Сравнение гипогликемической активности нового агониста GPR119 и ингибитора ДПП-4 ситаглиптина

В регуляции секреции эндогенных инкретинов участвует ряд рецепторов энтероэндокринных клеток; среди таких рецепторов наиболее перспективным был признан GPR119. При его активации повышается секреция инкретинов и возрастает глюкозозависимая секреция инсулина, что важно для эффективного контроля постпрандиальной гликемии и снижения риска гипогликемий.

Цель исследования — сравнение гипогликемической активности ингибитора ДПП-4 (ситаглиптина) и нового агониста GPR119 (соединения ZB-16) у животных с экспериментальной формой сахарного диабета 2-го типа (СД2).

Материал и методы.

Сахароснижающее действие 4-недельного введения ZB-16 (по 0,1 и 1 мг/кг, per os) и ситаглиптина (по 10 мг/кг, per os) изучали на 50 беспородных половозрелых крысах-самках (возраст 6 мес, масса тела 240—260 г) со стрептозотоцин/никотинамид-индуцированным СД2. Пероральный глюкозотолерантный тест (ПГТТ) проводили на 14-й и 28-й день после начала лечения.

Результаты.

У животных, получавших ZB-16 в дозе 1 мг/кг, к концу лечения наблюдалось значимое снижение гликемии натощак по сравнению с контролем (7,9±0,43 ммоль/л против9,6±0,54 ммоль/л). По результатам ПГТТ на 28-й день лечения соединение ZB-16 улучшало скорость утилизации глюкозы, снижая уровень «пика» гипергликемии (15,7±0,88 ммоль/лпротив 21,6±1,06 ммоль/л), а также площадь под кривой «концентрация глюкозы—время» (на 25%) по сравнению с контролем.

Выводы.

Агонист GPR119 — соединение ZB-16 при 4-недельном введении животным с СД2 в дозе 1 мг/кг оказывает гипогликемическое действие, сопоставимое таковому у ситаглиптина.

1. Дедов И.И., Шестакова М.В., Галстян Г.Р., и др. Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом. Под редакцией И.И. Дедова, М.В. Шестаковой (7-й выпуск). // Сахарный диабет. — 2015. — Т. 18. — №1S — С. 1–112. [Dedov II, Shestakova MV, Galstyan GR, et al. Standards of specialized diabetes care. Edited by Dedov II, Shestakova MV. (7th edition). Diabetes mellitus. 2015;18(1S):1-112. (In Russ.)]. doi: 10.14341/dm20151s1-112.

2. Schwartz SS, Kohl BA. Glycemic control and weight reduction without causing hypoglycemia: the case for continued safe aggressive care of patients with type 2 diabetes mellitus and avoidance of therapeutic inertia. Mayo Clin Proc.2010;85(12):S15-S26. doi: 10.4065/mcp.2010.0468.

3. Дедов И.И. Инновационные технологии в лечении и профилактике сахарного диабета и его осложнений. // Сахарный диабет. — 2013. — Т. 16. — №3 — С. 4–10. [Dedov II. Novel technologies for the treatment and prevention of diabetes mellitus and its complications. Diabetes Mellitus. 2013;16(3):4-10. (In Russ.)]. doi: 10.14341/2072-0351-811.

4. Hirasawa A, Hara T, Katsuma S, et al. Free fatty acid receptors and drug discovery. Biol Pharm Bull. 2008;31(10):1847-1851. doi: 10.1248/bpb.31.1847.

5. Тюренков И.Н., Куркин Д.В., Волотова Е.В., и др. Десять новых мишеней для разработки лекарственных средств лечения СД2 и метаболического синдрома. // Сахарный диабет. — 2015. — Т. 18. — №1 — С. 101–109. [Tyurenkov IN, Kurkin DV, Volotova EV, et al. Drug discovery for type 2 diabetes mellitus and metabolic syndrome: ten novel biological targets. Diabetes mellitus. 2015;18(1):101-109. (In Russ.)]. doi: 10.14341/dm20151101-109.

6. Fredriksson R, Höglund PJ, Gloriam DEI, et al. Seven evolutionarily conserved human rhodopsin g protein-coupled receptors lacking close relatives. Febs Lett. 2003;554(3):381-388. doi: 10.1016/s0014-5793(03)01196-7.

7. Тюренков И.Н., Бакулин Д.А., Куркин Д.В., и др. Агонисты gpr119 рецепторов: характеристика, физиологическая роль и перспективы использования в терапии сахарного диабета 2-го типа и метаболического синдрома. Успехи физиологических наук. — 2015. — Т. 46. — №4 — С. 28-37. [Tyurenkov IN, Bakulin DA, Kurkin DV, et al. Agonisty gpr119 retseptorov: kharakteristika, fiziologicheskaya rol’ i perspektivy ispol’zovaniya v terapii sakharnogo diabeta 2 i metabolicheskogo sindroma. Uspekhi fiziologicheskikh nauk. 2015;46(4):28-37. (In Russ.)].

8. Галстян Р.Г. Физиологическая роль инкретинов: перспективы лечения больных сахарным диабетом 2-го типа. // Сахарный диабет. — 2006. — Т. 9. — №4 — С. 14–18. [Galstyan RG. Fiziologicheskaya Rol’ Inkretinov:Perspektivy Lecheniya Bol’nykhsakharnym Diabetom 2 Tipa. Diabetes Mellitus. 2006;9(4):14-18. (In Russ.)]. doi: 10.14341/2072-0351-6183.

9. Спасов А.А., Воронкова М.П., Снигур Г.Л., и др. Экспериментальная модель сахарного диабета 2-го типа. // Биомедицина. — 2011. — №3 — С. 12-18. [Spasov AA, Voronkova MP, Snigur GL, et al. Eksperimental’naya Model’ Sakharnogo Diabeta Tipa 2. Biomeditsina. 2011;(3):12-18. (In Russ.)].

10. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных редств. Часть Первая. / Под редакцией Миронова А.Н. — М.: Гриф И К; 2012. 944 C. [Rukovodstvo Po Provedeniyu Doklinicheskikh Issledovaniy Lekarstvennykh Sredstv. Part 1. Ed By Mironov A.N. Moscow: Grif & K; 2012. 944 P. (In Russ.)].

11. Poucher SM, Cheetham S, Francis J, et al. Effects of saxagliptin and sitagliptin in glycaemic ontrol and pancreatic beta-cell mass in a streptozotocin-induced mouse model of type 2 diabetes. Diabetes Obes Metab. 2012;14(10):918-926. doi: 10.1111/J.1463-1326.2012.01619.X.

12. Richards P, Parker HЕ, Adriaenssens AЕ, et al. Identification and characterization of Glp-1 receptor-expressing cells using a new transgenic mouse model. Diabetes. 2014;63(4):1224-1233. doi: 10.2337/Db13-1440.