причины [8].

Психопатологические особенности пациенток с ФГА крайне важны в отношении развития, прогрессирования и общего прогноза заболевания [9]. Больные, страдающие функциональной аменореей, имеют значительно более высокие показатели депрессии и тревоги по сравнению с группой контроля, чаще проявляют дисфункциональные установки, такие как невротический перфекционизм с повышенной уязвимостью от мнения других людей, сообщают о внутреннем чувстве незащищенности и потребности контролировать малейшие изменения в жизни, им гораздо труднее адаптироваться к ежедневным событиям обыденной жизни по сравнению с женщинами без менструальных дисфункций [10][11]. Для пациенток с ФГА характерны также различные сексуальные нарушения, которые проявляются в виде снижения полового влечения, расстройства возбуждения, неадекватного увлажнения слизистых при половом акте, диспареунии [12]. В клинических исследованиях терапия эстрогенами уменьшала выраженность тревожных состояний у девочек с нервной анорексией и предотвращала их усиление по мере увеличения веса по сравнению с участницами, получавшими плацебо, что подтверждает важную роль эстрогенов как регуляторных гормонов в работе нейромедиаторов и нейротрансмиттеров, отвечающих за эмоции и настроение женщины [13].

Адекватный уровень эстрогена необходим и для полноценной реализации когнитивной функции. Эстрогендефицит негативно воздействовал на вербальную память и исполнительный контроль (термин используется для обозначения контроля моторной функции и когнитивных действий, направленных на достижение определенных целей) у спортсменок с олиго-аменореей по сравнению с атлетами с регулярным менструальным циклом и женщинами, не занимающимися спортом [14]. Когнитивные нарушения, которые регистрировали при манифестации ФГА у подростков и взрослых женщин, благополучно разрешались на фоне восстановления собственного ритма менструаций или при назначении заместительной гормональной терапии половыми стероидами [15].

Эстрогены оказывают влияние на многие области мозга: гипоталамус, мозжечок, нигростриарную и мезолимбическую системы, миндалевидное тело, гиппокамп, кору головного мозга и ствол мозга [13]. Сбои в работе нейротрансмиттеров серотонина, ацетилхолина, дофамина, норадреналина при эстрогендефиците могут усугубляться на фоне гиперкортизолемии, развивающейся при ФГА как ответ гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы на стресс. Дефицит эстрогенов и избыток кортизола, действуя синергически, формируют органическую основу для нейропсихических и нейрокогнитивных нарушений у пациенток с аменореей. Автономная нервная система у больных с ФГА, в свою очередь, запускает неадекватные вегетативные реакции (чрезмерное увеличение частоты сердечных сокращений, систолического и диастолического артериального давления) в ответ на действие «психологического раздражителя», т.е. восприятие стресса на физическом уровне при функциональной гипоэстрогении будет значительно отличаться от реакций здоровых женщин, а уровень кортизола при этом напрямую коррелирует с выраженностью тревожных, депрессивных расстройств и нарушениями пищевого поведения [16].

И хотя стрессовые факторы, которые могут привести к ФГА, изучаются давно, на данный момент не представляется возможным прогнозировать индивидуальную реакцию на них, или не всегда одинаковые тяжелые события вызывают сходные патологические реакции, что свидетельствует о генетической предрасположенности к менструальным дисфункциям, а стресс играет возможную роль триггера [17].

