Состояние клеток Сертоли у детей и подростков с врожденной дисфункцией коры надпочечников (дефицит 21-гидроксилазы)

Снижение фертильности является одной из основных проблем мужчин с врожденной дисфункцией коры надпочечников (ВДКН). Этот факт может быть связан как с самим заболеванием, так и c наличием добавочной ткани надпочечника в яичке (TART). Дисфункция репродуктивной системы может быть диагностирована уже в детском и подростковом возрасте на основании снижения уровня АМГ и ингибина В - специфических маркеров активности клеток Сертоли. Материал и методы. Обследованы 53 пациента с подтвержденным диагнозом ВДКН в возрасте от 1 года до 19 лет и 21 ребенок без эндокринной патологии в возрасте от 6 до 17 лет (группа контроля). Изучена взаимосвязь уровней ингибина В и АМГ от формы заболевания, наличия TART. Результаты. Уровень ингибина В оказался ниже у вступивших в пубертат пациентов с ВДКН, чем в группе контроля, и не зависел от формы заболевания. TART был выявлен у 9 (30%) пациентов с сольтеряющей (СТ) и у 1 (4,3%) пациента с простой вирильной (ПВ) формой ВДКН. Пациенты с TART имели более низкий уровень ингибина В, но не АМГ. Заключение. Избыточная продукция андрогенов не вызывает нарушения работы клеток Сертоли у мальчиков с ВДКН до начала полового развития. В период пубертата более низкий уровень ингибина В, но не АМГ, свидетельствует о дисфункции клеток Сертоли. При TART дисфункция клеток Сертоли в пубертате особенно выражена.

ВДКН, ингибин В, АМГ, фертильность

1. Карева М.А., Чугунов И.С. Федеральные клинические рекомендации - протоколы по ведению пациентов с врожденной дисфункцией коры надпочечников в детском возрасте. // Проблемы эндокринологии. - 2014. - Т. 60. - №2 - С. 42-50. [Kareva MA, Chugunov IS. Federal clinical practice guidelines on the management of the patients presenting with congenital adrenal hyperplasia. Probl Endokrinol (Mosk). 2014;60(2):42. (шт Russ.)]. doi: 10.14341/probl201460242-50.

2. Urban MD, Lee PA, Migeon CJ. Adult height and fertility in men with congenital virilizing adrenal hyperplasia. N Engl J Med. 1978;299(25):1392-1396. doi: 10.1056/NEJM197812212992505.

3. Reisch N, Flade L, Scherr M, et al. High prevalence of reduced fecundity in men with congenital adrenal hyperplasia. J Clin Endocrinol Metab. 2009;94(5):1665-1670. doi: 10.1210/jc.2008-1414.

4. Falhammar H, Nystrom HF, Ekstrom U, et al. Fertility, sexuality and testicular adrenal rest tumors in adult males with congenital adrenal hyperplasia. Eur J Endocrinol. 2012;166(3):441-449. doi: 10.1530/EJE-11-0828.

5. Jaaskelainen J, Kiekara O, Hippelainen M, Voutilainen R. Pituitary gonadal axis and child rate in males with classical 21-hydroxylase deficiency. J Endocrinol Invest. 2000;23(1):23-27. doi: 10.1007/BF03343671.

6. Stikkelbroeck NM, Otten BJ, Pasic A, et al. High prevalence of testicular adrenal rest tumors, impaired spermatogenesis, and Leydig cell failure in adolescent and adult males with congenital adrenal hyperplasia. J Clin Endocrinol Metab. 2001;86(12):5721-5728. doi: 10.1210/jcem.86.12.8090.

7. Grinspon RP, Loreti N, Braslavsky D, et al. Spreading the clinical window for diagnosing fetal-onset hypogonadism in boys. Front Endocrinol (Lausanne). 2014;5:51. doi: 10.3389/fendo.2014.00051.

8. Meachem SJ, Nieschlag E, Simoni M. Inhibin B in male reproduction: pathophysiology and clinical relevance. Eur J Endocrinol. 2001;145(5):561-571. doi: 10.1530/eje.0.1450561.

9. Toulis KA, Iliadou PK, Venetis CA, et al. Inhibin B and anti-Mullerian hormone as markers of persistent spermatogenesis in men with non-obstructive azoospermia: a meta-analysis of diagnostic accuracy studies. Hum Reprod Update. 2010;16(6):713-724. doi: 10.1093/humupd/dmq024.

10. Teixeira J, Maheswaran S, Donahoe PK. Mullerian inhibiting substance: an instructive developmental hormone with diagnostic and possible therapeutic applications. Endocr Rev. 2001;22(5):657-674. doi: 10.1210/edrv.22.5.0445.

11. Wang PY, Protheroe A, Clarkson AN, et al. Mullerian inhibiting substance contributes to sex-linked biases in the brain and behavior. Proc Natl Acad Sci U S A. 2009;106(17):7203-7208. doi: 10.1073/pnas.0902253106.

