Особенности бессимптомной феохромоцитомы/параганглиомы по данным клинико-лабораторного обследования и компьютерной томографии

ОБОСНОВАНИЕ

Феохромоцитомы и параганглиомы (ФХЦ/ПГ) представляют собой нейроэндокринные опухоли, происходящие из хромаффинных клеток мозгового вещества надпочечников или вненадпочечниковой параганглионарной ткани [1–3]. Клинические проявления ФХЦ/ПГ определяются способностью этих опухолей синтезировать и высвобождать катехоламины, воздействующие на адренергические рецепторы в различных тканях и органах [1]. Клиническая картина при ФХЦ/ПГ крайне вариабельна и включает множество симптомов, однако у большинства пациентов выявляются типичные клинические признаки, включающие головную боль, сердцебиение, чувство тревоги и профузное потоотделение [1]. В классическом варианте диагностический поиск обычно инициируется при выявлении у пациента высокой артериальной гипертензии, после чего в результате обследования выявляется катехоламин-продуцирующая опухоль. Однако так происходит далеко не всегда: существует категория пациентов с ФХЦ/ПГ, у которых заболевание протекает бессимптомно («клинически молчащие» опухоли) [2][4][5]. Такие случаи преимущественно являются инциденталомами надпочечников, то есть образованиями, выявляемыми случайно при проведении визуализирующих исследований по поводу других состояний (например, абдоминальной боли, мочекаменной болезни, пневмонии) или в рамках профилактического обследования.

Несмотря на отсутствие типичной симптоматики, у пациентов с бессимптомными ФХЦ/ПГ сохраняется риск развития жизнеугрожающего гипертонического криза. Такой криз может возникнуть спонтанно или быть спровоцированным хирургическим вмешательством. Подобные случаи острой гемодинамической нестабильности описаны в ряде исследований, когда у пациента с инциденталомой надпочечника криз развивался во время операции по поводу других заболеваний брюшной полости или непосредственно при выполнении адреналэктомии для удаления самой инциденталомы [6–10]. Описаны случаи острой сердечной недостаточности, жизнеугрожающей аритмии и остановки сердца на фоне бессимптомной ФХЦ [11][12]. Таким образом, бессимптомные ФХЦ/ПГ представляют собой потенциально опасное для жизни заболевание, особенно учитывая тот факт, что без клинической симптоматики вероятность установления верного диагноза значительно ниже. Учитывая редкость ФХЦ/ПГ, клинико-лабораторные и лучевые характеристики бессимптомной формы заболевания изучены недостаточно и представляют собой большой научный и практический интерес.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Выявить особенности бессимптомной ФХЦ/ПГ по данным клинико-лабораторного обследования и компьютерной томографии (КТ) путем сравнения с симптоматическими опухолями.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Место и время проведения исследования

Место исследования. Клиника высоких медицинских технологий им. Н.И. Пирогова Санкт-Петербургского государственного университета (КВМТ СПбГУ).

Время исследования. С января 2011 по декабрь 2022 гг.

Изучаемые популяции

В анализ включено 347 пациентов, прооперированных в КВМТ СПбГУ за указанный период, с гистологически подтвержденной ФХЦ/ПГ.

Способ формирования выборки из изучаемой популяции

Выборка пациентов сплошным способом.

Дизайн исследования

• одноцентровое,
• наблюдательное,
• ретроспективное,
• одномоментное,
• одновыборочное.

Методы

Ретроспективно собраны данные по демографическим характеристикам и весоростовым показателям пациентов (пол, возраст, рост, масса тела), анамнезу основного заболевания, значимым сопутствующим заболеваниям. Подробно проанализированы анамнестические данные по артериальной гипертензии. Бессимптомной ФХЦ/ПГ считали гистологически подтвержденную опухоль при отсутствии выявленных симптомов гиперсекреции катехоламинов.

Проведена оценка данных лабораторных исследований по результатам анализов плазмы и/или мочи на общие нефракционированные метанефрины, а также на фракционированные общие и свободные метанефрин и норметанефрин [13].

Всем пациентам была проведена визуализация надпочечников при помощи КТ. В анализ включены только исследования, выполненные в КВМТ СПбГУ. Собранные данные включали максимальный размер новообразования, его локализацию, рентгенологическую плотность нативно, а также после введения 100 мл контрастного вещества, содержащего 370 мг йода, в артериальную фазу, венозную фазу и отсроченную фазу контрастирования (через 10 минут). Абсолютный и относительный проценты вымывания контраста (АПВК и ОПВК) рассчитывали по формулам:

;

;

где А — плотность новообразования в артериальную фазу после введения контраста,

B — плотность новообразования через 10 минут после введения контраста,

С — нативная плотность новообразования.

