Диморфизм -23HphI гена INS (rs689): ассоциация с сахарным диабетом 1-го типа в популяциях РФ, межпопуляционное сравнение частот

Цель настоящей работы - исследование ассоциации диморфизма -23HphI гена INS (rs689) с сахарным диабетом 1-го типа (СД1) в нескольких популяциях РФ и межпопуляционное сравнение частот аллелей указанного диморфизма. Материал и методы. Методом случай-контроль ассоциация исследовалась в 5 популяциях РФ: русской, башкирской, удмуртской, якутской и бурятской. Исследованы образцы ДНК 528 пациентов с СД1 и 439 лиц контрольных групп. Типирование полиморфизма проводили с помощью RFLP-PCR. Степень ассоциации признака с заболеванием определялась величиной показателя отношения шансов (OR). Расчеты выполняли при помощи компьютерных программ Statistica version 6.www.statsoft.com и Microsoft Office Excel-2003. Результаты. В русской, башкирской, удмуртской и якутской популяциях выявлена статистически значимая ассоциация СД1 с аллелем А и генотипом АА rs689. Протективным маркером в этих популяциях является аллель Т и генотип Т+. В бурятской популяции, отличающейся наименьшей заболеваемостью СД1, ассоциации не выявлено. Бурятская популяция статистически значимо отличается от всех других исследованных популяций наибольшей частотой аллеля А (87% против 69-75%, р є [0,0002-0,004]) и генотипа АА (77% против 45-60%, р є [0,00006-0,01]). Заключение. Выявлены межпопуляционные различия частот аллелей rs689 и популяционно-специфические различия ассоциации аллелей rs689 с СД1. Учет популяционных особенностей клинико-генетических ассоциаций - необходимое условие развития персонализированной медицины.

сахарный диабет 1-го типа, русская, башкирская, удмуртская, якутская этническая группа, ассоциация

1. Barrett JC, Clayton DG, Concannon P, Akolkar B, Cooper JD, Erlich HA, et al. Genome-wide association study and meta-analysis find that over 40 loci affect risk of type 1 diabetes. Nature Genetics. 2009;41(6):703-707. doi: 10.1038/ng.381

2. Brezar V, Carel J-C, Boitard C, Mallone R. Beyond the Hormone: Insulin as an Autoimmune Target in Type 1 Diabetes. Endocrine Reviews. 2011;32(5):623-669. doi: 10.1210/er.2011-0010

3. Bell GI, Horita S, Karam JH. A Polymorphic Locus Near the Human Insulin Gene Is Associated with Insulin-dependent Diabetes Melliitus. Diabetes. 1984;33(2):176-183. doi: 10.2337/diab.33.2.176

4. Bell GI, Selby MJ, Rutter WJ. The highly polymorphic region near the human insulin gene is composed of simple tandemly repeating sequences. Nature. 1982;295(5844):31-35. doi: 10.1038/295031a0

5. Hansen SK, Gjesing AP, Rasmussen SK, Glümer C, Urhammer SA, Andersen G, et al. Large-scale studies of the HphI insulin gene variable-number-of-tandem-repeats polymorphism in relation to Type 2 diabetes mellitus and insulin release. Diabetologia. 2004;47(6). doi: 10.1007/s00125-004-1418-3

6. Vafiadis P, Bennett ST, Todd JA, Nadeau J, Grabs R, Goodyer CG, et al. Insulin expression in human thymus is modulated by INS VNTR alleles at the IDDM2 locus. Nature Genetics. 1997;15(3):289-292. doi: 10.1038/ng0397-289

7. Pugliese A, Zeller M, Fernandez A, Zalcberg LJ, Bartlett RJ, Ricordi C, et al. The insulin gene is transcribed in the human thymus and transcription levels correlate with allelic variation at the INS VNTR-IDDM2 susceptibility locus for type 1 diabetes. Nature Genetics. 1997;15(3):293-297. doi: 10.1038/ng0397-293

8. Vafiadis P, Ounissi-Benkalha H, Palumbo M, Grabs R, Rousseau M, Goodyer CG, et al. Class III Alleles of the Variable Number of Tandem Repeat Insulin Polymorphism Associated with Silencing of Thymic Insulin Predispose to Type 1 Diabetes. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. 2001;86(8):3705-3710. doi: 10.1210/jcem.86.8.7733

9. Thébault-Baumont K, Dubois-Laforgue D, Krief P, Briand J-P, Halbout P, Vallon-Geoffroy K, et al. Acceleration of type 1 diabetes mellitus in proinsulin 2–deficient NOD mice. Journal of Clinical Investigation. 2003;111(6):851-857. doi: 10.1172/jci200316584

10. Faideau B, Lotton C, Lucas B, Tardivel I, Elliott JF, Boitard C, et al. Tolerance to Proinsulin-2 Is Due to Radioresistant Thymic Cells. The Journal of Immunology. 2006;177(1):53-60. doi: 10.4049/jimmunol.177.1.53