12. Aksglaede L, Sorensen K, Boas M, et al. Changes in anti-Mullerian hormone (AMH) throughout the life span: a population-based study of 1027 healthy males from birth (cord blood) to the age of 69 years. J Clin Endocrinol Metab. 2010;95(12):5357-5364. doi: 10.1210/jc.2010-1207.

13. Grinspon RP, Loreti N, Braslavsky D, et al. Sertoli cell markers in the diagnosis of paediatric male hypogonadism. J Pediatr Endocrinol Metab. 2012;25(1-2). doi: 10.1515/jpem-2011-0453.

14. Cole TJ, Freeman JV, Preece MA. British 1990 growth reference centiles for weight, height, body mass index and head circumference fitted by maximum penalized likelihood. Stat Med. 1998;17(4):407-429. doi: 10.1002/(sici)1097-0258(19980228)17:4<407::aid-sim742>3.0.co; 2-l.

15. Marshall WA, Tanner JM. Variations in the Pattern of Pubertal Changes in Boys. Arch Dis Child. 1970;45(239):13-23. doi: 10.1136/adc.45.239.13.

16. Greulich WW, Pyle SI. Radiographic Atlas of Skeletal Development of the Hand and Wrist. Stanford University Press; 1959.

17. Sharpe R, McKinnell C, Kivlin C, Fisher J. Proliferation and functional maturation of Sertoli cells, and their relevance to disorders of testis function in adulthood. Reproduction. 2003;125(6):769-784. doi: 10.1530/rep.0.1250769.

18. Rey RA. Mini-puberty and true puberty: differences in testicular function. Ann Endocrinol (Paris). 2014;75(2):58-63. doi: 10.1016/j.ando.2014.03.001.

19. Martinez-Aguayo A, Rocha A, Rojas N, et al. Testicular adrenal rest tumors and Leydig and Sertoli cell function in boys with classical congenital adrenal hyperplasia. J Clin Endocrinol Metab. 2007;92(12):4583-4589. doi: 10.1210/jc.2007-0383.

20. Hill CM, Anway MD, Zirkin BR, Brown TR. Intratesticular androgen levels, androgen receptor localization, and androgen receptor expression in adult rat Sertoli cells. Biol Reprod. 2004;71(4):1348-1358. doi: 10.1095/biolreprod.104.029249.

21. Mouritsen A, Jorgensen N, Main KM, et al. Testicular adrenal rest tumours in boys, adolescents and adult men with congenital adrenal hyperplasia may be associated with the CYP21A2 mutation. Int J Androl. 2010;33(3):521-527. doi: 10.1111/j.1365-2605.2009.00967.x.

22. Pierre P, Despert F, Tranquart F, et al. Adrenal rest tissue in gonads of patients with classical congenital adrenal hyperplasia: multicenter study of 45 French male patients. Ann Endocrinol (Paris). 2012;73(6):515-522. doi: 10.1016/j.ando.2012.09.005.

23. Cakir ED, Mutlu FS, Eren E, et al. Testicular adrenal rest tumors in patients with congenital adrenal hyperplasia. J Clin Res Pediatr Endocrinol. 2012;4(2):94-100. doi: 10.4274/jcrpe.563.Aycan Z, Bas VN, Cetinkaya S, et al. Prevalence and long-term follow-up outcomes of testicular adrenal rest tumours in children and adolescent males with congenital adrenal hyperplasia. Clin Endocrinol (Oxf). 2013;78(5):667-672. doi: 10.1111/cen.12033.

24. Wosnitzer M, Goldstein M, Hardy MP. Review of Azoospermia. Spermatogenesis. 2014;4:e28218. doi: 10.4161/spmg.28218.

25. Belmonte IG, Martin de Serrano MN. Partial obstruction of the seminal path, a frequent cause of oligozoospermia in men. Hum Reprod. 1998;13(12):3402-3405. doi: 10.1093/humrep/13.12.3402.

26. Claahsen-van der Grinten HL, Otten BJ, Hermus AR, et al. Testicular adrenal rest tumors in patients with congenital adrenal hyperplasia can cause severe testicular damage. Fertil Steril. 2008;89(3):597-601. doi: 10.1016/j.fertnstert.2007.03.051.

27. Claahsen-van der Grinten HL, Sweep FC, Blickman JG, et al. Prevalence of testicular adrenal rest tumours in male children with congenital adrenal hyperplasia due to 21-hydroxylase deficiency. Eur J Endocrinol. 2007;157(3):339-344. doi: 10.1530/EJE-07-0201.

28. Bouvattier C, Esterle L, Renoult-Pierre P, et al. Clinical Outcome, Hormonal Status, Gonadotrope Axis, and Testicular Function in 219 Adult Men Born With Classic 21-Hydroxylase Deficiency. A French National Survey. J Clin Endocrinol Metab. 2015;100(6):2303-2313. doi: 10.1210/jc.2014-4124.