Экспрессия эстрогеновых и андрогеновых рецепторов в тканях наружных половых органов у девочек с врожденной дисфункцией коры надпочечников

Цель исследования - изучить распределение эстрогеновых (ЭР) и андрогеновых (АР) рецепторов в тканях гениталий в зависимости от формы врожденной дисфункции коры надпочечников (ВДКН), вирилизации наружных половых органов (НПО)и гормонального профиля. Материал и методы. Иммуногистохимическое исследование изоформ ЭР (ЭРα и ЭРβ) и АР проведено на операционном материале, полученном при проведении I и II этапов феминизирующей пластики девочкам с ВДКН (n=13 и n=8 соответственно). Результаты. В тканях НПО девочек с ВДКН присутствовали как ЭРα и ЭРβ, так и АР. Не выявлено корреляции между количеством данных рецепторов в коже малых половых губ и влагалище и степенью вирилизации гениталий, а также между числом рецепторов и уровнем андрогенов в крови (тестостерон, 17-ОПГ). Экспрессия рецепторов не различалась в группах с сольтеряющей и вирильной формами ВДКН. У девочек с повторной интроитопластикой, получавших предоперационную интравагинальную эстрогенотерапию, экспрессия ЭРα в тканях влагалища была ниже, чем у пациенток, которым интроитопластика проводилась впервые (р=0,045). Выводы. Количество и распределение ЭР и АР в малых половых губах и влагалище у девочек с ВДКН не зависят от формы заболевания, вирилизации НПО и гормонального профиля. Пациентки, подвергающиеся повторной интроитопластике, могут иметь пониженную чувствительность к местной терапии эстрогенами вследствие снижения экспрессии рецепторов к эстрогенам во влагалище.

врожденная дисфункция коры надпочечников, феминизирующая пластика, эстрогеновые рецепторы, андрогеновые рецепторы, наружные половые органы

1. Speiser PW, Azziz R, Baskin LS, Ghizzoni L, Hensle TW, Merke DP, et al. Congenital Adrenal Hyperplasia Due to Steroid 21-Hydroxylase Deficiency: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. 2010;95(9):4133-4160. doi: 10.1210/jc.2009-2631

2. Speiser PW, White PC. Congenital Adrenal Hyperplasia. New England Journal of Medicine. 2003;349(8):776-788. doi: 10.1056/NEJMra021561

3. Карева М.А. Эпидемиология и молекулярная генетика дефицита 21-гидроксилазы у детей: автореф. дисс. ... канд. мед. наук. – М., 2004. [ Kareva MA. Epidemiologiya i molekulyarnaya genetika defitsita 21-gidroksilazy u detey. [Dissertation] – Moscow; 2004.]

4. Фомина М.А., Бижанова Д.А., Арзамасцева Л.В., Протасов А.А., Карманов М.Е., Дядик Т.Г. Оценка результатов феминизирующей пластики у девочек-подростков с врожденной дисфункцией коры надпочечников в отдаленном послеоперационном периоде. // Детская больница. – 2010. – №2. – С.35-39. [ Fomina MA, Bizhanova DA, Arzamastseva LV, Protasov AA, Karmanov ME, Dyadik TG. Evaluation of the results o f feminizing plasty in female adolescents with congenital adrenal cortex dysfunction in the remote post-operative period. Detskaia bol'nitsa. 2010;(2):35-39.]

5. Escala Aguirre JM, Cadena Y, Lopez PJ, Angel L, Retamal MG, Letelier N, et al. [Feminizing genitoplasty in adrenal congenital hyperplasia: one or two surgical steps?]. Archivos Españoles de Urología. 2009;62(9):724-730. PMID: 19955597.

6. Bocciardi A, Lesma A, Montorsi F, Rigatti P. Passerini-Glazel Feminizing Genitoplasty: A Long-Term Followup Study. The Journal of Urology. 2005;174(1):284-288. doi: 10.1097/01.ju.0000161211.40944.87

7. Файзулин А.К., Батыгин М.П., Глыбина Т.М., Штырь З.В. Современные методы хирургической коррекции пороков наружных гениталий у девочек с врожденной дисфункцией коры надпочечников. // Андрология и генитальная хирургия. – 2011. – №3. – С. 69-73. [ Faizulin AK, Batygin MP, Glybina TM, Shkityr ZV. Modern methodes of external genitalia correction in girls with congenital adrenal hypoplasia. Andrologiya i genital'naya khirurgiya. 2011;(3):69-73.]