В клинических исследованиях была зарегистрирована значительная вариабельность возникновения нарушений менструального цикла после тяжелых тренировок. У спортсменок частота ФГА колеблется в пределах от 6 до 43%, в то время как у женщин, которые занимаются спортом любительски и выдерживают аналогичную схему тренировок, как у профессионалов, частота патологии значимо выше, и только у 14% женщин сохраняются регулярные менструальные циклы [18][19]. Изменчивость реакции гипоталамо-гипофизарно-яичниковой оси была подтверждена на экспериментальных моделях (макаках): выраженность овуляторной дисфункции зависела от степени стрессового воздействия [20]. Иммуногистохимический анализ срезов гипоталамуса устойчивых и чувствительных к стрессу обезьян выявил более высокую плотность нейронов, секретирующих ГнРГ, и более низкую плотность их волокон в срединном возвышении у чувствительных к стрессу животных, что говорит о различиях в нейронных механизмах, участвующих в синтезе, транспорте и высвобождении рилизинг-гормона в зависимости от стрессоустойчивости [21]. Данные работы показывают, что изменчивость генов, контролирующих развитие и функцию нейронов ГнРГ, может способствовать адаптации репродуктивной оси к стрессовым условиям. Эта гипотеза подтверждается недавними исследованиями, которые выявили более высокую частоту редких вариантов в генах, ассоциированных с идиопатическим гипогонадотропным гипогонадизмом, у пациенток с ФГА по сравнению с женщинами с регулярными менструациями [22]. Схожая клиническая картина этих двух патологических процессов, вероятно, обусловлена мутациями в генах, ответственных за развитие врожденного гипогонадизма, которые приводят к функциональному дефициту секреции ГнРГ, характерному для ФГА, в отличие от наследственной патологии, при которой полностью отсутствует пульсационная секреция рилизинг-гормона или нет его адекватного эффекта на гипофиз [23]. Кроме генетических вариантов и полиморфизмов существуют эпигенетические механизмы, которые регулируют работу гипоталамо-гипофизарно-яичниковой оси и, следовательно, принимают участие в развитии ФГА, формируя индивидуальную предрасположенность к ановуляции в результате стрессового события, или представляют собой биологические маркеры реакции на стресс, которые передаются как приобретенное привычное реагирование на прошлые значимые события [24].

Ведется поиск генов, ответственных за индивидуальную реакцию на стресс и предрасположенность к тревожным расстройствам. Специфические полиморфизмы (например, rs16147 и rs3214187) в нейропептиде Y, который выступает как регулятор энергетического баланса и противодействует анксиогенному эффекту кортикотропин-рилизинг-гормона, были связаны с устойчивостью или чувствительностью к стрессовым факторам [25]. Нейропептид Y контролирует концентрацию ГнРГ, индуцируя его высвобождение в присутствии адекватных уровней эстрадиола: при гипоэстрогении он подавляет выброс рилизинг-гормона, а при аменорее базальный уровень этого пептида резко снижается [26]. Таким образом, данный пептид, вероятно, выступает как связующее звено между осью гипоталамус-гипофиз-яичники и гипоталамус-гипофиз-надпочечники, а различные варианты в его гене могут влиять на чувствительность репродуктивной оси к стрессу.

Нейропластичность играет важную роль в реализации предрасположенности к расстройствам, ассоциированным со стрессом. Согласно нейротрофической гипотезе, аффективные нарушения могут быть связаны с изменением структурной пластичности и клеточной устойчивости, ключевую роль в которой играет мозговой нейротрофический фактор (BDNF). Последний активно экспрессируется в гиппокампе и участвует в нейрогенезе, нейропластичности, выживании нейронов и их дифференцировке. M. Miranda и соавт. обнаружили повышенные уровни BDNF в сыворотке при стрессовом воздействии и при аффективных расстройствах [27]. Несмотря на то что его роль в развитии ФГА до конца не ясна, у пациенток была зарегистрирована значительно более низкая концентрация этого фактора в плазме по сравнению со здоровыми женщинами, что, возможно, свидетельствует о вкладе BDNF в измененную реакцию на стресс при аменорее [28]. Эта гипотеза может стать основной для анализа распространенных вариантов гена BDNF, которые объяснили бы анксиогенный фенотип больных с ФГА.

Все больше работ описывают механизмы влияния на репродуктивную ось гипоталамус-гипофиз-яичники через систему кисспептинов, которая включает семейство гипоталамических нейропептидов, кодируемых геном KISS1 у человека [29]. Инактивация KISS1 и его рецептора, кодируемого KISS1R, приводит к задержке полового созревания и врожденному гипогонадотропному гипогонадизму [30], и, наоборот, активирующие варианты KISS1R и KISS1 вызывали центральное прежде­временное половое созревание [31]. Было обнаружено, что у пациенток с ФГА и ЛГ≤3 МЕ/л уровень кисспептина ниже по сравнению с участницами контрольной группы с ЛГ>3 МЕ/л (1,7 нг/мл и 2,6 нг/мл соответственно) [32]. Эти и многие другие работы легли в основу гипотезы о потенциальном благоприятном эффекте применения препаратов кисспептина для восстановления репродуктивной функции у женщин [33]. Первое применение этого экзогенного нейропептида у пациенток с ФГА было описано в работе С. Jayasena и соавт. (2009 г.) [34]. В рандомизированном контролируемом исследовании после однократного подкожного введения кисспептина наблюдалось 10-кратное увеличение секреции ЛГ и 2-кратное увеличение секреции ФСГ, а при длительном непрерывном введении в течение 2 нед подкожно развивалась тахифилаксия. В последующих работах были оптимизированы схемы введения препарата (дважды в неделю для пациенток с ФГА для стимулирующего эффекта на ЛГ и ФСГ, без серьезных побочных эффектов) [35], дозировки, которые восстанавливают как базальную, так и пульсационную секрецию ЛГ [36], а в 2020 г. был использован препарат агониста рецептора кисспептина, продемонстрировавший лучший профиль безопасности, стабильности и активности для больных с аменореей, по сравнению с собственно экзогенным гормоном [37].

