Preview

Активность респираторного взрыва нейтрофильных гранулоцитов крови в дебюте болезни Грейвса

https://doi.org/10.14341/probl20176314-8

Полный текст:

Аннотация

Цель. Изучить активность респираторного взрыва нейтрофильных гранулоцитов крови в дебюте болезни Грейвса (БГ).


Материал и методы. В исследование были включены 26 женщин в возрасте от 18 до 55 лет (средний возраст 40,7±13,2 года) с впервые верифицированным диагнозом БГ. Оценку спонтанной и зимозан-индуцированной хемилюминесценции (ХЛ) осуществляли в течение 90 мин на 36-канальном анализаторе CL3606. Определяли следующие характеристики хемолюминесцентной кривой: время выхода на максимум (Тmax), максимальное значение интенсивности (Imax), площадь под кривой (S).


Результаты. У больных БГ при люцигенин-зависимой ХЛ нейтрофилов крови обнаружено снижение Тmax зимозан-индуцированной ХЛ и увеличение Imax люминол-зависимой спонтанной и зимозан-индуцированной ХЛ нейтрофилов. Выявлены взаимосвязи между уровнем анти-ТПО в сыворотке с Тmax (r=–0,70; р=0,036) и Imax люминол-зависимой индуцированной ХЛ (r=–0,72; р=0,030). Установлено, что при БГ в нейтрофилах повышен максимум уровня синтеза вторичных активных форм кислорода (АФК), как в состоянии относительного покоя, так и при антигеновой (АГ) индукции дыхательного взрыва.


Заключение. У больных БГ в нейтрофилах крови повышается интенсивность респираторного взрыва за счет синтеза вторичных АФК. При дебюте БГ уже на стадии субклинического тиреотоксикоза взаимосвязи между показателями респираторного взрыва нейтрофилов и гормонами щитовидной железы теряются, но появляется связь между ХЛ реакцией и концентрацией анти-ТПО.

Для цитирования:


Догадин C.А., Дудина М.А., Савченко А.А., Маньковский В.А., Гвоздев И.И. Активность респираторного взрыва нейтрофильных гранулоцитов крови в дебюте болезни Грейвса. Проблемы Эндокринологии. 2017;63(1):4-8. https://doi.org/10.14341/probl20176314-8

For citation:


Dogadin S.A., Dudina M.A., Savchenko A.A., Mankovskiy V.A., Gvozdev I.I. The respiratory explosion activity of neutrophils in blood from patients with Graves' disease manifestation. Problems of Endocrinology. 2017;63(1):4-8. (In Russ.) https://doi.org/10.14341/probl20176314-8

По современным представлениям, болезнь Грейвса (БГ) представляет собой аутоиммунное заболевание, характеризующееся диффузным гиперпластическим зобом, которое обусловлено активацией рецепторов ТТГ тиреостимулирующими антителами [1]. Результатом нарушения функционального состояния щитовидной железы (ЩЖ) и активности тиреоидспецифического гуморального иммунитета является гибель тиреоидной паренхимы [2—4]. Признание аутоиммунной природы БГ определило поиски наиболее информативных маркеров, участвующих в реакциях гуморального и клеточного иммунитета. Нейтрофильные гранулоциты (НГ) являются ключевыми эффекторными и регуляторными клетками врожденного иммунитета и играют решающую роль в иммунопатогенезе широкого спектра заболеваний. НГ обладают мощным рецепторным потенциалом, обеспечивающим связь с другими клетками иммунной системы [5]. Роль НГ в иммунопатогенезе БГ остается малоизученной. Известно, что НГ способны продуцировать ряд цитокинов, избыток которых усиливает интратиреоидный воспалительный процесс [6]. Вовлечение НГ в процесс деструкции ЩЖ сопровождается усилением потребления клетками кислорода и продукцией его токсичных метаболитов (респираторный взрыв), что в условиях дефекта механизмов антиоксидантной защиты может служить причиной включения летальной программы как иреоидных клеток, так и самих полиморфно-ядерных лейкоцитов [7, 8].

Цель — изучить активность респираторного взрыва НГ крови в дебюте БГ.

