Гипофосфатазия: клиническое описание трех случаев заболевания с молекулярно-генетической верификацией диагноза

Гипофосфатазия - редкое наследственное рахитоподобное заболевание, обусловленное снижением активности тканенеспецифической щелочной фосфатазы, кодируемой геном ALPL. Различают несколько форм данного заболевания в зависимости от тяжести течения и возраста манифестации. Основными клиническими признаками гипофосфатазии являются рахитические деформации костей скелета, мышечная гипотония и дыхательная недостаточность в раннем детском возрасте, задержка физического и моторного развития, раннее выпадение зубов. В зрелом возрасте наблюдаются стресс-переломы, мышечные боли, кальцификация связок и суставов. Биохимическими маркерами патологии служат сниженный уровень щелочной фосфатазы, повышенное содержание фосфоэтаноламина в моче; при тяжелых формах заболевания - гиперкальциемия, гиперфосфатемия, снижения уровня паратгормона. Приведено клиническое описание пациентов с гипофосфатазией различной тяжести, у которых впервые в России проведена молекулярно-генетическая верификация диагноза.

рахитоподобное заболевание, гипофосфатазия, щелочная фосфатаза, неорганические пирофосфаты, фосфоэтаноламин

1. Mumm S, Jones J, Finnegan P, Whyte MP. Hypophosphatasia: molecular diagnosis of Rathbun’s original case. J Bone Miner Res. 2001;16(9):1724-1727. doi: 10.1359/jbmr.2001.16.9.1724.

2. Leung EC, Mhanni AA, Reed M, et al. Outcome of perinatal hypophosphatasia in manitoba mennonites: a retrospective cohort analysis. JIMD Rep. 2013;11:73-78. doi: 10.1007/8904_2013_224.

3. Mornet E, Yvard A, Taillandier A, et al. A molecular-based estimation of the prevalence of hypophosphatasia in the European population. Ann Hum Genet. 2011;75(3):439-445. doi: 10.1111/j.1469-1809.2011.00642.x.

4. Волков АЕ, Рымашевский АН, Волошин ВВ, и др. Пренатальная диагностика редких врожденных пороков и синдромов. XL. Гипофосфатазия. Пренатальная диагностика. 2009;8(4):331-335. [Volkov AE, Rymashevskiy AN, Voloshin VV, et al. Prenatal’naya diagnostika redkikh vrozhdennykh porokov i sindromov. XL. Gipofosfataziya. Prenatal’naya diagnostika. 2009;8(4):331-335. (In Russ.)].

5. Henthorn PS, Raducha M, Fedde KN, et al. Different missense mutations at the tissue-nonspecific alkaline phosphatase gene locus in autosomal recessively inherited forms of mild and severe hypophosphatasia. Proc Natl Acad Sci USA. 1992;89(20):9924-9928.

6. Taillandier A, Sallinen S-L, Brun-Heath I, et al. Childhood Hypophosphatasia Due to a de Novo Missense Mutation in the Tissue-Nonspecific Alkaline Phosphatase Gene. J Clin Endocrinol Metab. 2005;90(4):2436-2439. doi: 10.1210/jc.2004-1456.

7. Mornet E, Taillandier A, Peyramaure S, et al. Identification of fifteen novel mutations in the tissue-nonspecific alkaline phosphatase (TNSALP) gene in European patients with severe hypophosphatasia. Eur J Hum Genet. 1998;6(4):308-314. doi: 10.1038/sj.ejhg.5200190.

8. Отрощенко Е.С., Вашурина Т.В., Цыгин А.Н., и др. Cлучай диагностики наследственной гипофосфатазии. Педиатрическая фармакология. 2009;6(1):88-89. [Otroshchenko YS, Vashurina TV, Tsygin AN, et al. Diagnostics of the inherited hypophosphatasia. Pediatric pharmacology. 2009;6(1):88-89. (In Russ.)].

9. Greenberg CR, Evans JA, McKendry-Smith S, et al. Infantile hypophosphatasia: localization within chromosome region 1p36.1-34 and prenatal diagnosis using linked DNA markers. Am J Hum Genet. 1990;46(2):286-292.

10. Mornet E. The Tissue Nonspecific Alkaline Phosphatase Gene Mutations Database 2007. Available at: http://www.sesep.uvsq.fr/Data base.html.

11. Zurutuza L, Muller F, Gibrat JF, et al. Correlations of genotype and phenotype in hypophosphatasia. Hum Mol Genet. 1999;8(6):1039-1046.

12. Fauvert D, Brun-Heath I, Lia-Baldini A-S, et al. Mild forms of hypophosphatasia mostly result from dominant negative effect of severe alleles or from compound heterozygosity for severe and moderate alleles. BMC Med Genet. 2009;10(1):51. doi: 10.1186/1471-2350-10-51.

13. Henthorn PS, Whyte MP. Infantile hypophosphatasia: successful prenatal assessment by testing for tissue-non-specific alkaline phosphatase isoenzyme gene mutations. Prenat Diagn. 1995;15(11):1001-1006.

14. Berkseth KE, Tebben PJ, Drake MT, et al. Clinical spectrum of hypophosphatasia diagnosed in adults. Bone. 2013;54(1):21-27. doi: 10.1016/j.bone.2013.01.024.

15. Guañabens N, Mumm S, Möller I, et al. Calcific Periarthritis as the Only Clinical Manifestation of Hypophosphatasia in Middle-Aged Sisters. J Bone Miner Res. 2014;29(4):929-934. doi: 10.1002/jbmr.2110.

16. Tadokoro M, Machida H, Ohgushi H. Genetic basis for skeletal disease. Stem cell therapy for genetic bone disorders. Clin Calcium. 2010;20(8):1228-1235. doi: CliCa100812281235.

17. Whyte MP, Greenberg CR, Wenkert D, et al. Hypophosphatasia in children: enzyme replacement therapy using bone-targeted tissue-nonspecific alkaline phosphatase. ASBMR 2010 Annual Meeting, Toronto. 2010.

18. Ozono K. Enzyme replacement therapy for hypophosphatasia. Clin Calcium. 2014;24(2):257-263. doi: CliCa1402257263.