Пока ведется разработка новых экспериментальных методик лечения ФГА, в клинической практике используются стандартные подходы, хорошо себя зарекомендовавшие, но не всегда дающие полное восстановление работы репродуктивной оси и излечение пациенток с гипогонадизмом. К методам лечения ФГА относят заместительную гормональную терапию половыми стероидами, психотерапевтическое лечение, фармакологическую терапию психотропными препаратами. На первом этапе адекватной стратегией при эстрогендефиците является обеспечение поступления экзогенных эстрогенов и прогестерона с целью поддержания костной системы и других органов и систем, где имеются эстрогеновые рецепторы [38]. Но всегда ли сработает одна только заместительная терапия? Учитывая установленную взаимосвязь между депрессивными расстройствами и нарушениями менструального цикла, патогенетически обоснованным подходом к ведению пациенток с ФГА является назначение антидепрессантов. Однако необходимо учитывать особенности различных фармакологических групп, так как некоторые препараты способны сами по себе вызвать менструальную дисфункцию [39]. При этом важно проводить дифференциальную диагностику между побочными эффектами, неэффективностью выбранной группы тимоаналептиков, некорректно подобранной дозировкой препаратов и ухудшением репродуктивной дисфункции или психического расстройства на фоне новых психосексуальных стрессов.

Трудности в лечении больных с аменореей заключаются не только в подборе адекватной схемы лечения, но и необходимости продолжать терапию после купирования основных жалоб и стабилизации менструального цикла для восстановления стрессоустойчивости. В российских и зарубежных рекомендациях по ведению пациенток с ФГА рекомендована психотерапия, в частности, когнитивно-поведенческая терапия (КПТ), направленная на улучшение способности справляться с психологическими стрессорами в будущем [1][2]. В среднем терапия занимает не менее 6 мес и не только способствует восстановлению овуляторной функции, но и снижает уровень кортизола — маркера гиперактивации гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси при ФГА [40]. КПТ может восстановить менструальный цикл, но если пациентка столкнется повторно со значимым стрессовым фактором, может случиться рецидив. Это обуславливает необходимость продолжения терапии антидепрессантами в течение 6–12 мес после нормализации менструальной функции.

Связь между психологическим стрессом и ФГА является двунаправленной, так как стресс подавляет ось «гипоталамус-гипофиз-яичники», и наоборот, низкий уровень эстрогена сильно влияет на психическое функционирование, что приводит к формированию порочного круга. Поэтому критически важным становится не только назначение адекватной заместительной гормональной терапии половыми стероидами, но и воздействие на психопатологическое звено болезни, включая психообразовательные стратегии (информирование пациентки об особенностях ее заболевания), в первую очередь со стороны гинеколога, а со стороны врача психиатра-психотерапевта — подбор психофармакотерапевтических препаратов для лечения тревожных, депрессивных расстройств и проведения психотерапии для корректирования патологических когнитивных и поведенческих искажений. Эффект от них будет максимальным только при сочетании всех перечисленных методик.

