Ассоциация витилиго с эндокринными аутоиммунными заболеваниями: обзор литературы

ВВЕДЕНИЕ

Витилиго — это хроническое аутоиммунное заболевание, характеризующееся потерей пигментных меланоцитов в эпидермисе [1]. Заболевание встречается примерно у 0,5–2% взрослых и детей во всем мире и проявляется в виде амеланотических, молочно-белых, четко очерченных пятен или очагов, окруженных нормальной кожей [2][3]. Депигментация, характерная для витилиго, вызвана прогрессирующим разрушением меланоцитов [4]. Одним из ключевых вопросов, привлекающих особое внимание, является ассоциация витилиго с аутоиммунными заболеваниями эндокринной системы, частота которых может достигать 20–23% [5]. Данные последних десятилетий показывают, что пациенты с витилиго подвержены повышенному риску развития таких серьезных состояний, как заболевания щитовидной железы (в том числе аутоиммунный тиреоидит и болезнь Грейвса), сахарный диабет (СД) и аутоиммунная надпочечниковая недостаточность [6].

Актуальность исследования определяется растущим числом случаев связи витилиго с аутоиммунными заболеваниями эндокринной системы, что придает особую остроту проблеме диагностики и ведения пациентов с данной патологией. Витилиго само по себе является серьезным эстетическим дефектом, приводящим к снижению качества жизни больного [7][8], а ассоциация с серьезными эндокринными заболеваниями создает дополнительные сложности для практикующих врачей разных специальностей.

Принимая во внимание отсутствие четкого понимания молекулярно-биохимических механизмов, лежащих в основе совместного развития витилиго и аутоиммунных эндокринных заболеваний, становится очевидна необходимость глубокого анализа существующей литературы. Понимание природы указанной ассоциации крайне важно для разработки рациональных подходов к диагностике, профилактике и лечению, позволяющих повысить уровень медико-социальной адаптации пациентов.

Данная обзорная статья призвана привлечь внимание широкой медицинской общественности к актуальным вопросам современной науки и практики, стимулируя дальнейшие исследования и внедрение новых стандартов диагностики и лечения.

В ходе анализа были использованы публикации из специализированных научных баз, включая PubMed/MEDLINE, CochraneLibrary, Embase, IndexMedicus и российские профильные журналы по соответствующей тематике, а также актуальные Клинические рекомендации Министерства здравоохранения Российской Федерации по диагностике и лечению витилиго.

АУТОИММУННЫЙ ПОЛИГЛАНДУЛЯРНЫЙ СИНДРОМ

Витилиго входит в аутоиммунный полигландулярный синдром 2 типа (АПС-2), 3 типа (АПС-3) и 4 типа (АПС-4), которые включают в себя множество иных эндокринных и неэндокринных заболеваний [9][10].

Современное понимание АПС, в частности АПС-2, подтверждает, что витилиго является одним из характерных и часто встречающихся ассоциированных проявлений наряду с гнездной алопецией, целиакией и пернициозной анемией [11][12]. Более того, общность аутоиммунных заболеваний, входящих в комплекс АПС, отражается и в связи с одними гаплотипами группы антигенов гистосовместимости (HLA). Например, многие заболевания, встречающиеся в рамках АПС-2, ассоциированы с HLA В8, DR3, DR4, DR5. Так, витилиго, СД1, ПНН и АИТ, в свою очередь, ассоциированы с HLA DR4 (DRB1*04) [13].

Витилиго в структуре АПС-2 встречается как одно из частых кожных проявлений, что подтверждается данными исследований: в когорте пациентов с витилиго частота ассоциации с АПС-2 достигает 28% для надпочечниковой недостаточности и 69% для аутоиммунных тиреопатий [14]. Генетическая взаимосвязь между этими заболеваниями обусловлена общими гаплотипами HLA II класса, преимущественно HLA-DR3, DR4 и DR5, которые ассоциированы с потерей иммунологической толерантности к антигенам эндокринных тканей [14]. В частности, при АПС-2 наиболее значимыми являются гаплотипы HLA-B8 и HLA-DR3, выявляемые у 60–70% пациентов [14]. Эти же аллели ответственны за предрасположенность к изолированному витилиго, что объясняет высокую частоту коагрегации заболеваний. Современные исследования подчеркивают, что полигенный риск витилиго, связанный с локусами HLA, совпадает с таковым при других компонентах АПС-2 (например, СД1), формируя общую аутоиммунную «конституцию» [14]. Данные генетические ассоциации согласуются с современной концепцией АПС-2 как полигенного заболевания, при котором комбинация вариантов генов, кодирующих ключевые регуляторные белки иммунной системы (такие как HLA, CTLA-4, PTPN22), приводит к потере иммунологической толерантности и одновременному поражению нескольких органов, включая кожу в виде витилиго [11].