Материал и методы

В исследование были включены 26 женщин в возрасте от 18 до 55 лет (средний возраст 40,7±13,2 года) с впервые верифицированным диагнозом БГ до начала тиреостатической терапии. В качестве контроля обследованы 35 практически здоровых женщин аналогичного возраста без отягощенного семейного анамнеза по заболеваниям ЩЖ и отсутствием структурных изменений ЩЖ при УЗИ. Диагноз БГ основывался на жалобах, клинической картине тиреотоксикоза, сонографических изменениях ЩЖ, а также на повышенном титре антител к рецептору ТТГ (АТ-рТТГ) в сыворотке крови и соответствующих изменениях тиреоидного статуса [9]. Определение гормонов в крови проводилось в гормональной лаборатории эндокринологического центра Красноярской краевой клинической больницы (ККБ). Кровь из кубитальной вены брали между 8 и 9 ч утра после голодания в течение не менее 8 и не более 12 ч. Уровень гормонов определяли иммунорадиометрическим методом c помощью стандартных тест-наборов «Immunotech a.s., Beckman Coulter company» ( Чехия) для ТТГ Референсные показатели для ТТГ: 0,17—4,05 мЕд/л, для свободного (св.) Т4 — 11,5—23,0 пмоль/л. Уровень АТ-рТТГ оценивали иммуноферментным (ИФА) методом («Хема-Медика», Россия) с указанным референсным интервалом менее 1,0 МЕ/л. Дополнительно методом ИФА определяли концентрацию аутоантител к пероксидазе тиреоцитов (анти-ТПО) («Хема-Медика», Россия) с указанным референсным интервалом от 0 до 30 мЕд/л. Ультразвуковое исследование (УЗИ) ЩЖ проводили в отделении ультразвуковой диагностики ККБ на аппарате Aloka 3500 (Япония) линейным датчиком 7,5 МГц. Объем ЩЖ вычисляли по формуле: V=Vл.д. + Vпр.д, где Vл. (пр.)доли=(A×B×C) × 0,479; А — длина доли (см), B — ширина доли (см), С — высота (толщина) доли (см) [10]. Нормальный объем железы у женщин составлял до 18 мл. Критериями исключения из контрольной группы являлись беременность и лактация. В течение 2 мес, предшествующих иммунологическому и гормональному анализу, женщины не болели острыми респираторно-вирусными инфекциями и не получали профилактических прививок.

НГ выделяли из цельной гепаринизированной крови центрифугированием в двойном градиенте плотности фиколл-урографина: ρ=1,077 г/см3 — для отделения лимфоцитов, ρ=1,119 г/см3 — для выделения НГ. Реакционная смесь для ХЛ реакции состояла из 20 мкл донорской сыворотки AB(IV)Rh(–), 50 мкл люцигенина или люминола («Sigma», США) в концентрации 10–5 М, 40 мкл опсонизированного зимозана (в случае определения индуцированной ХЛ), 200 мкл взвеси НГ (2 млн/мл) и 240 мкл раствора Хэнкса («ПанЭко», Россия) для определения спонтанной ХЛ или 200 мкл раствора Хенкса для индуцированной [11]. Выбор двух ХЛ-индикаторов определялся необходимостью выделения в общем пуле активных форм кислорода (АФК) (оценивается с помощью люминола) объема синтеза супероксид-радикала (определяется с помощью люцигенина). Спонтанную и зимозан-индуцированную ХЛ оценивали в течение 90 мин на 36-канальном ХЛ-анализаторе CL3606 (СКТБ «Наука», Красноярск). Определяли следующие характеристики ХЛ-кривой: время выхода на максимум (Тmax), характеризующее скорость развития ХЛ-реакции, максимальное значение интенсивности (Imax), отражающее максимальный уровень синтеза АФК, а также площадь под кривой (S), характеризующую суммарный синтез АФК за 90 мин исследования. Усиление ХЛ под действием зимозана оценивали по отношению площади индуцированной ХЛ к площади спонтанной и определяли как индекс активации.

