Синдром Донахью. Описание клинического случая и краткий обзор литературы.

Cиндром Донахью (лепрехаунизм) — редкое аутосомно-рецессивное заболевание, ассоциированное с мутациями в гене рецептора инсулина (INSR). Частота заболевания неизвестна. Кроме синдрома Донахью, дефекты INSR ассоциированы с синдромом Рабсона—Менденхолла и инсулинорезистентностью типа А. Фенотипически эти состояния различаются по тяжести клинических проявлений, возрасту манифестации и прогнозу.

Для пациентов с синдромом Донахью характерны выраженная инсулинорезистентность, отсутствие подкожной жировой клетчатки, задержка роста, увеличение наружных гениталий, стигмы дизэмбриогенеза. Патогенетическая терапия отсутствует. Прогноз крайне неблагоприятный: большинство пациентов погибают в течение первых двух лет жизни на фоне тяжелой гипотрофии и рецидивирующих инфекций. Диагностика основана на характерной клинической картине, значительном повышении уровня инсулина и С-пептида в крови, а также данных молекулярно-генетического исследования. Ранняя генетическая верификация синдрома Донахью необходима для проведения дифференциальной диагностики с другими формами сахарного диабета с выраженной инсулинорезистентностью, выбора оптимальной тактики ведения таких пациентов, медико-генетического консультирования, касающегося дальнейшего планирования семьи.

Приведены основные данные по этиопатогенезу, клинико-лабораторным характеристикам, принципам диагностики и основам ведения пациентов с синдромом Донахью. Описан первый в РФ генетически подтвержденный случай заболевания.

1. Donohue WL. Clinicopathologic Conference at the Hospital for Sick Children. J Pediatr. 1948;32(6):739-748. doi: 10.1016/s0022-3476(48)80231-3.

2. Donohue WL, Uchida I. Leprechaunism: a euphemism for a rare familial disorder. J Pediatr. 1954;45(5):505-519. doi: 10.1016/s0022-3476(54)80113-2.

3. Taylor SI, Kadowaki T, Kadowaki H, et al. Mutations in Insulin-Receptor Gene in Insulin-Resistant Patients. Diabetes Care. 1990;13(3):257-279. doi: 10.2337/diacare.13.3.257.

4. Longo N, Wang Y, Smith SA, et al. Genotype-phenotype correlation in inherited severe insulin resistance. Hum Mol Genet. 2002;11(12):1465-1475. doi: 10.1093/hmg/11.12.1465.

5. Musso C, Cochran E, Moran SA, et al. Clinical Course of Genetic Diseases of the Insulin Receptor (Type A and Rabson—Mendenhall Syndromes). Medicine. 2004;83(4):209-222. doi: 10.1097/01.md.0000133625.73570.54.

6. Schilling EE, Rechler MM, Grunfeld C, Rosenberg AM. Primary defect of insulin receptors in skin fibroblasts cultured from an infant with leprechaunism and insulin resistance. Proc Natl Acad Sci U S A. 1979;76(11):5877-5881. PMC411755.

7. Psiachou H, Mitton S, Alaghband-Zadeh J, et al. Leprechaunism and homozygous nonsense mutation In the insulin receptor gene. The Lancet. 1993;342(8876):924. doi: 10.1016/0140-6736(93)91970-w.

8. Ebina Y, Ellis L, Jarnagin K, et al. The human insulin receptor cDNA: The structural basis for hormone-activated transmembrane signalling. Cell. 1985;40(4):747-758. doi: 10.1016/0092-8674(85)90334-4.

9. Ullrich A, Bell JR, Chen EY, et al. Human insulin receptor and its relationship to the tyrosine kinase family of oncogenes. Nature. 1985;313(6005):756-761. doi: 10.1038/313756a0.

10. White MF, Kahn CR. The insulin signaling system. J Biol Chem. 1994;269(1):1-4.

11. Seino S, Seino M, Nishi S, Bell GI. Structure of the human insulin receptor gene and characterization of its promoter. Proc Nat Acad Sci. 1989;86(1):114-118.