ЗАБОЛЕВАНИЯ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

Наиболее ярко выраженной и доказанной ассоциацией витилиго являются аутоиммунные заболевания щитовидной железы. Проведенный масштабный метаанализ, охвативший 78 исследований, продемонстрировал следующие закономерности. Пациенты с витилиго имели более высокие шансы развития аутоиммунного тиреоидита (OR=10,39, 95% ДИ=2,43–44,40), гипотиреоза (OR=5,54, 95% ДИ=3,36–9,13), гипертиреоза (OR=4,68, 95% ДИ=1,75–12,50), болезни Грейвса (OR=2,93, 95% ДИ=2,62–3,28), тиреоидита Хашимото (OR=2,12, 95% ДИ=1,92–2,34). Также было обнаружено незначительное, но устойчивое увеличение риска рака щитовидной железы (ОР=1,13, 95% ДИ: 1,02–1,24) [15].

Современные исследования демонстрируют значительную вариабельность распространенности АИЗ ЩЖ среди пациентов с витилиго. Ряд авторов сообщает о высоких показателях коагрегации этих патологий. В российской когорте взрослых пациентов (2022 г.) аутоиммунные тиреопатии (включая тиреоидит Хашимото и болезнь Грейвса) диагностированы у 69% обследованных в эндокринологическом центре, причем у 46% из них выявлены множественные эндокринные аутоиммунные нарушения [14]. Аналогичные данные представлены в систематическом обзоре Abuhalimeh RM (2024 г.), где частота АИЗЩЖ достигала 32,1% при акрофациальной форме витилиго, ассоциированной с антителами к тиреопероксидазе (ТПО) [16][17].

В то же время другие исследования фиксируют более низкую распространенность. Так, в работе Teh et al. (2024 г.) на малайзийской выборке АИЗЩЖ выявлены лишь у 3,2% пациентов [16]. Глобальный метаанализ 2024 г., объединивший 82 230 пациентов, указывает среднюю частоту АИЗЩЖ на уровне 3,5% (диапазон: 3,2–28,7%) [16]. Несмотря на статистические расхождения (от 3,2% до 69%), все исследования подтверждают превышение общепопуляционных показателей.

Витилиго демонстрирует значимую ассоциацию с наличием антител к тиреопероксидазе (АТ-ТПО), являющихся высокоспецифичным серологическим маркером АИТ и предиктором первичного гипотиреоза [6]. Реже, но также выявляется связь с антителами к тиреоглобулину (АТ-ТГ) (дополнительный маркер АИТ) и антителами к рецептору ТТГ (TRAb), характерными для болезни Грейвса [18]. Частота обнаружения АТ-ТПО у пациентов с витилиго достигает 20–40%, что существенно превышает популяционные показатели и подтверждает общие патогенетические механизмы [6].

Cистематический обзор согласно критериям PRISMA [19], выполненный учеными Саудовской Аравии, подтвердил, что нарушение функции щитовидной железы оказывает негативное воздействие на течение витилиго. Например, гипертиреоз способен спровоцировать начало или усиление депигментации, а гипотиреоз замедляет восстановление тканей и снижает эффективность лечебных процедур. В связи с этим, регулярная оценка показателей тиреоидной функции особенно важна для пациентов с витилиго [20]. Эти данные позволяют предположить, что успешное лечение витилиго возможно лишь при условии стабилизации функции щитовидной железы наряду с поддержанием общего здоровья пациента [16].

В контексте патогенеза заслуживают внимания результаты иммуногистохимического анализа, проведенного китайскими исследователями [21]. Ими было установлено, что в образцах ткани щитовидной железы пациентов с аутоиммунным тиреоидитом (АИТ) без сопутствующего витилиго наблюдается экспрессия четырех меланоцитарных антигенов: тирозиназы (TYR), белка 2, ассоциированного с тирозиназой (TRP2), гликопротеина лизосомальной мембраны LAMP1 и CD69. Примечательно, что экспрессия тирозиназы наблюдалась исключительно у пациентов с АИТ и отсутствовала в здоровой ткани щитовидной железы. В то же время антигены TRP2, LAMP1 и CD69 экспрессировались как у больных АИТ без витилиго, так и в нормальной щитовидной железе, однако уровень экспрессии LAMP1 и CD69 был статистически значимо выше в группе пациентов с АИТ (p<0,005). На основе этих данных авторы выдвинули гипотезу о вероятном развитии у пациентов с витилиго иммунных механизмов, способных вызывать вторичное повреждение щитовидной железы с последующим развитием АИТ [6][21].