Статистический анализ

Статистическая обработка осуществлялась с использованием программного пакета Statistica v. 10.0. Количественные данные представлены в виде Me [ LQ; HQ], где Me — медиана, LQ — нижний квартиль, HQ — верхний квартиль.

Сравнение количественных переменных осуществлялось с помощью критерия Манна-Уитни. Сравнение категориальных переменных проводилось с использованием критерия хи-квадрат с поправкой Йетса либо двустороннего точного критерия Фишера при числе наблюдений в ячейках таблицы сопряженности менее пяти.

Этическая экспертиза

Исследование рассмотрено на заседании Комитета по биомедицинской этике КВМТ СПбГУ, протокол №08/25 от 17.07.2025. Учитывая ретроспективный характер исследования и отсутствие персональных идентификационных данных, неинтервенционный дизайн исследования, письменного согласия пациентов и специального одобрения этическим комитетом не требуется.

РЕЗУЛЬТАТЫ

В анализ включены данные 347 пациентов с ФХЦ/ПГ, из которых 45 имели бессимптомное заболевание, а 302 — симптоматическое (163 — с пароксизмальной формой, 15 — с постоянной, 124 — со смешанной).

Демографическая характеристика пациентов с ФХЦ/ПГ с симптоматическим и бессимптомным течением заболевания представлена в таблице 1.

Обследованные пациенты были сопоставимы по половому составу. Возраст на момент госпитализации по поводу ФХЦ/ПГ был меньше у пациентов с бессимптомной опухолью в сравнении с симптоматическим заболеванием. В первой группе пациентов также отмечены несколько более низкие масса тела и индекс массы тела (ИМТ).

У девяти пациентов опухоль была представлена параганглиомой вненадпочечниковой локализации, из них у семи имелись характерные симптомы заболевания, у двух они выявлены не были. При сравнении частот асимптоматического течения заболевания у пациентов с ФХЦ/ПГ не было выявлено значимых различий (p=0,611, точный двусторонний критерий Фишера).

В таблице 2 и на рисунке 1 представлены показатели артериального давления (АД) у пациентов с ФХЦ/ПГ. У пациентов с бессимптомной ФХЦ/ПГ закономерно отмечались значительно более низкие значения максимальных систолического и диастолического артериального давления в сравнении с пациентами с симптоматическим заболеванием, в то же время цифры рабочего АД были тоже несколько ниже.

У большинства пациентов КТ надпочечников была выполнена в КВМТ СПбГУ, в связи с чем доступна к пересмотру и ретроспективному анализу. Основные показатели приведены в таблице 3.

Отмечено, что в группе бессимптомной ФХЦ/ПГ реже встречалась левосторонняя локализация опухоли, пациенты имели меньший размер неоплазии и более высокие показатели рентгенологической плотности новообразования в артериальную, венозную и отсроченные фазы в сравнении с больными с симптомным течением заболевания. Абсолютный процент вымывания контраста (АПВК) и относительный процент вымывания контраста (ОПВК) (рис. 2), частота однородной структуры опухоли по сравниваемым группам не различались.

Для исследовательской цели проанализированы показатели соотношения метанефрина и норметанефрина у пациентов, так как известно, что профиль опухолевой секреции влияет на клиническую картину заболевания. Поскольку определение метанефрина и норметанефрина пациентов проводилось множеством различных методов (в плазме или в моче, свободные или общие фракции), выборка бессимптомных ФХЦ/ПГ не позволила провести анализ в соответствии с каждым отдельным методом определения метанефринов. Тем не менее при допущении, что соотношение метанефрин/норметанефрин не зависит значимо от метода определения метанефринов, было возможно рассчитать общее соотношение метанефрин/норметанефрин для 30 пациентов с бессимптомной опухолью и для 186 с симптоматической. Для пациентов, у которых были доступны результаты определения метанефринов несколькими методами, использовано усредненное значение показателя.

Соотношение метанефрин/норметанефрин составило в группах бессимптомной и симптоматической ФХЦ/ПГ 0,29 [ 0,10; 0,79] и 0,51 [ 0,09; 1,23] соответственно. Несмотря на то, что показатели статистически значимо не различались (p=0,359, критерий Манна-Уитни), более высокие значения были отмечены во второй группе пациентов. В группе бессимптомной ФХЦ/ПГ максимальное значение соотношения метанефрин/норметанефрин составило 2,03, тогда как 32/186 (17,2%) человек с симптоматическими опухолями имели значение выше этого уровня (p=0,022, точный критерий Фишера).

