Молекулярно-генетические, иммунологические основы и перспективы профилактики сахарного диабета у детей

В течение 40 лет, с тех пор как стала известна аутоиммунная природа сахарного диабета 1-го типа (СД1), продолжаются исследования по совершенствованию методов прогнозирования и разработке, эффективных и безопасных методов профилактики этого заболевания. Однако до настоящего времени остается не до конца разрешенным ряд проблем, связанных с патогенезом развития данного заболевания. Большинство случаев СД1 (около 85%) развивается спорадически без отягощенного семейного анамнеза. Соответственно родственники I степени родства составляют лишь 15% от всех случаев заболевания. Риск развития СД1, рассчитанный сотрудниками детского отделения, в российской популяции, относительно небольшой и составляет 0,2%. Риск заболевания зависит от многих факторов: от количества больных и здоровых родственников, возраста манифестации диабета у членов семьи, возраста обследуемого. На основании проведенных молекулярно-генетических исследований у 599 больных СД1 детей и подростков выделены предрасполагающие и протекторные гаплотипы в отношении развития СД1 в российской популяции. На основании молекулярно-генетических, иммунологических исследований в семьях больных выделены группы риска по развитию заболевания, за которыми ведется динамическое наблюдение. Таким образом, оценка риска развития СД1 на основе определения молекулярно-генетических и мониторинга иммунологических маркеров является первым этапом в разработке профилактических мероприятий, направленных на отсрочку или предотвращение развития заболевания.

сахарный диабет 1-го типа, HLA 2-го класса, предрасполагающие и протекторные гаплотипы, аутоантитела к β-клеткам, программы профилактики

1. Дедов И.И., Шестакова М.В. Сахарный диабет. Руководство для врачей. М 2003.

2. Gepts W. Pathologic anatomy of the pancreas in juvenile diabetes mellitus. Diabetes 1965;14:10:619-633.

3. Atkinson M.A. ADA Outstanding Scientific Achievement Lecture 2004. Thirty years of investigating the autoimmune basis for type 1 diabetes: why can't we prevent or reverse this disease. Diabetes 2005;54:5:1253-1263.

4. Дедов И.И., Кураева Т.Л., Петеркова В.А., Щербачев Л.Н. Сахарный диабет у детей и подростков. М 2002.

5. Eisenbarth G.S. Insulin autoimmunity: immunogenetics/immunopathogenesis of type 1A diabetes. Ann N Y Acad Sci 2003;1005:109-118.

6. Petrone A., Spoletini M., Zampetti S. et al. The PTPN22 1858T gene variant in type 1 diabetes is associated with reduced residual beta-cell function and worse metabolic control. Diabet Care 2008;31:6:1214-1218.

7. Steele C., Hagopian W.A., Gitelman S. et al. Insulin secretion in type 1 diabetes. Diabetes 2004;53:2:426-433.

8. Holland A.M., Góñez L.J., Harrison L.C. Progenitor cells in the adult pancreas. Diabetes Metab Res Rev 2004;20:1:13-27.

9. Greenbaum C.J., Sears K.L., Kahn S.E., Palmer J.P. Relationship of beta-cell function and autoantibodies to progression and nonprogression of subclinical type 1 diabetes: follow-up of the Seattle Family Study. Diabetes 1999;48:1:170-175.

10. William E., Harris N., Schatz D. Immunological markers in the diagnosis and prediction of autoimmune type 1a diabetes. Clin Diabet 2002;20:4:183-191.

11. Кураева Т.Л., Петеркова В.А., Носиков В.В. и др. Возможности прогнозирования инсулинзависимого сахарного диабета в семьях больных на основе исследования генетических маркеров. Сахарный диабет 1998;1:34-38.

12. Дедов И.И., Петеркова В.А., Кураева Т.Л. и др. Прогнозирование и профилактика сахарного диабета в детском возрасте. М 2009;55.

13. Bingley P.J., Gale E.A.; European Nicotinamide Diabetes Intervention Trial (ENDIT) Group Progression to type 1 diabetes in islet cell antibody-positive relatives in the European Nicotinamide Diabetes Intervention Trial: the role of additional immune, genetic and metabolic markers of risk. Diabetologia 2006;49:5:881-890.

14. Skyler J.S., Krischer J.P., Wolfsdorf J. et al. Effects of oral insulin in relatives of patients with type 1 diabetes: The Diabetes Prevention Trial - Type 1. Diabet Care 2005;28:5:1068-1076.

15. Harjutsalo V., Lammi N., Karvonen M., Groop P.H. Age at onset of type 1 diabetes in parents and recurrence risk in offspring. Diabetes 2010;59:1:210-214.

16. Decochez K., Truyen I., van der Auwera B. et al. Combined positivity for HLA DQ2/DQ8 and IA-2 antibodies defines population at high risk of developing type 1 diabetes. Diabetologia 2005;48:4:687-694.