Согласно крупным когортным исследованиям и метаанализам, распространенность болезни Грейвса среди взрослых пациентов с витилиго варьирует от 0,9% до 17,1% в зависимости от диагностических критериев, географического региона и особенностей когорты. Наибольшие показатели характерны для специализированных клиник Европы, минимальные — для популяционных исследований в Африке и Южной Америке [6][22][24][25]. Крупное исследование Mendelian Randomization (2025 г.) подтвердило двустороннюю причинно-следственную связь между витилиго и БГ (OR=1,14, *p*<0,001). Распространенность БГ у пациентов с витилиго колебалась от 1,8 до 12,6% в зависимости от региона и методов диагностики [22]. Систематический обзор в Dermatology (2024 г.) объединил данные 17 исследований: среди 14 390 взрослых с витилиго частота БГ составила 0,9–15,2%. Самые высокие показатели выявлены в Европе (до 15,2%) и Азии (до 11,7%), самые низкие — в Африке (0,9–3,1%) [23]. В рамках масштабного общенационального исследования, проведенного в Южной Корее, в котором приняли 73 336 человек с диагнозом витилиго и 146 672 добровольцев из контрольной группы, выяснилось, что распространенность болезни Грейвса составляет 0,86% среди больных витилиго и 0,33% в контрольной группе. Ассоциация витилиго и болезни Грейвса чаще всего регистрировалась у молодых людей в возрасте от 20 до 39 лет [24].

Таким образом, учитывая значительный рост заболеваемости и убедительную доказательную базу, рекомендуется проводить ранний скрининг функции щитовидной железы у пациентов с витилиго для предотвращения поздней диагностики и ухудшения состояния в результате развития осложнений.

САХАРНЫЙ ДИАБЕТ

В последнее время все больше внимания уделяется взаимосвязи между витилиго и СД, в частности потенциальной роли витилиго в развитии инсулинорезистентности и метаболических нарушений.

Эпидемиологические данные, полученные авторами метаанализа литературы, свидетельствуют о высокой вариабельности распространенности СД среди взрослых пациентов с витилиго, которая достигает от 0,1 до 51% в Европе, Америке и Азии, а среди детей эта цифра колеблется от 0,16 до 0,8% [6].

Стоит подчеркнуть результаты важного метаанализа, объединяющего девять крупных исследований с совокупным количеством участников 15 657 человек, страдающих витилиго. Подгрупповой анализ продемонстрировал, что витилиго ассоциировано с повышенным риском развития СД1 (ОШ 2,899, 95% ДИ 1,532–5,482; P=0,001) и сахарным диабетом 2 типа (СД2) (ОШ 2,371, 95% ДИ 1,712–3,283; P<0,001). Установленная корреляция между витилиго и СД1 объясняется общими аутоиммунными механизмами в рамках полигландулярных синдромов [25].

У пациентов с витилиго распространенность СД2 достигает 12% против 6% в контрольных группах, а генетические исследования методом менделевской рандомизации демонстрируют повышение риска витилиго при СД2 (OR=1,13; p=0,043) [26–29]. Согласно исследованию EpiChron Cohort (2025 г.) с участием 218 пациентов с витилиго, у 71,5% выявлена мультиморбидность, включая метаболический синдром (OR=1,78, p<0,014) и СД2. При этом риск СД2 был выше у пациентов с несегментарной формой витилиго и длительностью заболевания >5 лет [30]. Эта ассоциация объясняется общими патогенетическими путями, включая системное воспаление, окислительный стресс и метаболические нарушения.

Ключевую роль играет хроническое системное воспаление, характеризующееся стойким повышением провоспалительных цитокинов (TNF-α, IL-6, IL-1β) и маркеров окислительного стресса, включая малоновый диальдегид и 8-оксо-2›-дезоксигуанозин [31][32]. Данные медиаторы непосредственно влияют на метаболические процессы: TNF-α и IL-6 подавляют сигнальный путь IRS-1/PI3K в гепатоцитах и адипоцитах, нарушая транслокацию GLUT-4 и индуцируя инсулинорезистентность [33]. Параллельно окислительный стресс угнетает функциональную активность ядерного рецептора PPAR-γ — критического регулятора липидного гомеостаза и сенситивности к инсулину. Клинически значимым маркером выступает CXCL10, уровень которого достоверно коррелирует с индексом HOMA-IR (r=0,68; p<0,01), подтверждая взаимосвязь иммунопатологических процессов при витилиго с метаболической дисфункцией [33].

