Влияние агониста рецептора GPR119 на уровень глюкозы, массу тела и потребление пищи у животных с ожирением, обусловленным высокожировой и углеводной диетой

Средства, влияющие на систему инкретинов, все чаще используются при лечении сахарного диабета 2-го типа и ожирения, поскольку, помимо гипогликемического действия, им свойственны гипофагические эффекты. С открытием ряда рецепторов на энтероэндокринных клетках кишечника, в частности рецептора GPR119, появилась возможность фармакологической стимуляции секреции эндогенных инкретинов. Соединение ZB-16 представляет собой высокоактивный (IC50=7 нM) агонист рецептора GPR119. Активация последнего повышает секрецию основных инкретинов (ГПП-1 и ГИП), влияющих на метаболизм глюкозы и пищевое поведение.

Цель исследования — изучить влияние агониста рецептора GPR119 соединения ZB-16 на уровень глюкозы в крови, массу тела и потребление пищи у животных, длительно содержавшихся в условиях высокожировой и калорийной диеты.

Материал и методы.

Беспородных крыс-самцов массой 390—400 г в течение 12 нед содержали на высокожировой и углеводной диете. Далее в течение 4 нед животные получали перорально ZB-16 (1 мг/кг) и метформин (400 мг/кг), после чего регистрировали потребление пищи и воды, гликемию, а также проводили пероральный глюкозотолерантный тест (ПГТТ).

Результаты.

Соединение ZB-16 и метформин снижали гликемию натощак и массу тела экспериментальных животных, тогда как у крыс, не получавших лечения, отмечалось его увеличение. В ходе ПГТТ агонист GPR119 снижал площадь под кривой «концентрация глюкозы—время» более выраженно, чем метформин.

Выводы.

Агонист GPR119, соединение ZB-16, оказывает сопоставимый с метформином гипогликемический и анорексигенный эффект у животных с ожирением, обусловленным высокожировой и углеводной диетой.

1. Романцова Т.И. Эпидемия ожирения: очевидные и вероятные причины. // Ожирение и метаболизм. — 2011. — Т. 8. — №1 — С. 5–19. [Romantsova TI. Epidemiya Ozhireniya: Ochevidnye I Veroyatnye Prichiny. Obesity And Metabolism. 2011;8(1):5-19. (In Russ.)]. doi: 10.14341/2071-8713-5186.

2. Kalyvas A, Vlachos K, Abu-Amara M, et al. Bariatric Surgery As Metabolic Surgery For Diabetic Patients. Curr Pharm Des. 2014;20(22):3631-3646. doi: 10.2174/13816128113196660672.

3. Дедов И.И., Шестакова М.В., Галстян Г.Р., и др. Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом. Под редакцией И.И. Дедова, М.В. Шестаковой (7-й выпуск). // Сахарный диабет. — 2015. — Т. 18. — №1s — С. 1–112. [Dedov II, Shestakova MV, Galstyan GR, et al. Standards of specialized diabetes care. Edited by Dedov II, Shestakova MV. (7th Edition). Diabetes Mellitus. 2015;18(1s):1-112. (In Russ.)]. doi: 10.14341/Dm20151s1-112.

4. Дедов И.И., Яшков Ю.И., Ершова Е.В. Инкретины и их влияние на течение сахарного диабета 2-го типа у пациентов с морбидным ожирением после бариатрических операций. // Ожирение и метаболизм. — 2012. — Т. 9. — №2 — С. 3-10. [Dedov II, Yashkov YI, Ershova EV. Incretins and their influence on the course of type 2 diabetes in patients with morbid obesity after bariatric oper. Obesity and Metabolism. 2012;9(2):3-10. (In Russ.)]. doi: 10.14341/Omet201223-10.

5. Oyama J-I, Higashi Y, Node K. Do incretins improve endothelial function? Cardiovasc Diabetol. 2014;13(1):21. doi: 10.1186/1475-2840-13-21.

6. Решетняк М.В., Хирмаков В.Н., Зыбина Н.Н. и др. Модель метаболического синдрома, вызванного кормлением фруктозой: патологические взаимосвязи обменных нарушений. // Медицинский академический журнал. — 2011. — Т. 11. — №3 — С. 23–27. [Reshetnyak MV, Khirmanov VN, Zybina NN, et al. Fructose-fed model of the metabolic syndrome: pathogenetic relationships between metabolic disorders. Meditsinskii akademicheskii zhurnal. 2011;11(3):23–27. (In Russ.)].

7. Ismail TA, Soliman MM, Nassan MA. Molecular and immunohistochemical effects of metformin in a rat model of type 2 diabetes mellitus. Exp Ther Med. 2015;9(5):1921-1930. doi: 10.3892/etm.2015.2354.

8. Cornall LM, Mathai ML, Hryciw DH, McAinch AJ. Is GPR119 agonism an appropriate treatment modality for the safe amelioration of metabolic diseases? Expert Opin Investig Drugs. 2013;22(4):487-498. doi: 10.1517/13543784.2013.775245.

9. Astrup A, Rössner S, Van Gaal L, et al. Effects of liraglutide in the treatment of obesity: a randomised, double-blind, placebo-controlled study. The Lancet. 2009;374(9701):1606-1616. doi: 10.1016/s0140-6736(09)61375-1.

10. Тюренков И.Н., Куркин Д.В., Волотова Е.В., и др. Десять новых мишеней для разработки лекарственных средств лечения СД2 и метаболического синдрома. // Сахарный диабет. — 2015. — Т. 18. — №1 — С. 101–109. [Tyurenkov IN, Kurkin DV, Volotova EV, et al. Drug discovery for type 2 diabetes mellitus and metabolic syndrome: ten novel biological targets. Diabetes mellitus. 2015;18(1):101-109. (In Russ.)]. doi: 10.14341/dm20151101-109.

11. Тюренков И.Н., Бакулин Д.А., Куркин Д.В., и др. Агонисты GPR119 рецепторов: характеристика, физиологическая роль и перспективы использования в терапии сахарного диабета 2-го типа и метаболического синдрома. Успехи физиологических наук. — 2015. — Т. 46. — №4 — С. 28-37. [Tyurenkov IN, Bakulin DA, Kurkin DV, et al. Agonisty GPR119 retseptorov: kharakteristika, fiziologicheskaya rol’ i perspektivy ispol’zovaniya v terapii sakharnogo diabeta 2 i metabolicheskogo sindroma. Uspekhi fiziologicheskikh nauk. 2015;46(4):28-37. (In Russ.)].

12. Lan H, Vassileva G, Corona A, et al. GPR119 is required for physiological regulation of glucagon-like peptide-1 secretion but not for metabolic homeostasis. J Endocrinol. 2009;201(2):219-230. doi: 10.1677/joe-08-0453.

13. Сухарева О.Ю., Шмушкович И.А., Шестакова Е.А., Шестакова М.В. Система инкретинов при сахарном диабете 2-го типа: сердечно-сосудистые эффекты. // Проблемы эндокринологии. — 2012. — Т. 58. — №6 — С. 33–42. [Sukhareva OY, Shmushkovich IA, Shestakova EA, Shestakova MV. The incretin system in type 2 diabetes mellitus: cardiovascular effects. Probl Endokrinol (Mosk). 2013;58(6):33-42. (In Russ.)].