12. Thiel CT, Knebel B, Knerr I, et al. Two novel mutations in the insulin binding subunit of the insulin receptor gene without insulin binding impairment in a patient with Rabson—Mendenhall syndrome. Mol Genet Metab. 2008;94(3):356-362. doi: 10.1016/j.ymgme.2008.02.013.

13. Taylor SI, Kadowaki T, Kadowaki H, et al. Mutations in Insulin-Receptor Gene in Insulin-Resistant Patients. Diabetes Care. 1990;13(3):257-279. doi: 10.2337/diacare.13.3.257.

14. Taylor SI. Lilly Lecture: molecular mechanisms of insulin resistance. Lessons from patients with mutations in the insulin-receptor gene. Diabetes. 1992;41(11):1473-1490. doi: 10.2337/diabetes.41.11.1473.

15. Stenson PD, Mort M, Ball EV, et al. The Human Gene Mutation Database: 2008 update. Genome Med. 2009;1(1):13. doi: 10.1186/gm13.

16. Thiel CT, Knebel B, Knerr I, et al. Two novel mutations in the insulin binding subunit of the insulin receptor gene without insulin binding impairment in a patient with Rabson–Mendenhall syndrome. Mol Genet Metab. 2008;94(3):356-362. doi: 10.1016/j.ymgme.2008.02.013.

17. Hovnik T, Bratanič N, Podkrajšek KT, et al. Severe progressive obstructive cardiomyopathy and renal tubular dysfunction in Donohue syndrome with decreased insulin receptor autophosphorylation due to a novel INSR mutation. Eur J Pediatr. 2012;172(8):1125-1129. doi: 10.1007/s00431-012-1901-7.

18. Falik Zaccai TC, Kalfon L, Klar A, et al. Two novel mutations identified in familial cases with Donohue syndrome. Molecular Genetics & Genomic Medicine. 2014;2(1):64-72. doi: 10.1002/mgg3.43.

19. Baykan A, Cansever M, Konuskan B, et al. Hypertrophic Cardiomyopathy with Leprechaunism. J Pediatr Endocrinol Metab. 2008;21(4). doi: 10.1515/jpem.2008.21.4.317.

20. Simpkin A, Cochran E, Cameron F, et al. Insulin Receptor and the Kidney: Nephrocalcinosis in Patients with Recessive INSR Mutations. Nephron Physiology. 2014;128(3-4):55-61. doi: 10.1159/000366225.

21. Agarwal AK, Simha V, Oral EA, et al. Phenotypic and Genetic Heterogeneity in Congenital Generalized Lipodystrophy. J Clin Endocr Metab. 2003;88(10):4840-4847. doi: 10.1210/jc.2003-030855.

22. Brown RJ, Cochran E, Gorden P. Metreleptin Improves Blood Glucose in Patients With Insulin Receptor Mutations. J Clin Endocr Metab. 2013;98(11):E1749-E1756. doi: 10.1210/jc.2013-2317.

23. Weber DR, Stanescu DE, Semple R, et al. Continuous subcutaneous IGF-1 therapy via insulin pump in a patient with Donohue syndrome. J Pediatr Endocrinol Metab. 2014;0(0). doi: 10.1515/jpem-2013-0402.

24. Schoenle EJ, Zenobi PD, Torresani T, et al. Recombinant human insulin-like growth factor I (rhIGF I) reduces hyperglycaemia in patients with extreme insulin resistance. Diabetologia. 1991;34(9):675-679. doi: 10.1007/bf00400998.

25. Kitamei H, Yokoi M, Kase M, Ohno S. Retinal neovascularization during treatment with IGF-1 for insulin resistance syndrome. Graefe’s Archive for Clinical and Experimental Ophthalmology. 2005;243(7):715-717. doi: 10.1007/s00417-004-1093-6.

26. Jo W, Sudo S, Nakamura A, et al. Development of Endometrial Carcinoma in a Patient with Leprechaunism (Donohue Syndrome). Clinical Pediatric Endocrinology. 2013;22(2):33-38. doi: 10.1297/cpe.22.33. doi: 10.14341/probl201662242-45