Учитывая специфический тип секреторной активности у параганглиом, дополнительно проанализированы соответствующие показатели только у пациентов с ФХЦ. Соотношение метанефрин/норметанефрин составило в группах бессимптомной и симптоматической ФХЦ/ПГ 0,29 [ 0,10; 0,83] и 0,52 [ 0,10; 1,23] (p=0,393, критерий Манна-Уитни). В группе бессимптомной ФХЦ максимальное значение показателя составило 2,03, 28/182 (15,4%) человек с симптоматическими опухолями имели значение выше этого уровня (p=0,031, точный критерий Фишера). Таким образом, можно констатировать, что различия по показателю соотношения метанефрин/норметанефрин действительны и для пациентов с ФХЦ без включения в анализ ПГ.

Изображения сканов четырехфазной КТ ФХЦ с различными типами секреции представлены на рисунках 3–5.

ОБСУЖДЕНИЕ

Нами проведен анализ крупной выборки пациентов с ФХЦ/ПГ, включая бессимптомную форму заболевания. Стоит отметить, что литературные сведения по этой проблеме весьма скудные, что не дает возможность четко сопоставить результаты проведенного анализа с данными других авторов.

Согласно нашим данным, асимптоматическая ФХЦ/ПГ встречалась в 45 из 347 случаев (13,0%). При сравнении с выборкой из 230 больных в работе Тарбаевой Н.В. и соавт. бессимптомная форма встречалась существенно реже — только в 10 случаях (4,3%) [14].

При анализе демографических данных обращает на себя внимание более молодой возраст пациентов с бессимптомной ФХЦ/ПГ в сравнении с больными с симптоматическим заболеванием. У этих же пациентов отмечены меньшие значения массы тела и ИМТ. Последнее, вероятно, связано с более молодым возрастом пациентов, так как известно, что распространенность ожирения увеличивается с возрастом [15].

Характер клинического течения заболевания, согласно полученным данным, оказался не связан с видом опухоли (надпочечниковая или вненадпочечниковая ФХЦ/ПГ). Тем не менее необходимо отметить, что такой вывод не может быть сделан достоверно, учитывая ограниченное число случаев параганглиом в анализе, а также наличие сведений в литературе о секреции параганглиомами преимущественно только норадреналина [16]. Также необходимо отметить: параганглиомы головы и шеи, которые имеют парасимпатическую природу и, как следствие, значительно отличаются по симптоматике от симпатических, в нашей выборке не встречались [2].

При анализе значений АД у пациентов с бессимптомной ФХЦ/ПГ отмечались значительно более низкие значения максимальных систолического и диастолического АД в сравнении с пациентами с симптоматическим заболеванием. Данная находка закономерна, учитывая, что основным проявлением ФХЦ/ПГ является именно повышение АД. Однако стоит отметить, что в группе больных с симптоматической формой опухоли встречались также нормотензивные пациенты, клиническая картина заболевания у которых проявлялась в виде пароксизмальных приступов тахикардии, ощущений нарушений ритма сердца, головных болях, головокружениях, тошноте, болях в животе или боку и т.д. Уровни рабочего АД оказались тоже несколько ниже у пациентов с бессимптомной опухолью, что может быть связано с более молодым возрастом пациентов (ниже распространенность гипертонической болезни), а также постоянной (фоновой) секрецией катехоламинов у пациентов с симптоматической ФХЦ/ПГ.

Согласно данным КТ, в исследуемой выборке несколько чаще встречалась правосторонняя локализация опухоли. Для пациентов с бессимптомным заболеванием отмечено более выраженное преобладание правосторонней локализации опухоли, чем для симптоматических опухолей. Поскольку в литературе отсутствуют сведения о значимом превалировании частоты поражения правого надпочечника [17][18], а также ввиду отсутствия научного объяснения этому факту, вероятно, данная находка носит случайный характер и связана с относительно малым числом наблюдений.

Примечательно, что максимальный размер опухоли в случае бессимптомного течения оказался значимо меньше, чем при симптоматическом течении (медианный диаметр был меньше на 11 мм (24,4%), что примерно соответствует двукратному уменьшению объема опухоли). Следует отметить, что существует работа Kim и соавт., в которой описано 8 случаев бессимптомной ФХЦ/ПГ. Все 8 опухолей имели размер более 4 см (средний размер 45 мм) [4]. Результаты настоящего исследования несколько контрастируют с этими данными, так как медиана размера опухоли в нашей выборке составила 34 мм. В то же время необходимо отметить, что на результаты исследования Kim могли повлиять крайне малая выборка и этнический фактор (исследование проведено в Корее), а также, возможно, особенности систем здравоохранения, например, частота выполнения визуализирующих исследований органов брюшной полости у населения.

Согласно результатам исследования, в группе бессимптомной ФХЦ/ПГ пациенты имели более высокие показатели рентгенологической плотности опухоли в артериальную, венозную и отсроченную фазы в сравнении с больными с симптоматическим заболеванием, однако АПВК и ОПВК не различались. В сравнении с исследованием Kim и соавт. [4] в нашей выборке нативная плотность была выше (медиана 35 против среднего 25 HU), существенно выше оказались также АПВК (медиана 52,9 против среднего 29,0) и ОПВК (медиана 36,2 против среднего 17,7). Возможные причины расхождений для данных показателей указаны выше.