11. Gagnerault MC, Lanvin O, Pasquier V, Garcia C, Damotte D, Lucas B, et al. Autoimmunity during Thymectomy-Induced Lymphopenia: Role of Thymus Ablation and Initial Effector T Cell Activation Timing in Nonobese Diabetic Mice. The Journal of Immunology. 2009;183(8):4913-4920. doi: 10.4049/jimmunol.0901954

12. Pugliese A. The Insulin Gene In Type 1 Diabetes. IUBMB Life (International Union of Biochemistry and Molecular Biology: Life). 2005;57(7):463-468. doi: 10.1080/15216540500163301

13. Awata T, Kawasaki E, Ikegami H, Kobayashi T, Maruyama T, Nakanishi K, et al. Insulin Gene/IDDM2Locus in Japanese Type 1 Diabetes: Contribution of Class I Alleles and Influence of Class I Subdivision in Susceptibility to Type 1 Diabetes. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. 2007;92(5):1791-1795. doi: 10.1210/jc.2006-2242

14. Никитин А.Г., Лаврикова Е.Ю., Серегин Ю.А., Зильберман Л.И., Цитлидзе Н.М., Кураева Т.Л., и др. Ассоциация полиморфного маркера –23HphI гена INS с сахарным диабетом 1 типа. // Сахарный диабет. – 2010. – №2. – С. 17-20. [ Nikitin AG, Lavrikova EY, Seregin YA, Zil'berman LI, Tsitlidze NM, Kuraeva TL, et al. Association of -23 HphI, a polymorphic marker of the INS gene, with type 1 diabetes mellitus. Diabetes mellitus. 2010;(2):17-20.] doi: 10.14341/2072-0351-5668

15. Fendler W, Klich I, Cieślik-Heinrich A, Wyka K, Szadkowska A, Młynarski W. Increased risk of type 1 diabetes in Polish children — association with INS-IGF2 5’VNTR and lack of association with HLA haplotype. Endokrynol Pol. 2011;62(5):436–442. PMID: 22069105.

16. Walter M, Albert E, Conrad M, Keller E, Hummel M, Ferber K, et al. IDDM2/insulin VNTR modifies risk conferred by IDDM1/HLA for development of Type 1 diabetes and associated autoimmunity. Diabetologia. 2003 2003/05/01;46(5):712-720. doi: 10.1007/s00125-003-1082-z

17. Xu Y, Wei Z, Zhang Z, Xing Q, Hu P, Zhang X, et al. No association of the insulin gene VNTR polymorphism with polycystic ovary syndrome in a Han Chinese population. Reproductive Biology and Endocrinology. 2009;7(1):141. doi: 10.1186/1477-7827-7-141

18. Redden DT, Allison DB. Nonreplication in Genetic Association Studies of Obesity and Diabetes Research. The Journal of Nutrition. 2003 November 1, 2003;133(11):3323-3326.

19. Ong KK, Petry CJ, Barratt BJ, Ring S, Cordell HJ, Wingate DL, et al. Maternal-Fetal Interactions and Birth Order Influence Insulin Variable Number of Tandem Repeats Allele Class Associations with Head Size at Birth and Childhood Weight Gain. Diabetes. 2004;53(4):1128-1133. doi: 10.2337/diabetes.53.4.1128

20. Hayden GF. The Case-Control Study. JAMA. 1982;247(3):326. doi: 10.1001/jama.1982.03320280046028

21. Kawaguchi Y, Ikegami H, Shen G-Q, Nakagawa Y, Fujisawa T, Hamada Y, et al. Insulin Gene Region Contributes to Genetic Susceptibility to, but May Not to Low Incidence of, Insulin-Dependent Diabetes Mellitus in Japanese. Biochemical and Biophysical Research Communications. 1997;233(1):283-287. doi: 10.1006/bbrc.1997.6440

22. Karvonen M, Viik-Kajander M, Moltchanova E, Libman I, LaPorte R, Tuomilehto J. Incidence of childhood type 1 diabetes worldwide. Diabetes Mondiale (DiaMond) Project Group. Diabetes Care. 2000;23(10):1516-1526. doi: 10.2337/diacare.23.10.1516

23. Matsumoto C, Awata T, Iwamoto Y, Kuzuya T, Saito T, Kanazawa Y. Lack of association of the insulin gene region with Type 1 (insulin-dependent) diabetes mellitus in Japanese subjects. Diabetologia. 1994;37(2):210-213. doi: 10.1007/s001250050095

24. Park Y, Eisenbarth GS. Genetic susceptibility factors of Type 1 diabetes in Asians. Diabetes/Metabolism Research and Reviews. 2001;17(1):2-11. doi: 10.1002/1520-7560(2000)9999:9999<::aid-dmrr164>3.0.co;2-m

25. Awata T, Kurihara S, Kikuchi C, Takei Si, Inoue I, Ishii C, et al. Evidence for Association Between the Class I Subset of the Insulin Gene Minisatellite (IDDM2 Locus) and IDDM in the Japanese Population. Diabetes. 1997;46(10):1637-1642. doi: 10.2337/diacare.46.10.1637