8. Johannsen TH, Ripa CPL, Carlsen E, Starup J, Nielsen OH, Schwartz M, et al. Long-Term Gynecological Outcomes in Women with Congenital Adrenal Hyperplasia due to 21-Hydroxylase Deficiency. International Journal of Pediatric Endocrinology. 2010;2010:1-7. doi: 10.1155/2010/784297

9. Krege S, Walz KH, Hauffa BP, Körner I, Rübben H. Long-term follow-up of female patients with congenital adrenal hyperplasia from 21-hydroxylase deficiency, with special emphasis on the results of vaginoplasty. BJU International. 2000;86(3):253-258. doi: 10.1046/j.1464-410x.2000.00789.x

10. Creighton SM. Long-term outcome of feminization surgery: the London experience. BJU International. 2004;93(s3):44-46. doi: 10.1111/j.1464-410X.2004.04708.x

11. Bailez MM, Gearhart JP, Migeon C, Rock J. Vaginal reconstruction after initial construction of the external genitalia in girls with salt-wasting adrenal hyperplasia. Journal of Urology. 1992;148(2 Pt 2):680-682; discussion 683-684.

12. Окулов А.Б., Негмаджанов Б.Б. Хирургические болезни репродуктивной системы и секстрансформационные операции: руководство для врачей. – М.: Медицина; 2000. - с. 114-197. [ Okulov AB, Negmadzhanov BB. Khirurgicheskie bolezni reproduktivnoy sistemy i sekstransformatsionnye operatsii: guides for physicians. Moscow: Meditsina; 2000.]

13. Merlo S, Frasca G, Canonico PL, Sortino MA. Differential involvement of estrogen receptor and estrogen receptor in the healing promoting effect of estrogen in human keratinocytes. Journal of Endocrinology. 2008;200(2):189-197. doi: 10.1677/joe-08-0442

14. Florian M, Lu Y, Angle M, Magder S. Estrogen induced changes in Akt-dependent activation of endothelial nitric oxide synthase and vasodilation. Steroids. 2004;69(10):637-645. doi: 10.1016/j.steroids.2004.05.016

15. Ashcroft GS, Ashworth JJ. Potential Role of Estrogens in Wound Healing. American Journal of Clinical Dermatology. 2003;4(11):737-743. doi: 10.2165/00128071-200304110-00002

16. Nauth H. Anatomy and physiology of the vulva. In: Vulvovaginitis. Ed by Elsner P, Marius J. NewYork: Marcel Dekker; 1993.

17. Hodgins MB, Spike RC, Mackie RM, MacLean AB. An immunohistochemical study of androgen, oestrogen and progesterone receptors in the vulva and vagina. BJOG: An International Journal of Obstetrics and Gynaecology. 1998;105(2):216-222. doi: 10.1111/j.1471-0528.1998.tb10056.x

18. Pérez-López FR, López CC, Alós L, Juste G, Ibañez F, Martínez-Hernández H. Oestrogen and progesterone receptors in the human vagina during the menstrual cycle, pregnancy and postmenopause. Maturitas. 1993;16(2):139-144. doi: 10.1016/0378-5122(93)90058-p

19. Chen G-D, Oliver RH, Leung BS, Lin L-Y, Yeh J. Estrogen receptor α and β expression in the vaginal walls and uterosacral ligaments of premenopausal and postmenopausal women. Fertility and Sterility. 1999;71(6):1099-1102. doi: 10.1016/s0015-0282(99)00113-2

20. Kuiper GGJM, Carlsson B, Grandien K, Enmark E, Häggblad J, Nilsson S, et al. Comparison of the Ligand Binding Specificity and Transcript Tissue Distribution of Estrogen Receptors α and β. Endocrinology. 1997;138(3):863-870. doi: 10.1210/endo.138.3.4979

21. Brys M, Szyllo K, Romanowicz-Makowska H, Dobrowolski Z, Maslowska I, Krajewska W. Expression of estrogen and progesterone receptor genes in endometrium, myometrium and vagina of postmenopausal women treated with estriol. Sao Paulo Medical Journal. 2009;127(3):128-133.