В литературных данных имеются указания о том, что наличие кровоизлияний и некрозов внутри опухоли может способствовать снижению продукции катехоламинов даже при больших размерах новообразований [2], а также о том, что момент образования некроза или кровоизлияния может сопровождаться гипертоническими кризами [9][10], т.е. симптоматические и бессимптомные опухоли могут различаться по показателю однородности структуры новообразования по данным КТ. Тем не менее, по результатам нашего исследования, доля опухолей с однородной структурой по данным КТ была примерно одинаковой у сравниваемых групп пациентов.

Анализ соотношения метанефрин/норметанефрин имеет свои ограничения, так как у разных пациентов он выполнялся разными методами. Тем не менее полученные данные могут указывать на более низкий показатель в случае бессимптомной ФХЦ/ПГ. Это может говорить о том, что преимущественно норадреналинергический тип секреции катехоламинов может быть более распространен при бессимптомной ФХЦ/ПГ. Дополнительный проведенный анализ только на феохромоцитомах имел аналогичные результаты, что и с общей выборкой, а это всвою очередь показывает: включение в анализ параганглиом (которые обладают норадреналиновым типом секреции) не является причиной выявленных закономерностей в отношении соотношения метанефрин/норметанефрин.

Выявленные в нашей работе закономерности позволяют выдвинуть предположение, что бессимптомные ФХЦ/ПГ зачастую представляют собой опухоли, которые были выявлены на более ранней стадии в сравнении с симптоматическими новообразованиями. Данную гипотезу поддерживает, прежде всего, нахождение существенно меньшего размера опухоли и более молодого возраста у пациентов с бессимптомными ФХЦ/ПГ. Механизм конверсии бессимптомной опухоли в симптоматическую может быть связан с постепенным увеличением опухолевой массы (и, соответственно, секретирующих клеток) либо изменением свойств самой опухоли, связанного, например, с ростом клона клеток, секретирующих катехоламины. Также нельзя исключить, что опухоль может со временем менять паттерн секреции катехоламинов, который зависит, в первую очередь, от экспрессии фенилэтаноламин-N-метилтрансферазы, белка, конвертирующего норадреналин в адреналин. Известно, что норадреналинергический тип секреции характеризуется более мягким или даже бессимптомным течением заболевания (за счет меньшей прессорной активности норадреналина и также постепенного снижения чувствительности к нему адренорецепторов) [2]. Полученные в нашем исследовании данные, указывающие по косвенным признакам на преобладание норадреналинергического типа секреции при бессимптомных опухолях, поддерживают данную гипотезу.

Определенную роль в конверсии ФХЦ/ПГ в симптоматическую также могут играть изменение кровоснабжения различных участков опухоли, возникновение некрозов и кровоизлияний в новообразовании, которые могут спровоцировать выброс накопленных в клетках опухоли катехоламинов [9][10].

Причины выявленных при КТ различий между бессимптомными и симптоматическими ФХЦ/ПГ (повышение рентгенологической плотности в артериальную, венозную и отсроченную фазы) не вполне ясны. Возможно, они являются случайными и обусловлены относительно небольшим числом наблюдений, в то же время нельзя исключить, что рентгенологическая плотность опухоли с ростом меняется вследствие изменения структуры, появления сначала мелких, а потом и крупных кровоизлияний и некрозов. Выраженных рентгенологических различий между бессимптомными и симптоматическими опухолями, которые можно было бы использовать в диагностических целях, выявлено не было.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Проведен анализ крупной выборки из 347 пациентов с ФХЦ/ПГ, включая 45 случаев без клинических признаков гиперсекреции катехоламинов. Более молодой возраст и меньший максимальный размер опухоли у пациентов с бессимптомными ФХЦ/ПГ в сравнении с симптоматическими свидетельствуют о том, что первый тип опухолей выявляется на более ранней стадии по сравнению со вторыми.

Более низкое усредненное соотношение метанефрин/норметанефрин может указывать на большую распространенность норадреналинергического типа секреции катехоламинов при бессимптомной форме ФХЦ/ПГ.

Выраженных различий, по данным визуализирующих методов диагностики, между бессимптомными и симптоматическими опухолями не обнаружено.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Источники финансирования. Работа выполнена по инициативе авторов без привлечения финансирования.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с содержанием настоящей статьи.

Участие авторов. Все авторы одобрили финальную версию статьи перед публикацией, выразили согласие нести ответственность за все аспекты работы, подразумевающую надлежащее изучение и решение вопросов, связанных с точностью или добросовестностью любой части работы.