СИНДРОМ ПОЛИКИСТОЗНЫХ ЯИЧНИКОВ

СПЯ и ФГА имеют схожую клиническую картину, поэтому их дифференциальная диагностика представляет некоторые трудности. Нарушения менструального цикла вплоть до аменореи, редкие овуляции, мультифолликулярные или поликистозные яичники при ультра­звуковом исследовании могут встречаться одинаково часто в обоих случаях, хотя патофизиология этих синдромов совершенно различна. До настоящего времени используют роттердамские критерии для постановки диагноза СПЯ, предложенные еще в 2003 г. [41]. В основе патогенеза этого заболевания лежат гиперандрогения и инсулинорезистентность, однако этиология его еще до конца неизвестна. Можно ли считать данный синдром психосоматическим заболеванием в классическом понимании? Вероятно, гиперандрогения будет той самой «­соматической» почвой, на которую наслаиваются личностные особенности, и тогда мы говорим о высокой распространенности тревожно-депрессивных расстройств, которые развиваются на фоне клинических проявлений избытка андрогенов, ожирения и бесплодия. Но что, если после устранения косметических дефектов, стабилизации менструальной функции и снижения веса не удается поддержать стойкую овуляцию? Возможно ли, что рецидив СПЯ связан с отсутствием коррекции психического статуса и для длительной ремиссии требуется адекватный показатель ментального здоровья пациентки с учетом хронического течения заболевания? На эти вопросы пока нет однозначного ответа.

Известно, что среди больных СПЯ отмечается высокая распространенность различных пограничных психопатологических нарушений, таких как депрессивные, обсессивно-компульсивные нарушения, расстройства личности, генерализованное тревожное расстройство, социальные фобии, синдром дефицита внимания и гиперактивности, а также расстройства пищевого поведения. Расстройства психотического регистра (биполярные аффективные расстройства, шизофрения и другие) также чаще, чем в общей популяции, диагностируют у женщин с овариальной гиперандрогенией. Кроме того, высокая частота психопатологий может быть еще обусловлена как собственно гиперандрогенией, так и вторичными депрессивными и тревожными расстройствами, возникающими вследствие развития андрогенной дерматопатии (акне, гирсутизм, алопеция), ожирения, бесплодия, что, несомненно, стигматизирует женщин и снижает качество их жизни [42]. Активно изучается вопрос влияния хронического воспаления на развитие депрессивных расстройств, в том числе при СПЯ [43]. Психопатология может усугублять течение данного синдрома и затруднять лечение, особенно это касается ановуляторного бесплодия, которое иногда с трудом поддается коррекции даже с использованием вспомогательных репродуктивных технологий [44].

Интересен тот факт, что среди братьев и сестер больных СПЯ отмечают такой же высокий риск развития различных психических расстройств. Источником проблемы, по-видимому, является неблагоприятное воздействие андрогенов на формирование мозга во внутриутробном периоде. Возможно, гиперандрогения вызывает изменения в его структуре, что приводит к аномальным реакциям на стероидные гормоны. На экспериментальных моделях было показано, что при избытке мужских гормонов развивается так называемая «маскулинизация» мозга, которая способствует программированию соответствующих паттернов поведения в дальнейшем [45]. Возможно, раннее воздействие андрогенов на рецепторы в этом органе может необратимо его реорганизовать и привести к гиперактивности нейронов ГнРГ во взрослой жизни, что в итоге стимулирует избыточную секрецию ЛГ [46]. И тогда пациентка, генетически предрасположенная к определенным физиологическим процессам, в течение жизни реализует запрограммированный «андрогенный» сценарий.

Учитывая хроническое течение СПЯ, важным аспектом ведения женщин репродуктивного возраста является оценка качества жизни и психосоциального воздействия заболевания [47]. A. Rempert и соавт. проанализировали данные 14 рандомизированных контролируемых и 19 наблюдательных исследований, в которых изучили показатели качества жизни с помощью стандартизированных опросников до и после лечения синдрома, и сравнили с аналогичными значениями в контрольной группе [48]. Авторы заключили, что СПЯ по воздействию на качество жизни сопоставим и даже превосходит болезни сердца, сахарный диабет и рак молочной железы. После лечения улучшаются показатели, связанные с психическим здоровьем, бесплодием, сексуальной дисфункцией, ожирением, нарушением менструального цикла и гирсутизмом.

