Наследственный вариант сахарного диабета, обусловленного дефектом гена NEUROD1 (MODY6): первое описание в России

MODY (Maturity-Onset diabetes of the young, «диабет взрослого типа у молодых») — гетерогенная группа заболеваний, характеризующаяся аутосомно-доминантным типом наследования и обусловленная мутациями генов, приводящими к дисфункции β-клеток поджелудочной железы. К настоящему времени известно 13 генов-кандидатов MODY и, соответственно, 13 подтипов MODY. Окончательный диагноз может быть установлен только на основании результатов молекулярно-генетического исследования, являющегося «золотым стандартом» в диагностике данного заболевания. MODY2 и MODY3 являются наиболее распространенными подтипами и ранее неоднократно описаны в нашей стране. Описания редких подтипов MODY в отечественной литературе нет. Мы приводим описание впервые выявленного в России случая MODY6 (дефект гена NEUROD1, кодирующего фактор нейрогенной дифференцировки 1, который играет важную роль в нормальной дифференцировке β-клеток и регуляции транскрипции гена инсулина). Молекулярно-генетическое исследование проведено с использованием метода высокопроизводительного параллельного секвенирования, в последнее время широко применяемого для генетической верификации моногенных заболеваний и, в частности, MODY. Технология секвенирования нового поколения для диагностики наследственных нарушений углеводного обмена в отечественной практике применена впервые.

1. Tattersall RB. Mild familial diabetes with dominant inheritance. Q J Med. 1974;43(170):339-357.

2. Tattersall RB, Fajans SS, Arbor A. A difference between the inheritance of classical juvenile-onset and maturity-onset type diabetes of young people. Diabetes. 1975;24(1):44-53. doi: 10.2337/diab.24.1.44

3. Дедов И.И., Зубкова Н.А., Арбатская Н.Ю., и др. Mody Тип 2: Клинические и молекулярно-генетические характеристики 13 случаев заболевания. Первое описание MODY в России. Проблемы Эндокринологии. 2009;55(3):3-8. [Dedov II, Zubkova NA, Arbatskaya NYu, et al. MODY2: clinical and molecular genetic characteristics of 13 cases of the disease. The first description of MODY in Russia. Probl Endocrinol. (Mosk.). 2009;55(3):3-8. (In Russ.)]. doi: 10.14341/probl20095533-7

4. Зубкова Н.А., Арбатская Н.Ю., Петряйкина Е.Е., и др. Сахарный диабет типа MODY 3: клиническая и ьолекулярно-генетическая характеристика 9 случаев заболевания. Проблемы Эндокринологии. 2014;60(1):51-56. [Zubkova NA, Arbatskaya NYu, Patryaikina EE, et al. Type 3 Form of MODY: the clinical and molecular-genetic characteristic. Nine cases of the disease. Probl Endocrinol. (Mosk.). 2014;60(1):51-56. (In Russ.)]. doi: 10.14341/Probl201460151-56

5. Кураева Т.Л., Сечко Е.А., Зильберман Л.И., и др. Молекулярно-генетические и клинические варианты MODY 2 и MODY 3 у детей в России. Проблемы Эндокринологии. 2015;61(5):14-25. [Kuraeva TL, Sechko EA, Zil’berman LI, et al. Molecular genetic and clinical variants MODY 2 and MODY 3 in children in Russia. Probl Endocrinol. (Mosk.). 2014;60(1):51-56. (In Russ.)]. doi: 10.14341/probl201561514-25

6. Сечко Е.А., Кураева Т.Л., Зильберман Л.И., и др. MODY 3 у детей и подростков: молекулярно-генетическая основа и клинико-лабораторные проявления. Проблемы Эндокринологии. 2015;61(3):16-22. [Sechko EA, Kuraeva TL, Zil’berman LI, et al. MODY 3 in children and adolescents: the molecular-genetic basis and clinico-laboratory manifestations. Probl Endocrinol. (Mosk.). 2015;61(3):16-22. (In Russ.)]. doi: 10.14341/probl201561316-22