26. Yang BT, Dayeh TA, Kirkpatrick CL, Taneera J, Kumar R, Groop L, et al. Insulin promoter DNA methylation correlates negatively with insulin gene expression and positively with HbA1c levels in human pancreatic islets. Diabetologia. 2010;54(2):360-367. doi: 10.1007/s00125-010-1967-6

27. Lynn FC, Fradin D, Le Fur S, Mille C, Naoui N, Groves C, et al. Association of the CpG Methylation Pattern of the Proximal Insulin Gene Promoter with Type 1 Diabetes. PloS One. 2012;7(5):e36278. doi: 10.1371/journal.pone.0036278

28. Lyko F, Tobi EW, Slagboom PE, van Dongen J, Kremer D, Stein AD, et al. Prenatal Famine and Genetic Variation Are Independently and Additively Associated with DNA Methylation at Regulatory Loci within IGF2/H19. PloS One. 2012;7(5):e37933. doi: 10.1371/journal.pone.0037933

29. Stefan M, Zhang W, Concepcion E, Yi Z, Tomer Y. DNA methylation profiles in type 1 diabetes twins point to strong epigenetic effects on etiology. Journal of Autoimmunity. 2014;50:33-37. doi: 10.1016/j.jaut.2013.10.001

30. Eizirik DL, Cardozo AK, Cnop M. The Role for Endoplasmic Reticulum Stress in Diabetes Mellitus. Endocrine Reviews. 2008;29(1):42-61. doi: 10.1210/er.2007-0015

31. Zhong J, Rao X, Xu J-F, Yang P, Wang C-Y. The Role of Endoplasmic Reticulum Stress in Autoimmune-Mediated Beta-Cell Destruction in Type 1 Diabetes. Exp Diabetes Res. 2012;2012:1-12. doi: 10.1155/2012/238980

32. Suss C, Czupalla C, Winter C, Pursche T, Knoch KP, Schroeder M, et al. Rapid Changes of mRNA-binding Protein Levels following Glucose and 3-Isobutyl-1-methylxanthine Stimulation of Insulinoma INS-1 Cells. Molecular & Cellular Proteomics. 2008;8(3):393-408. doi: 10.1074/mcp.M800157-MCP200

33. Дедов И.И., Колесникова Л.И., Иванова О.Н., Бардымова Т.П., Карлова Н.Г., Атаманова Т.М., и др. Полиморфизм генов HLA 2 класса и CTLA 4 здоровых бурят и больных сахарным диабетом 1 типа. // Сахарный диабет. – 2006. – №1. – С. 2-8. [ Dedov II, Kolesnikova LI, Ivanova ON, Bardymova TP, Karlova NG, Atamanova TM, et al. Polimorfizm genov HLA klassa II i CTLA4 zdorovykh buryat i bol'nykh sakharnym diabetom 1 tipa v Buryatskoy Respublike. Diabetes mellitus. 2006;(1):2-8.] doi: 10.14341/2072-0351-5373

34. Дедов И.И., Колесникова Л.И., Бардымова Т.П., Прокофьев С.А., Иванова О.Н. Клинические, генетические и метаболические особенности сахарного диабета у больных бурятской популяции. // Сахарный диабет. – 2006. – №3. – C. 2-5. [ Dedov II, Kolesnikova LI, Bardymova TP, Prokof'ev SA, Ivanova ON. Klinicheskie, geneticheskiei metabolicheskie osobennostisakharnogo diabetau bol'nykh buryatskoy populyatsii. Diabetes mellitus. 2006;(3):2-5.] doi: 10.14341/2072-0351-6166

35. Иванова О.Н., Прокофьев С.А., Бардымова Т.П. Ассоциация HLA–DQ транс-кодируемых гетеродимеров с сахарным диабетом 1 типа в бурятской этнической группе. // Сахарный диабет. – 2012. – №3. – C. 11-17. [ Ivanova ON, Prokof'ev SA, Bardymova TP. Association of HLA-DQ trans-heterodimers with prevalence of type 1 diabetes mellitus in Buryat ethnic group. Diabetes mellitus. 2012;(3):11-18.] doi: 10.14341/2072-0351-6080

36. Иванова О.Н., Прокофьев С.А., Смирнова Н.Б., Тишина Ю.В., Бардымова Т.П., Данилова Г.И., и др. Полиморфизмы гена PTPN22: ассоциация с сахарным диабетом 1 типа в популяциях РФ, межпопуляционное сравнение частот. // Сахарный диабет. – 2013. – №2. – С. 4–10. [ Ivanova ON, Prokof'ev SA, Smirnova NB, Tishina JV, Bardymova TP, Danilova GI, et al. PTPN22 polymorphisms associated with type 1 diabetes mellitus in ethnic populations of Russian Federation. Diabetes mellitus. 2013;(2):4-10.] doi: 10.14341/2072-0351-3750