Эффективность и безопасность применения рекомбинантного гормона роста у детей с идиопатической низкорослостью

Работа выполнена в рамках Федеральной целевой программы "Научные и научно-педагогические кадры инновационной России на 2009-2013 гг.". Оценивали эффективность и безопасность терапии рекомбинантным гормоном роста (рГР) у детей с идиопатической низкорослостью, а также анализировали факторы, влияющие на эффективность терапии. Проведено обследование 93 пациентов с идиопатической низкорослостью в возрасте от 3 до 12 лет. Все пациенты были разделены на 3 группы: 1-я (n=38) получала рГР в дозе 0,033 мг/кг/сут, 2-я (n=18) - в дозе 0,05 мг/кг/сут, 3-я (n=37) - контрольная. Длительность терапии составляла 6 мес у 56 детей, 12 мес - у 41, 18 мес - у 24 и 24 мес - у 18. На фоне лечения оценивали изменения костного возраста, динамику уровня инсулиноподобного фактора роста 1 (ИФР-1), показателей углеводного, липидного, фосфорно-кальциевого обмена, а также функции печени, почек и щитовидной железы. На 1-м году лечения скорость роста повысилась с 4,5±1,2 до 7,9±1,5 см/год (при дозе 0,033 мг/кг/сут) и до 9,1±1,5 см/год (0,05 мг/кг/сут), на 2-м году терапии скорость роста составляла 7,1±1,4 и 7,9±1,6 см/год соответственно. При этом наблюдалось значительное улучшение ростовых показателей. ΔSDS роста за 1 год терапии составила 0,56±0,28 (0,033 мг/кг/сут) и 0,71±0,22 (0,05 мг/кг/сут), за 2 года лечения суммарная ΔSDS роста составила 0,94±0,29 и 1,06±0,67 соответственно. В контрольной группе скорость роста и степень отставания в росте существенно не изменились. Выявлены корреляционные взаимосвязи скорости роста на фоне лечения с возрастом начала терапии (r=–0,28, p=0,045; n=56) и дозой рГР (r=0,32, p=0,043; n=41), а также ΔSDS роста с возрастом начала терапии (r=–0,50, p=0,0002; n=56). Через 6 мес результатом лечения стало достижение границ нормального роста (>–2 SDS) у 21% детей, через 1 год - у 30% и через 2 года - у 37%. В то же время в контрольной группе нормализации роста не наблюдалось ни у одного ребенка. У части детей наблюдалось ускорение темпов костного созревания, однако прогнозируемый рост (по Bayley-Pinneau) улучшился. Уровень ИФР-1 на фоне лечения значительно повысился, оставаясь в пределах нормальных значений, корреляции между ним и эффективностью терапии не получено. Не наблюдалось значимых изменений со стороны показателей углеводного, липидного, фосфорно-кальциевого обмена, а также функции печени, почек и щитовидной железы. Таким образом, ростостимулирующая терапия рГР у детей с идиопатической низкорослостью в расчетных дозах 0,033-0,05 мг/кг/сут значительно повышает скорость роста и улучшает ростовые показатели. Главными факторами, определяющими эффективность терапии, являются возраст начала лечения и расчетная доза рГР.

рост, идиопатическая низкорослость, терапия гормоном роста, конституциональная задержка роста, семейная низкорослость

1. Consensus Statement on the Diagnosis and Treatment of Children with Idiopathic Short Stature: A Summary of the Growth Hormone Research Society, the Lawson Wilkins Pediatric Endocrine Society and the European Society for Paediatric Endocrinology Workshop. J Clin Endocrinol Metab 2008;93:11:4210-4217.

2. Шандин А.Н., Петеркова В.А. Классификация, диагностика и лечение идиопатической низкорослости. Пробл эндокринол 2009;55:4:36-44.

3. Tanner J.M., Whitehouse R.H. Arch Dis Child 1976;51:3:170-179.

4. Gerver W.J.M., de Bruin R. Paediatric Morphometrics, a reference manual. 2nd ed. University press Maastricht 2001.

5. Niklasson A., Albertsson-Wikland K. Continuous growth reference from 24th week of gestation to 24 months by gender. BMC Pediat 2008;8:8.

6. Ranke M.B. Towards a consensus on the definition of idiopathic short stature. Horm Res 1996;45:Suppl 2:64-66.

7. Wit J.M., Reiter E.O., Ross J.L. et al. Idiopathic short stature: management and growth hormone treatment. Growth Horm IGF Res 2008;18:2:111-135.

8. Greulich W.W., Pyle S.I. Radiographic atlas of skeletal development of the hand and wrist. 2nd ed. Stanford 1959.

9. Marshall W.A., Tanner J.M. Variations in the pattern of pubertal changes in boys. Arch Dis Child 1970;45:239:13-23.

10. Lofqvist C., Andersson E., Gelander L. et al. Reference values for IGF-I throughout childhood and adolescence: a model that accounts simultaneously for the effect of gender, age, and puberty. J Clin Endocrinol Metab 2001;86:12:5870-5876.