В недавней работе А. Adamczak и соавт. оценили опосредованное влияние временнóй перспективы на развитие депрессивных симптомов у пациенток с СПЯ с помощью стандартизированных опросников (шкала депрессии Бека BDI–II и опросник Зимбардо ZTPI) [49]. Временнáя перспектива — это совокупность представлений человека о своем психологическом будущем и прошлом, существующих в данный момент времени. Этот термин используют для описания позитивного и негативного отношения индивидуума к прошлому и будущему, а также гедонистического и фаталистического отношения к настоящему. Например, негативный взгляд на прошлое может сформировать пессимистическое и депрессивное отношение к настоящему или будущему. Исследователи заметили, что изменение параметров временной перспективы часто связано с развитием депрессивных симптомов. Опросник Зимбардо ZTPI позволяет проанализировать состояние пациенток по 4 шкалам: шкала положительного прошлого оценивает концентрацию на положительном прошлом; шкала негативного прошлого — концентрацию на негативном прошлом, т. е. размышлениях о неприятных воспоминаниях и неудачах; шкала гедонистического настоящего относится к сосредоточенности на сиюминутных удовольствиях независимо от последствий своих импульсивных действий; шкала будущего измеряет нацеленность на будущее, т.е. направленность на планирование, успех и последовательное осуществление своих жизненных целей. В исследовании с участием 83 больных и 65 здоровых женщин было обнаружено косвенное влияние депрессивных симптомов на СПЯ через позитивную перспективу будущего. Временная перспектива связана с психосоматическими симптомами синдрома, качеством жизни, стрессом и формированием ответственного поведения в отношении здоровья. Позитивная перспектива будущего влияет на осмысление молодой женщиной личных потребностей через осознание своей психосексуальности, в том числе благополучную реализацию репродуктивной функции (половая жизнь, создание семьи, рождение детей). Депрессивный настрой связан с тревогой ожидания будущего, негативным восприятием потенциальных партнеров, избегающим поведением в построении близких отношений из-за страхов ошибиться, разочароваться, получить душевную боль. Вероятно, негативное отношение к необходимости реализации в будущем личной жизни актуализирует психосоматические соотношения, тесно связанные с нарушениями психосексуального самовосприятия, отрицательно влияет на реализацию возможности привлечения благополучного партнера и тем самым угнетающе действует на репродуктивную систему. Более того, клинические проявления гиперандрогении (акне, гирсутизм, алопеция) заставляют пациенток чувствовать себя менее привлекательными, что негативно сказывается на их психическом здоровье из-за снижения самооценки и физической удовлетворенности [50]. Работа междисциплинарной команды, включающей психотерапевта, клинического психолога, может помочь женщинам поддерживать самодостаточность и возможность повлиять на жизненную ситуацию, таким образом, подключение образовательных и терапевтических психотренингов является профилактическим мероприятием в развитии депрессивных расстройств, связанных с СПЯ, и повышает стрессоустойчивость.

Одним из подходов, который может улучшить психическое здоровье и качество жизни пациенток с овариальной гиперандрогенией, является КПТ. Оценка ее влияния на тревогу, депрессию и качество жизни была проведена S. Majidzadeh и соавт. среди 84 больных СПЯ, рандомизированных в основную группу и группу контроля [51]. Консультирование проводилось по 60–90 мин, всего 8 сеансов, еженедельно в группах по 5–7 человек, анализ психического статуса проведен с помощью опросников Бека и анкеты качества жизни PCOSQ. В группе КПТ показатели тревоги и депрессии оказались значимо ниже по сравнению с контролем, а средний балл качества жизни — выше. Подтверждение эффективности психотерапевтических методик у больных СПЯ продемонстрировали H. Dema и соавт., более того, они обнаружили динамические изменения в метилировании ДНК в периферической крови 4 генов: COMT, FST, FKBP51 и MAOA [52]. Эпигенетические изменения, такие как метилирование ДНК, могут играть роль в развитии и прогрессировании патологической функции яичников и метаболических нарушений при овариальной гиперандрогении. Вероятно, эти эпигенетические процессы являются ответом на различные вмешательства, направленные на изменение факторов здоровья и образа жизни.

Конечно, нельзя игнорировать тот факт, что нефармакологические методы воздействия (модификация образа жизни, соблюдение принципов рационального питания и дозированные физические нагрузки) в большинстве случаев уже помогают контролировать течение СПЯ, особенно у пациенток с метаболическим фенотипом. Физические упражнения могут положительно сказываться не только на метаболических показателях, но и на ментальном здоровье больных, что было продемонстрировано I. Santos и соавт. в рандомизированном клиническом исследовании [53]. 23 молодых женщины с СПЯ были случайно распределены на 2 группы: в основной группе участницы занимались интенсивной физической активностью по 40–60 мин в день, 3 дня в неделю, в течение 12 нед с последующим полным прекращением тренировок в течение 30 дней, в группе контроля пациентки не занимались спортом. Оценку ментального здоровья провели с помощью опросника SF-36 и шкалы депрессии, тревоги и стресса (DASS-21) в 3 точках: 1) исходно; 2) после 12 нед занятий спортом; 3) после 30 дней отсутствия тренировок. В основной группе на протяжении всего периода нагрузок пациентки отмечали значимое улучшение показателей качества жизни: физических возможностей и общего восприятия здоровья, при этом выраженность симптомов тревоги и депрессии значительно уменьшилась, но через 30 дней отсутствия тренировок показатели изменились в худшую сторону, а психический статус был крайне нестабильным. Из этого следует, что, когда практика физических нагрузок прерывается или прекращается, в организме нивелируются положительные адаптивные изменения уже через 4 нед. Это еще раз подтверждает необходимость соблюдения принципов поддержания здоровья пациентками с СПЯ на протяжении всей жизни.