22. Taylor AH, Guzail M, Al-Azzawi F. Differential expression of oestrogen receptor isoforms and androgen receptor in the normal vulva and vagina compared with vulval lichen sclerosus and chronic vaginitis. British Journal of Dermatology. 2007;158(2):319-328. doi: 10.1111/j.1365-2133.2007.08371.x

23. Liu MM, Albanese C, Anderson CM, Hilty K, Webb P, Uht RM, et al. Opposing Action of Estrogen Receptors and on Cyclin D1 Gene Expression. Journal of Biological Chemistry. 2002;277(27):24353-24360. doi: 10.1074/jbc.M201829200

24. Pettersson K, Delaunay F, Gustafsson J-Å. Estrogen receptor β acts as a dominant regulator of estrogen signaling. Oncogene. 2000;19(43):4970-4978. doi: 10.1038/sj.onc.1203828

25. Pelletier G, El-Alfy M. Immunocytochemical Localization of Estrogen Receptors α and β in the Human Reproductive Organs. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. 2000;85(12):4835-4840. doi: 10.1210/jcem.85.12.7029

26. Cooke PS. Mechanism of Estrogen Action: Lessons from the Estrogen Receptor- Knockout Mouse. Biology of Reproduction. 1998;59(3):470-475. doi: 10.1095/biolreprod59.3.470

27. Couse JF, Korach KS. Estrogen Receptor Null Mice: What Have We Learned and Where Will They Lead Us? Endocrine Reviews. 1999;20(3):358-417. doi: 10.1210/edrv.20.3.0370

28. Buchanan DL, Kurita T, Taylor JA, Lubahn DB, Cunha GR, Cooke PS. Role of Stromal and Epithelial Estrogen Receptors in Vaginal Epithelial Proliferation, Stratification, and Cornification1. Endocrinology. 1998;139(10):4345-4352. doi: 10.1210/endo.139.10.6241

29. Pessina MA, Hoyt Jr RF, Goldstein I, Traish AM. Differential Regulation of the Expression of Estrogen, Progesterone, and Androgen Receptors by Sex Steroid Hormones in the Vagina: Immunohistochemical Studies. The Journal of Sexual Medicine. 2006;3(5):804-814. doi: 10.1111/j.1743-6109.2006.00290.x

30. Blakeman PJ, Hilton P, Bulmer JN. Oestrogen and progesterone receptor expression in the female lower urinary tract, with reference to oestrogen status. BJU International. 2007;86(1):32-38. doi: 10.1046/j.1464-410x.2000.00724.x

31. Fu X, Rezapour M, Wu XX, Li L, Sjögren C, Ulmsten U. Expression of estrogen receptor-α and –β in anterior vaginal walls of genuine stress incontinent women. International Urogynecology Journal and Pelvic Floor Dysfunction. 2003;14(4):276-281. doi: 10.1007/s00192-003-1042-7

32. Skala CE, Petry IB, Albrich SB, Puhl A, Naumann G, Koelbl H. The effect of hormonal status on the expression of estrogen and progesterone receptor in vaginal wall and periurethral tissue in urogynecological patients. European Journal of Obstetrics & Gynecology and Reproductive Biology. 2010;153(1):99-103. doi: 10.1016/j.ejogrb.2010.07.006

33. Traish AM, Kim N, Min K, Munarriz R, Goldstein I. Role of androgens in female genital sexual arousal: receptor expression, structure, and function. Fertility and Sterility. 2002;77:11-18. doi: 10.1016/s0015-0282(02)02978-3

34. Pelletier G. Localization and estrogenic regulation of androgen receptor mRNA expression in the mouse uterus and vagina. Journal of Endocrinology. 2004;180(1):77-85. doi: 10.1677/joe.0.1800077

35. Baldassarre M, Giannone FA, Foschini MP, Battaglia C, Busacchi P, Venturoli S, et al. Effects of long-term high dose testosterone administration on vaginal epithelium structure and estrogen receptor-α and -β expression of young women. International Journal of Impotence Research. 2013;25(5):172-177. doi: 10.1038/ijir.2013.9

36. Baldassarre M, Perrone AM, Giannone FA, Armillotta F, Battaglia C, Costantino A, et al. Androgen receptor expression in the human vagina under different physiological and treatment conditions. International Journal of Impotence Research. 2012;25(1):7-11. doi: 10.1038/ijir.2012.25