Существенным патогенетическим звеном является дерегуляция меланоцитарного пула в жировой ткани. Меланоциты подкожной и висцеральной жировой клетчатки экспрессируют биологически активные молекулы, включая β-эндорфин (модулятор секреции инсулина) и супероксиддисмутазу (ключевой эндогенный антиоксидант) [33]. При витилиго наблюдается дефицит этих клеток (40–60% снижение, p<0,001), что ведет к накоплению реактивных форм кислорода в адипоцитах, снижению экспрессии глюкозного транспортера GLUT-4 и активации липолиза. Эти изменения инициируют каскад метаболических нарушений: гипергликемию натощак (r=0,72; p=0,003) и компенсаторную гиперинсулинемию (r=0,81; p=0,001) [33].

Митохондриальная дисфункция выступает значимым отягчающим фактором в патогенезе ассоциации витилиго и СД2. У пациентов объективно регистрируется уменьшение числа копий митохондриальной ДНК (на 30%, *p*<0,001) и структурно-функциональные дефекты комплекса I дыхательной цепи, обусловливающие гиперпродукцию супероксида. Данные нарушения инициируют самоподдерживающийся патологический цикл: окислительный стресс индуцирует повреждение митохондриального аппарата, что потенцирует дальнейшее накопление активных форм кислорода. Последующая активация транскрипционного фактора NF-κB стимулирует синтез провоспалительных цитокинов, которые, в свою очередь, угнетают PPAR-γ-опосредованную сигнализацию. Результатом этого каскада является прогрессирование инсулинорезистентности и дислипидемии [31][33]. Дефицит меланоцитов жировой ткани усугубляет указанные процессы посредством снижения β-эндорфин-зависимой стимуляции β-клеток поджелудочной железы и ослабления эндогенной антиоксидантной защиты [33].

Клинически данные механизмы определяют необходимость активного скрининга метаболических нарушений у пациентов с витилиго, включая оценку гликемии натощак, HbA_1c и липидного профиля [32][34]. Терапевтические стратегии, направленные на разрыв патогенетических звеньев (ингибиторы JAK-киназ для подавления цитокиновой сети, агонисты PPAR-γ для восстановления инсулиновой чувствительности, антиоксиданты для коррекции оксидативного стресса), демонстрируют потенциал в снижении кардиометаболических рисков в данной популяции [32][33].

ПЕРВИЧНАЯ НАДПОЧЕЧНИКОВАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ

Предполагаемые механизмы, лежащие в основе ассоциации витилиго и надпочечниковой недостаточности, включают общие генетические факторы, аутоантитела, нацеленные как на меланоциты, так и на клетки коры надпочечников, а также дерегуляцию иммунной системы.

Доступные данные о распространенности первичной надпочечниковой недостаточности (ПНН) в европейских странах демонстрируют значительную вариабельность, колеблясь от 93 до 144 случаев на 1 миллион населения, что подчеркивает необходимость дальнейших исследований для точной оценки глобальной распространенности заболевания [35]. Ассоциация витилиго с ПНН. Хотя отдельные исследования указывают на низкую распространенность ПНН при витилиго (0,3%) [36], эти данные статистически ограничены из-за малого числа случаев (n=2). Более репрезентативные работы демонстрируют иные результаты. Так, в российской когорте Петрова В.А. и соавт. (n=61) ПНН выявлена у 4,9% пациентов с несегментарным витилиго, что в 12 раз превышает популяционные показатели (0,0004%) [37]. Аналогично, мультицентровое исследование РНИМУ (2022 г.) зафиксировало ПНН у 28% пациентов в структуре аутоиммунного полигландулярного синдрома 2-го типа (АПС-2) [14]. Важно отметить, что данные других исследователей не выявили существенных различий в распространенности ПНН между больными витилиго и общей популяцией [38], что подчеркивает противоречивость имеющихся данных и необходимость проведения более масштабных исследований для окончательного установления связи между витилиго и надпочечниковой недостаточностью.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В свете приведенного обзора актуальной научной литературы мы можем констатировать, что проблема ассоциации витилиго с эндокринными заболеваниями заслуживает отдельного и тщательного рассмотрения. Исследователи последовательно фиксируют наличие значимых статистических зависимостей между витилиго и широким спектром аутоиммунных эндокринных патологий, таких как АИТ, болезнь Грейвса, СД и ПНН.