11. Bakker B., Frane J., Anhalt H. et al. Height velocity targets from the national cooperative growth study for first-year growth hormone responses in short children. J Clin Endocrinol Metab 2008;93:2:352-357.

12. Bryant J., Baxter L., Cave C.B., Milne R. Recombinant growth hormone for idiopathic short stature in children and adolescents. Cochrane Database Syst Rev 2007;3:CD004440.

13. Finkelstein B.S., Imperiale T.F., Speroff T. et al. Effect of growth hormone therapy on height in children with idiopathic short stature: a meta-analysis. Arch Pediat Adolesc Med 2002;156:3:230-240.

14. Hintz R.L. Growth hormone treatment of idiopathic short stature: clinical studies. Growth Horm. IGF Res 2005;15:Suppl A:S6-S8.

15. Hintz R.L., Attie K.M., Baptista J., Roche A. Effect of growth hormone treatment on adult height of children with idiopathic short stature. Genentech Collaborative Group. N Engl J Med 1999;340:7:502-507.

16. Hopwood N.J., Hintz R.L., Gertner J.M. et al. Growth response of children with non-growth-hormone deficiency and marked short stature during three years of growth hormone therapy. J Pediatr 1993;123:2:215-222.

17. Kemp S.F. Growth hormone treatment of idiopathic short stature: History and demographic data from the NCGS. Growth Horm. IGF Res 2005;15:Suppl A:S9-S12.

18. Kemp S.F., Kuntze J., Attie K.M. et al. Efficacy and safety results of long-term growth hormone treatment of idiopathic short stature. J Clin Endocrinol Metab 2005;90:9:5247-5253.

19. Leschek E.W., Rose S.R., Yanovski J.A. et al. Effect of growth hormone treatment on adult height in peripubertal children with idiopathic short stature: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. J Clin Endocrinol Metab 2004;89:7:3140-3148.

20. Moore W.V., Moore K.C., Gifford R. et al. Long-term treatment with growth hormone of children with short stature and normal growth hormone secretion. J Pediatr 1992;120:5:702-708.

21. Quigley C.A., Gill A.M., Crowe B.J. et al. Safety of growth hormone treatment in pediatric patients with idiopathic short stature. J Clin Endocrinol Metab 2005;90:9:5188-5196.

22. Rekers-Mombarg L.T., Massa G.G., Wit J.M. et al. Growth hormone therapy with three dosage regimens in children with idiopathic short stature. European Study Group Participating Investigators. J Pediat 1998;123:3:Pt 1:455-460.

23. Saenger P., Attie K.M., DiMartino-Nardi J. et al. Metabolic consequences of 5-year growth hormone (GH) therapy in children treated with GH for idiopathic short stature. Genentech Collaborative Study Group. J Clin Endocrinol Metab 1998;83:9:3115-3120.

24. Wit J.M., Rekers-Mombarg L.T. Dutch Growth Hormone Advisory Group. Final height gain by GH therapy in children with idiopathic short stature is dose dependent. J Clin Endocrinol Metab 2002;87:2:604-611.

25. Wit J.M., Rekers-Mombarg L.T., Cutler G.B. et al. Growth hormone (GH) treatment to final height in children with idiopathic short stature: evidence for a dose effect. J Pediat 2005;146:1:45-53.

26. Солтаханов Э.М. Семейная низкорослость: патогенез, оптимизация методов диагностики и лечения: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. М 1996.

27. Wit J.M., Clayton P.E., Rogol A.D. et al. Idiopathic short stature: definition, epidemiology, and diagnostic evaluation. Growth Horm. IGF Res 2008;18:2:89-110.

28. Kamp G.A., Waelkens J.J., de Muinck Keizer-Schrama S.M. et al. High dose growth hormone treatment induces acceleration of skeletal maturation and an earlier onset of puberty in children with idiopathic short stature. Arch Dis Child 2002;87:3:215-220.

29. Ranke M.B., Lindberg A., Price D.A. et al. Age at growth hormone therapy start and first-year responsiveness to growth hormone are major determinants of height outcome in idiopathic short stature. Horm Res 2007;68:2:53-62.

30. Crofton P.M., Stirling H.F., Kelnar J.H. Bone alkaline phosphatase and height velocity in short normal children undergoing growth-promoting treatment: longitudinal study. Clin Chem 1995;41:5:672-678.

31. Crofton P.M., Stirling H.F., Schonau E., Kelnar C.J. Bone alkaline phosphatase and collagen markers as early predictors of height velocity response to growth-promoting treatments in short normal children. Clin Endocrinol (Oxf) 1995;44:4:385-394.