17. House D.V., Winter W.E. Autoimmune diabetes: the role of autoantibody markers in the prediction and prevention of insulin diabetes mellitus. Lab Clin North Am 1997;17:499-545.

18. Wenzlau J.M., Juhl K., Yu L. et al. The cation efflux transporter ZnT8 (Slc30A8) is a major autoantigen in human type 1 diabetes. Diabetes 2007;104:43:17040-17045.

19. Orban T., Sosenko J.M., Cuthbertson D. et al. Pancreatic islet autoantibodies as predictors of type 1 diabetes in the Diabetes Prevention Trial-Type 1. Diabet Care 2009;32:12:2269-2274.

20. Siljander H.T., Simell S., Hekkala A. et al. Predictive characteristics of diabetes-associated autoantibodies among children with HLA-conferred disease susceptibility in the general population. Diabetes 2009;58:12:2835-2842.

21. Siljander H.T., Veijola R., Reunanen A. et al. Prediction of type 1 diabetes among siblings of affected children and in the general population. Diabetologia 2007;50:11:2272-2275.

22. Fourlanos S., Varney M.D., Tait B.D. et al. The rising incidence of type 1 diabetes is accounted for by cases with lower-risk human leukocyte antigen genotypes. Diabet Care 2008;31:8:1546-1549.

23. Rewers M., Gottlieb P. Immunotherapy for the prevention and treatment of type 1 diabetes: human trials and a look into the future. Diabet Care 2009;32:10:1769-1782.

24. Bresson D., von Herrath M. Immunotherapy for the prevention and treatment of type 1 diabetes: optimizing the path from bench to bedside. Diabet Care 2009;32:10:1753-1768.

25. TRIGR Study Group. Study design of the Trial to Reduce IDDM in the Genetically at Risk (TRIGR). Pediatr Diabet 2007;8:3:117-137.

26. Schmid S., Buuck D., Knopff A. et al. BABYDIET, a feasibility study to prevent the appearance of islet autoantibodies in relatives of patients with Type 1 diabetes by delaying exposure to gluten. Diabetologia 2004;47:6:1130-1131.

27. Norris J.M., Yin X., Lamb M.M. et al. Omega-3 polyunsaturated fatty acid intake and islet autoimmunity in children at increased risk for type 1 diabetes. JAMA 2007;298:12:1420-1428.

28. Agardh C.D., Lynch K.F., Palmér M. et al. GAD65 vaccination: 5 years of follow-up in a randomised dose-escalating study in adult-onset autoimmune diabetes. Diabetologia 2009;52:7:1363-1368.

29. Ludvigsson J., Faresjö M., Hjorth M. et al. GAD treatment and insulin secretion in recent-onset type 1 diabetes. N Engl J Med 2008;359:18:1909-1920.

30. Raz I., Elias D., Avron A. et al. Beta-cell function in new-onset type 1 diabetes and immunomodulation with a heat-shock protein peptide (DiaPep277): a randomised, double-blind, phase II trial. Lancet 2001;358:9295:1749-1753.

31. Lazar L., Ofan R., Weintrob N. et al. Heat-shock protein peptide DiaPep277 treatment in children with newly diagnosed type 1 diabetes: a randomised, double-blind phase II study. Diabet Metab Res Rev 2007;23:4:286-291.

32. Herold K.C., Gitelman S.E., Masharani U. et al. A single course of anti-CD3 monoclonal antibody hOKT3gamma1(Ala-Ala) results in improvement in C-peptide responses and clinical parameters for at least 2 years after onset of type 1 diabetes. Diabetes 2005;54:6:1763-1769.

33. Mastrandrea L., Yu J., Behrens T. et al. Etanercept treatment in children with new-onset type 1 diabetes: pilot randomized, placebo-controlled, double-blind study. Diabet Care 2009;32:7:1244-1249.

34. Rother K.I., Brown R.J., Morales M.M. et al. Effect of ingested interferon-alpha on beta-cell function in children with new-onset type 1 diabetes. Diabet Care 2009;32:7:1250-1255.

35. Rother K.I., Spain L.M., Wesley R.A. et al. Effects of exenatide alone and in combination with daclizumab on beta-cell function in long-standing type 1 diabetes. Diabet Care 2009;32:12:2251-2257.

36. Radtke M.A., Nermoen I., Kollind M. et al. Six months of diazoxide treatment at bedtime in newly diagnosed subjects with type 1 diabetes does not influence parameters of {beta} - cell function and autoimmunity but improves glycemic control. Diabet Care 2010;33:3:589-594.

37. Gottlieb P.A., Quinlan S., Krause-Steinrauf H. et al. Failure to preserve beta-cell function with mycophenolate mofetil and daclizumab combined therapy in patients with new-onset type 1 diabetes. Diabet Care 2010;33:4:826-832.