В похожем исследовании R. Patten и соавт. пошли дальше и попытались выяснить, какая интенсивность нагрузки обеспечит лучший контроль психологических и физических показателей при овариальной гиперандрогении и избыточной массе тела у женщин с СПЯ [54]. Авторы сравнили интервальную тренировку высокой интенсивности и стандартную непрерывную тренировку средней интенсивности и обнаружили, что в первом случае значимо снизились показатели депрессии, тревоги и стресса, полученные с помощью опросников, а во втором — только показатели стресса. Это исследование подчеркивает потенциал высокоинтенсивных занятий спортом для улучшения психического здоровья и качества жизни и может быть оптимальной стратегией для уменьшения симптомов депрессии и тревоги.

Почему физические нагрузки приводят к столь значимым изменениям? Известна ассоциация между инсулинорезистентностью, метаболическим синдромом и риском депрессии при СПЯ [55]. Вероятно, на фоне тренировок снижаются гиперинсулинемия и инсулинорезистентность, повышается уровень секс-стероид-связывающего глобулина, «утилизируется» избыток андрогенов, т.е. нейтрализуются 2 основных патогенетических звена заболевания и, как следствие, восстанавливается менструальная и овуляторная функция, а пациентка становится более удовлетворенной своим внешним видом. Дополнительный вклад может оказывать серотонин, который усиленно вырабатывается при занятиях спортом [56].

С другой стороны, нет данных, как чрезмерные физические нагрузки в долговременной перспективе сказываются на психопатологических расстройствах, которые манифестировали до начала тренировок. Ведь, как известно, при ангедонии, апатии нет желания и сил заниматься физической активностью, именно поэтому могут нарушаться рекомендации соблюдать режим активных тренировок и здоровый образ жизни, и без лечения депрессивных расстройств это окажется малоэффективным. Кроме того, при длительной детренированности активные занятия спортом могут усугубить соматическое состояние в силу наличия сопутствующих ограничивающих заболеваний, и достичь высокого уровня тренированности будет проблематично.

Тогда коррекция психического статуса должна проводиться с использованием и психотерапии, и психофармакологической поддержки, что в теории должно восстановить менструально-овуляторную функцию и повысить стрессоустойчивость. На экспериментальных моделях было показано, что назначение амитриптилина — трициклического антидепрессанта улучшало морфологию и функцию яичников, а также эстральный цикл при СПЯ, индуцированном эстрадиола валератом. Антидепрессант восстанавливал уровни эстрадиола, тестостерона и прогестерона до нормы и повышал уровень ЛГ, хотя влияния на ФСГ не было зарегистрировано [57]. Похожее влияние амитриптилина на поликистозную структуру яичников было установлено в работах других авторов [58]. Хотя, как известно, сам амитриптилин необходимо назначать с осторожностью пациенткам с избыточной массой тела, так как в ряде случаев он может повышать аппетит и, следовательно, увеличивать вес. В связи с чем предпочтительнее выбирать тимоаналептики двойного и тройного действия современных поколений.

Таким образом, терапия СПЯ не должна ограничиваться только назначением гормональных препаратов; обязательным условием является включение в команду специалистов врача-психотерапевта и клинического психолога для оптимальной психофармакологической поддержки и психотерапевтической коррекции патологически искаженных когниций пациентки в процессе психотерапии с целью повысить самооценку, улучшить качество жизни и нормализовать репродуктивную функцию.

ПРЕЖДЕВРЕМЕННАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ ЯИЧНИКОВ

ПНЯ — заболевание, при котором у женщин до 40 лет прекращается функция яичников, что сопровождается повышением уровня гонадотропинов, снижением уровня эстрогенов и в итоге приводит к аменорее, бесплодию и отдаленным последствиям для здоровья: раннему развитию сердечно-сосудистых заболеваний, остеопорозу, снижению когнитивных функций и общей ожидаемой продолжительности жизни. Для постановки диагноза требуется зарегистрировать повышение ФСГ более 25 МЕ/л дважды с разницей в месяц, можно обнаружить снижение количества антральных фолликулов по УЗИ, а также уровня антимюллерова гормона и эстрадиола [59]. Распространенность этой патологии составляет в среднем 3,5% в популяции, при этом в развивающихся странах она немного выше, чем в развитых, — 5,1%. Вероятно, это связано с худшими социально-экономическими условиями, состоянием индивидуального и общественного здоровья, затрудненным доступом к профилактическим медицинским услугам или информации [60].

Основные причины ПНЯ — это генетические аномалии, аутоиммунные процессы, тяжелые инфекции, ятрогенные факторы (хирургические вмешательства, лучевая/химиотерапия), семейные формы заболевания и идиопатические причины [59]. Среди генетических факторов наиболее часто встречаются хромосомные патологии (синдром ломкой Х-хромосомы), дисгенезия гонад, синдром Шерешевского–Тернера. Однако в некоторых случаях у пациенток с ПНЯ обнаруживают аномальные эпигенетические изменения. К последним относятся метилирование ДНК, экспрессия некодирующих РНК и модификации гистонов. Эти процессы выполняют регулирующую функцию в отношении экспрессии генов и служат одним из ключевых факторов, влияющих на микроокружение яичников и развитие фолликулов, тогда как их аномалии нарушают созревание ооцитов [61]. Аутоиммунная патология как причина ПНЯ составляет 10,5% от общего числа случаев истощения яичников и включает аутоиммунные эндокринные (надпочечниковая недостаточность, тиреоидит Хашимото и сахарный диабет 1-го типа) и неэндокринные расстройства (синдром Шегрена, ревматоидный артрит, системная красная волчанка, воспалительное заболевание кишечника, рассеянный склероз, тяжелая миастения) [59]. Однако более чем в 50% случаев этиология заболевания неизвестна даже после тщательного обследования — это спонтанная или идиопатическая форма данной нозологии. Возможно ли, что именно психопатологические расстройства в этом случае будут пусковым фактором раннего истощения овариального резерва, и ПНЯ является классическим психосоматическим заболеванием, которое реализуется при наличии генетической предрасположенности или аномальных эпигенетических изменений у женщины?

Известно, что среди пациенток с ПНЯ высок риск депрессивных и тревожных расстройств. По данным метаанализа, куда были включены 1316 участниц, отношение шансов (ОШ) для депрессии составило 3,33, 95% доверительный интервал (ДИ)=2,31–4,81, р<0,001; для тревоги — ОШ=4,89, 95% ДИ=3,28–7,30, р<0,001 [62]. Психические расстройства у женщин с ранним истощением овариального резерва часто остаются недиагностированными. Пациентки обычно обращаются по поводу бесплодия и проблем с менструальным циклом, игнорируя ментальные проблемы. К сожалению, иногда врачи склонны не признавать значимость психосоматических проблем этой когорты больных, что приводит к тому, что у трети из них пропускают диагноз тревожных или депрессивных расстройств средней или тяжелой степени. Психопатологические нарушения могут, в том числе, повлиять на фертильность и результаты лечения бесплодия. J. Ventura и соавт. обнаружили положительную корреляцию между психическим статусом и овариальной функцией у пациенток с ПНЯ [63]. Психосоциальное влияние этой нозологии может затронуть и партнеров-мужчин, что приводит к неадекватному восприятию болезни их жен. K. Chu и соавт. проанализировали показатели тревоги, депрессии и супружеских отношений у 52 мужчин в основной группе (ПНЯ) и 52 участников контрольной группы [64]. Мужчины из 1-й группы испытывали повышенный уровень тревоги и депрессии, а также меньше были удовлетворены супружескими отношениями в некоторых аспектах по сравнению с группой контроля. Многие партнеры не имели достоверной информации о заболевании их спутниц, что может быть результатом недостаточного консультирования со стороны врачей. Более того, их уровень понимания болезни коррелировал с тревогой (r=-0,64; р<0,01), депрессией (r=-0,38; р<0,01) и отношениями в общем (r=0,28; р<0,05). Таким образом, пациентка может испытывать дополнительную психоэмоциональную нагрузку в браке, что будет усугублять нарушения ее психического состояния. При этом не указывается, находились ли супруги пациенток с ПНЯ в тревожно-депрессивном статусе до брака, может, причина в искаженном выборе самих женщин в состоянии психического истощения.

