Всем ли нужен витамин D? Высокая распространенность дефицита CYP24A1 в российской популяции

Дефицит 24-гидроксилазы (инфантильная гиперкальциемия тип 1) — это наследственное заболевание, ассоциированное с дефектами в гене CYP24A1, приводящими к нарушению инактивации метаболитов витамина D с развитием гиперкальциемии, нефрокальциноза и нефролитиаза. По анализу историй болезни 44 пациентов (27 мужского и 17 женского пола, возраст: 3 месяца–32 года) наибольшую группу (n=41) составили пациенты детского возраста. 16 детей в возрасте до 1 года демонстрировали наиболее яркие клинические проявления заболевания. Основные жалобы на момент обследования: снижение аппетита, задержка физического и психомоторного развития, признаки острого пиелонефрита или персистирующей абактериальной асимптоматической лейкоцитурии и/или нефрокальциноза (у взрослых — нефролитиаза). Холекальциферол в профилактической дозе на момент дебюта заболевания принимали 70,5% детей, Ме длительности приема — 6 [3; 9] месяцев. Гиперкальциемия зафиксирована у 88,6%, Ме Са общего 2,9 [2,65; 4,03] ммоль/л. Ме соотношения 25(OH)D₃:24,25(OH)₂D₃ — 340,65 [132,2; 630,75] (n=10). Гиперкальциурия выявлена в 45,5%, нефрокальциноз или нефролитиаза — в 95% случаев.

Частыми мутациями в гене CYP24A1 оказались p.Arg396Trp (66%) и p.Glu143del. (27%), расчетная частота дефицита 24-гидроксилазы в российской популяции на их основе составила 1 на 10 900 новорожденных, гетерозиготного носительства — 1 на 53 человека.

Впервые проведен расчет частоты дефицита 24-гидроксилазы в российской популяции. Учитывая высокую распространенность заболевания и гетерозиготного носительства, мы предлагаем проводить молекулярно-генетическое тестирование на наличие патогенных вариантов p.Arg396Trp и p.Glu143del в гене CYP24A1 у новорожденных.

1. Tebben PJ, Singh RJ, Kumar R. Vitamin D-Mediated Hypercalcemia: Mechanisms, Diagnosis, and Treatment. Endocr Rev. 2016;37(5):521-547. doi: https://doi.org/10.1210/er.2016-1070

2. Cappellani D, Brancatella A, Morganti R, Borsari S, Baldinotti F, et al. Hypercalcemia due to CYP24A1 mutations: a systematic descriptive review. Eur J Endocrinol. 2021;186(2):137-149. doi: https://doi.org/10.1530/EJE-21-0713

3. Zheng Z, Wu Y, Wu H, Jin J, Luo Y, Cao S, Shan X. Clinical heterogeneity and therapeutic options for idiopathic infantile hypercalcemia caused by CYP24A1 pathogenic variant. J Pediatr Endocrinol Metab. 2023;36(11):999-1011. doi: https://doi.org/10.1515/jpem-2023-0147

4. Pronicka E, Ciara E, Halat P, Janiec A, Wуjcik M, et al. Biallelic mutations in CYP24A1 or SLC34A1 as a cause of infantile idiopathic hypercalcemia (IIH) with vitamin D hypersensitivity: molecular study of 11 historical IIH cases. J Appl Genet. 2017;58(3):349-353. doi: https://doi.org/10.1007/s13353-017-0397-2

5. Lightwood R, Stapleton T. Idiopathic hypercalcaemia in infants. Lancet. 1953;1; 265(6779):255-6. doi: https://doi.org/10.1016/s0140-6736(53)90187-1

6. Schlingmann KP, Kaufmann M, Weber S, et al. Mutations in CYP24A1 and idiopathic infantile hypercalcemia. The New England Journal of Medicine. 2011;365(5):410-421. doi: https://doi.org/10.1056/nejmoa1103864

7. Brancatella A, Cappellani D, Kaufmann M, Borsari S, Piaggi P, et al. Do the Heterozygous Carriers of a CYP24A1 Mutation Display a Different Biochemical Phenotype Than Wild Types? J Clin Endocrinol Metab. 2021;106(3):708-717. doi: https://doi.org/10.1210/clinem/dgaa876

8. Kaufmann M, Gallagher JC, Peacock M, Schlingmann KP, Konrad M, DeLuca HF, et al. Clinical utility of simultaneous quantitation of 25-hydroxyvitamin D and 24,25-dihydroxyvitamin D by LC-MS/MS involving derivatization with DMEQ-TAD. J Clin Endocrinol Metab. 2014;99(7):2567-74. doi: https://doi.org/10.1210/jc.2013-4388

9. Рыжкова О.П., Кардымон О.Л., Прохорчук Е.Б., и др. Руководство по интерпретации данных последовательности ДНК человека, полученных методами массового параллельного секвенирования (MPS) (редакция 2018, версия 2) // Медицинская генетика. — 2019. — Т. 18. — №2. — С. 3-23. doi: https://doi.org/10.25557/2073-7998.2019.02.3-23