Современные подходы к изучению патогенеза витилиго постепенно интегрируют различные направления фундаментальной и прикладной медицины. Механизм развития витилиго оказывается связанным как с иммуноопосредованными механизмами повреждения меланоцитов, так и с иными аутоиммунными заболеваниями, включая эндокринные.

Полученные данные ставят перед медицинским сообществом важные практические задачи. Во-первых, необходима реализация последовательных мер по повышению осведомленности врачей всех специальностей о существовании потенциальных ассоциаций витилиго с эндокринными заболеваниями. Во-вторых, врачам следует проявлять повышенное внимание к возможным проявлениям и признакам эндокринных нарушений у пациентов с установленным диагнозом витилиго и проводить соответствующую диагностику в случае наличия подозрительной клинической картины. Такой подход обеспечит своевременное выявление эндокринных заболеваний и позволит начать эффективное лечение, предотвращающее развитие опасных осложнений. Помимо практических выводов, возникает потребность в проведении дальнейших междисциплинарных исследований, направленных на глубокое изучение патогенетических основ взаимосвязи витилиго и эндокринных заболеваний. Определение конкретных биомаркеров, подтверждающих такую связь, станет основой для создания персонализированного подхода к лечению и профилактики данных состояний.

Несмотря на достигнутые успехи в изучении темы, остаются нерешенными вопросы, касающиеся генетики, иммунологии и патофизиологии, необходимые для полного раскрытия сложных взаимоотношений между витилиго и эндокринными заболеваниями. Перспективы будущих исследований включают создание унифицированной базы данных пациентов с витилиго, стандартизацию лабораторных протоколов и международное сотрудничество ученых, работающих в области аутоиммунных заболеваний.

Таким образом, современные данные свидетельствуют о том, что патогенез витилиго включает как аутоиммунные, так и неаутоиммунные механизмы, что объясняет многообразие его проявлений и взаимодействие с различными формами СД.

Современные стандарты терапии витилиго, отраженные в международных руководствах и Клинических рекомендациях Минздрава РФ, претерпели значительные изменения. На смену неспецифическим иммуносупрессантам пришла таргетная терапия. Топические ингибиторы янус-киназ (JAK), в частности руксолитиниб (рукселитиниб), утверждены в качестве терапии первой линии для лечения несегментарного витилиго у взрослых и подростков. В клинической практике также широко применяются и продолжают исследоваться другие JAK-ингибиторы (тофацитиниб, рилтлецитиниб). Классические методы, такие как топические кортикостероиды, ингибиторы кальциневрина и узкополосная средневолновая УФБ-фототерапия (NB-UVB) или эксимерный лазер/лампа, остаются важными компонентами лечения, особенно в комбинации с таргетными препаратами. Подход, основанный на патогенезе, позволяет не только повысить эффективность репигментации, но и минимизировать риски системных побочных эффектов. Важно продолжать исследование путей снижения риска развития метаболических нарушений и обеспечить раннюю диагностику и коррекцию эндогенных нарушений, ассоциированных с витилиго.

При стабильных, резистентных к консервативной терапии формах заболевания, важным этапом могут стать методы хирургической трансплантации меланоцитов. Согласно данным российских экспертов, к ним относятся как тканевые (трансплантация эпидермальных пузырей, мини-трансплантаты), так и более перспективные клеточные методы: трансплантация некультивированной или культивированной аутологичной суспензии меланоцитов [39][40]. Эффективность последних в российской практике подтверждена: трансплантация культивированных меланоцитов позволила добиться полной репигментации у 81% пациентов [40]. Перспективным направлением является применение мезенхимальных стромальных клеток, обладающих иммуномодулирующим потенциалом. Ключевым условием для любого хирургического вмешательства является стабильное течение витилиго (не менее 12 месяцев) и компенсация сопутствующих эндокринных нарушений, что подчеркивает необходимость междисциплинарного подхода [39][40].

Важно продолжать исследование путей снижения риска развития метаболических нарушений и обеспечить раннюю диагностику и коррекцию эндогенных нарушений, ассоциированных с витилиго.

Настоящая работа служит ориентиром для последующего обсуждения и анализа текущих достижений в изучении ассоциации витилиго с эндокринными заболеваниями, способствует привлечению внимания профессионалов к комплексной оценке состояния пациентов с витилиго и стимулирует продолжение научно-исследовательской деятельности в данном направлении

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Источники финансирования. Работа выполнена по инициативе авторов без привлечения финансирования.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с содержанием настоящей статьи.

Участие авторов. Все авторы одобрили финальную версию статьи перед публикацией, выразили согласие нести ответственность за все аспекты работы, подразумевающую надлежащее изучение и решение вопросов, связанных с точностью или добросовестностью любой части работы.