7. Tamimi R, Steingrimsson E, Copeland NG, et al. The NEUROD gene maps to human chromosome 2q32 and mouse chromosome 2. Genomics. 1996;34(3):418-421. doi: 10.1006/geno.1996.0306

8. Habener JF, Kemp DM, Thomas MK. Minireview: transcriptional regulation in pancreatic development. Endocrinology. 2005;146(3):1025-1034. doi: 10.1210/en.2004-1576

9. Cerf ME. Transcription factors regulating beta-cell function. Eur J Endocrinol. 2006;155(5):671-679. doi: 10.1530/eje.1.02277

10. Oliver-Krasinski JM, Stoffers DA. On the origin of the beta cell. Genes Dev. 2008;22(15):1998-2021. doi: 10.1101/gad.1670808

11. Naya FJ, Huang HP, Qiu Y, et al. Diabetes, defective pancreatic morphogenesis, and abnormal enteroendocrine differentiation in BETA2/NEUROD-deficient mice. Genes Dev. 1997;11(18):2323-2334. doi: 10.1101/Gad.11.18.2323

12. Naya FJ, Stellrecht CM, Tsai MJ. Tissue-specific regulation of the insulin gene by a novel basic helix-loop-helix transcription factor. Genes Dev. 1995;9(8):1009-1019. doi: 10.1101/Gad.9.8.1009

13. Miyata T, Maeda T, Lee JE. NEUROD is required for differentiation of the granule cells in the cerebellum and hippocampus. Genes Dev. 1999;13(13):1647-1652.

14. Rubio-Cabezas O, Minton JA, Kantor I, et al. Homozygous mutations in NEUROD1 are responsible for a novel syndrome of permanent neonatal diabetes and neurological abnormalities. Diabetes. 2010;59(9):2326-2331. doi: 10.2337/Db10-0011

15. Malecki MT, Jhala US, Antonellis A, et al. Mutations in NEUROD1 are associated with the development of type 2 diabetes mellitus. Nat Genet. 1999;23(3):323-328. doi: 10.1038/15500

16. Kristinsson SY, Thorolfsdottir ET, Talseth B, et al. MODY in iceland is associated with mutations in HNF1-alpha and a novel mutation in NEUROD1. Diabetologia. 2001;44(11):2098-2103. doi: 10.1007/S001250100016

17. Liu L, Furuta H, Minami A, et al. A novel mutation, Ser159Pro in the NEUROD1/Beta2 gene contributes to the development of diabetes in a Chinese potential MODY family. Mol Cell Biochem. 2007;303(1-2):115-120. doi: 10.1007/S11010-007-9463-0

18. Gonsorcikova L, Pruhova S, Cinek O, et al. Autosomal inheritance of diabetes in two families characterized by obesity and a novel H241Q mutation in NEUROD1. Pediatr Diabetes. 2008;9(4 Pt 2):367-372. doi: 10.1111/j.1399-5448.2008.00379.x

19. Chapla A, Mruthyunjaya MD, Asha HS, et al. Maturity onset diabetes of the young in India — a distinctive mutation pattern identified through targeted next-generation sequencing. Clin Endocrinol (Oxf). 2015;82(4):533-542. doi: 10.1111/cen.12541

20. Szopa M, Ludwig-Galezowska AH, Radkowski P, et al. A family with the Arg103Pro mutation in the NEUROD1 gene detected by next-generation sequencing — clinical characteristics of mutation carriers. Eur J Med Genet. 2016;59(2):75-79. doi: 10.1016/j.ejmg.2016.01.002

21. Wang K, Li M, Hakonarson H. ANNOVAR: functional annotation of genetic variants from high-throughput sequencing data. Nucleic Acids Res. 2010;38(16):e164. doi: 10.1093/nar/gkq603

22. den Dunnen J, Antonarakis S. Nomenclature for the description of human sequence variations. Hum Genet. 2014;109(1):121-124. doi: 10.1007/s004390100505