10. Richards S, Aziz N, Bale S, et al. Standards and guidelines for the interpretation of sequence variants: a joint consensus recommendation of the American College of Medical Genetics and Genomics and the Association for Molecular Pathology. Genet Med. 2015;17(5):405-24. doi: https://doi.org/10.1038/gim.2015.30

11. База вариантов нуклеотидных последовательностей «NGSData» // Доступ через онлайн-сервис «NGSData»: Бескоровайный Н.С. Программа «NGSData» // Свидетельство о государственной регистрации программ для ЭВМ № 2021614055

12. Тихонович Ю.В., Колодкина А.А., Куликова К.С., Голубкина Ю.Ю., Калинченко Н.Ю., и др. Идиопатическая гиперкальциемия детей грудного возраста. Описание клинических случаев, обзор литературы. // Проблемы Эндокринологии. — 2017. — Т.63. — №1. — С. 51-57 doi: https://doi.org/10.14341/probl201763151-57

13. Рожинская Л.Я., Пушкарева А.С., Мамедова Е.О., Богданов В.П., Захарова В.В., и др. Паратгормон-независимая гиперкальциемия и гиперкальциурия у пациента с нефролитиазом и нефрокальцинозом, обусловленные нарушением метаболизма витамина D вследствие дефекта гена CYP24A1. // Остеопороз и остеопатии. — 2021. — Т.24. — №1. — С. 26-33 doi: https://doi.org/10.14341/osteo12920

14. Papizh SV, Shumikhina MV, Tiulpakov AN, Prikhodina LS. Idiopathic infantile hypercalcemia, type 1: clinical and genetic features of russian cohort of patients. Nephrologу and Dialуsis. 2023;25(1):78-90. doi: https://doi.org/10.28996/2618-9801-2023-1-78-90

15. Nesterova G, Malicdan MC, Yasuda K, Sakaki T, Vilboux T, Ciccone C, et al. 1,25-(OH)2D-24 hydroxylase (CYP24A1) deficiency as a cause of nephrolithiasis. Clin J Am Soc Nephrol 2013;8:649–57 doi: https://doi.org/10.2215/CJN.05360512.

16. Molin A, Baudoin R, Kaufmann M, Souberbielle JC, Ryckewaert A, et al. CYP24A1 Mutations in a Cohort of Hypercalcemic Patients: Evidence for a Recessive Trait. J Clin Endocrinol Metab. 2015;100(10):E1343-52. doi: https://doi.org/10.1210/jc.2014-4387

17. Demay MB, Pittas AG, Bikle DD, Diab DL, Kiely ME, Lazaretti-Castro M, et al. Vitamin D for the Prevention of Disease: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline. J Clin Endocrinol Metab. 2024;109(8):1907-1947. doi: https://doi.org/10.1210/clinem/dgae290

18. Pilz S, Theiler-Schwetz V, Pludowski P, Zelzer S, Meinitzer A, Karras SN, Misiorowski W, Zittermann A, Mдrz W, Trummer C. Hypercalcemia in Pregnancy Due to CYP24A1 Mutations: Case Report and Review of the Literature. Nutrients. 2022;14(12):2518. doi: https://doi.org/10.3390/nu14122518

19. Leszczyńska D, Szatko A, Latocha J, Kochman M, Duchnowska M, et al. Persistent hypercalcaemia associated with two pathogenic variants in the CYP24A1 gene and a parathyroid adenoma-a case report and review. Front Endocrinol (Lausanne). 2024;15:1355916. doi: https://doi.org/10.3389/fendo.2024.1355916

20. Janiec A, Halat-Wolska P, Obrycki Ł, Ciara E, Wójcik M, et al. Longterm outcome of the survivors of infantile hypercalcaemia with CYP24A1 and SLC34A1 mutations. Nephrol Dial Transplant. 2021;36(8):1484-1492. doi: https://doi.org/10.1093/ndt/gfaa178

21. Hanna C, Potretzke TA, Cogal AG, Mkhaimer YG, Tebben PJ, et al. High Prevalence of Kidney Cysts in Patients With CYP24A1 Deficiency. Kidney Int Rep. 2021;6(7):1895-1903. doi: https://doi.org/10.1016/j.ekir.2021.04.030

22. Molin A, Lemoine S, Kaufmann M, Breton P, Nowoczyn M, et al. Overlapping Phenotypes Associated With CYP24A1, SLC34A1, and SLC34A3 Mutations: A Cohort Study of Patients With Hypersensitivity to Vitamin D. Front Endocrinol (Lausanne). 2021;12:736240. doi: https://doi.org/10.3389/fendo.2021.736240

23. Cools M, Goemaere S, Baetens D, Raes A, Desloovere A, et al. Calcium and bone homeostasis in heterozygous carriers of CYP24A1 mutations: A cross-sectional study. Bone. 2015;81:89-96. doi: https://doi.org/10.1016/j.bone.2015.06.018