Точная этиология тревожных и депрессивных расстройств у пациенток с ПНЯ пока неизвестна. Вероятно, здесь задействованы механизмы нейроэндокринной регуляции в оси гипоталамус-гипофиз-яичники, цитокины и психосоциальные стрессы. Избыточный выброс ФСГ и снижение уровня эстрогенов непосредственно влияют на синтез, метаболизм и рецепторную активность в системе нейротрансмиттеров: 5-гидрокситриптамина, дофамина и норадреналина, что в итоге повышает риск развития депрессивных и тревожных нарушений у женщин в менопаузе [65]. Аналогичный процесс, возможно, идет и у больных ПНЯ. Еще один механизм патогенеза психопатологических расстройств может быть связан с уровнем трансформирующего фактора роста-β и гамма-интерферона. Была обнаружена их ассоциация с развитием раннего истощения овариального резерва и депрессивных расстройств, что можно объяснить иммунными нарушениями и активацией системы воспалительного ответа [66]. Другой немаловажной причиной аффективной патологии является психосоциальный стресс, который непосредственно взаимосвязан с инфертильностью пациенток. У женщин с бесплодием значимо чаще выявляют расстройства настроения, а у больных ПНЯ ситуация усугубляется тем, что манифестация преждевременного прекращения овариальной функции может произойти в очень молодом возрасте, когда пациентка даже не задумывалась о своих репродуктивных планах, что приводит к еще большему уровню стресса, усиливающегося на фоне общественной стигматизации инфертильности [67][68]. Не стоит забывать о том, что психопатологические расстройства могут инициировать развитие аменореи и ухудшать овариальную функцию, как было рассмотрено выше (ФГА). Хронические негативные эмоции активируют ось гипоталамус-гипофиз-надпочечники, что приводит к секреции большого количества кортизола, который подавляет пульсирующий ритм высвобождения ГнРГ [69]. Кроме того, психический стресс индуцирует синтез β-эндорфина в гипоталамусе и гипофизе, опосредованно влияя на выброс гонадотропинов, а те, в свою очередь, — на функцию яичников, что может привести к развитию ПНЯ. Поэтому на вопрос, являются ли психопатологические нарушения преморбидным фоном для идиопатической («психогенной») формы ПНЯ или сопутствуют начинающемуся эстроген-дефициту, нет однозначного ответа.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Психосоциальные стрессы имеют множество неблагоприятных последствий для здоровья. Оценить негативный эффект пролонгированной психогении проблематично, так как отсутствуют объективные критерии. У женщин фенотипические маркеры хронического стресса включают нарушения менструального цикла, аменорею или бесплодие. Редкие полиморфизмы, которые контролируют развитие и/или функцию нейронов ГнРГ, могут способствовать приспособляемости репродуктивной оси к стрессовым факторам. ФГА является классическим психосоматическим заболеванием, когда соматическая болезнь провоцируется (обусловлена) психической патологией, расстройствами личности или психогенными факторами. При этом сопутствующие депрессивные и тревожные расстройства, часто диагностируемые у пациенток с СПЯ и ПНЯ, могут выступать как пусковой фактор в манифестации эндокринопатии, что позволяет отнести данные заболевания к психосоматическим. Поэтому междисциплинарная команда гинеколога и психиатра сможет улучшить индивидуальный терапевтический подход, основанный на таргетной терапии, и обеспечит репродуктивную реабилитацию пациенток с различными формами аменореи.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Источники финансирования. Работа выполнена в рамках государственного задания №123021300169-4 «Эпигенетические предикторы и метаболомная составляющая аменореи различного генеза у женщин репродуктивного возраста», 2023–2025 гг.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с содержанием настоящей статьи.

Участие авторов. Все авторы одобрили финальную версию статьи перед публикацией, выразили согласие нести ответственность за все аспекты работы, подразумевающую надлежащее изучение и решение вопросов, связанных с точностью или добросовестностью любой части работы.