Все исследования выполнены с информированного согласия испытуемых, в соответствии с этическими нормами Хельсинской Декларации (2001) и соблюдением принципов добровольности и конфиденциальности в соответствии с «Основами законодательства РФ об охране здоровья граждан» (Указ Президента РФ №2288 от 24.12.93). Протокол исследования одобрен этическим комитетом КГБУЗ «ККБ» (Красноярск, ул. Партизана Железняка 3а, протокол №124, от 07.04.16).

Статистическую обработку данных проводили с помощью пакета прикладных программ Statistica 7.0 («StatSoftInc.», США). Проверка количественных данных на нормальность распределения проводилась с помощью теста Шапиро—Уилкса. Результаты представлены в виде медианы и интерквартильного интервала между 25-м и 75-м процентилями (Me [С25 — С75]).Значимость различий между показателями независимых выборок оценивали по непарамет рическому критерию Манна—Уитни. Анализ связи признаков проводили с использованием коэффициента ранговой корреляции Спирмена (r).

Результаты и обсуждение

Медиана уровня ТТГ и св. Т4 у больных в дебюте БГ составила соответственно 0,17 (0,01—0,72) мкмЕД/мл и 17,91 (13,12—30,32) пмоль/л, а содержание АТ-рТТГ и анти-ТПО — соответственно 16,81 (10,07—30,34) МЕ/л и 374 (223—817) мЕд/л. По данным УЗИ, медиана объема ЩЖ у больных составила 30,6 (20,41; 62,93) мл; в 24 (92,3%) случаях наблюдалось изменение структуры ЩЖ за счет чередования участков повышенной и пониженной эхогенности.

Хемилюминесцентная активность нейтрофилов у больных БГ (Ме, С25 — С75)

Показатель

Контроль (n=35)

БГ (n=26)

р

Me

C25—C75

Me

C25—C75

Люцигенин-зависимая спонтанная хемилюминесценция

Tmax, с

2103

1407—2881

1740

1445—2297

 

Imax, отн.ед. × 103

7,51

2,55—16,63

6,75

2,21—20,50

 

S, отн.ед. с 106

15,42

3,85—41,11

8,39

1,17—52,23

 

Люцигенин-зависимая зимозан-индуцированная хемилюминесценция

Tmax, с

1737

1345—2331

1365

1023—1884

0,018

Imax, отн.ед. × 103

14,05

7,43—29,49

15,98

5,39—25,84

 

S, отн.ед. с 106

24,85

10,70—65,54

19,04

18,14—77,29

 

Sинд/Sспонт.

1,78

1,17—3,13

1,70

1,12—4,07

 

Люминол-зависимая спонтанная хемилюминесценция

Tmax, с

998

548—1694

1345,5

986—2096

 

Imax, отн.ед. × 103

15,98

5,10—40,24

41,09

7,25—76,37

0,015

S, отн.ед. с 106

22,53

5,62—87,73

55,56

5,95—108,90

 

Люминол-зависимая зимозан-индуцированная хемилюминесценция

Tmax, с

1030

777—1375

1164

737—1638

 

Imax, отн.ед. × 103

32,06

12,00—111,29

121,45

60,88—152,95

0,004

S, отн.ед. с 106

46,79

12,04—270,00

80,72

33,00—382,90

 

Sинд/Sспонт.

2,04

1,42—3,44

2,42

1,31—4,08

 
             

При исследовании люцигенин-зависимой ХЛ нейтрофилов крови обнаружено, что при БГ снижен Тmax зимозан-индуцированной ХЛ (см. таблицу). Выявлено также увеличение Imax люминол-зависимой спонтанной и зимозан-индуцированной ХЛ нейтрофилов.

Установлено, что у лиц контрольной группы концентрация ТТГ отрицательно коррелировала c Тmax люцигенин-зависимой спонтанной (r=–0,89; р=0,019) и индуцированной (r=–0,94; р=0,005) ХЛ. Концентрация св. Т4 также отрицательно коррелировала с Imax и S спонтанной люцигенин-зависимой ХЛ (r=–0,83; р=0,042, в обоих случаях), с Тmax (r=–0,84; р=0,041) и S (r=–0,94; р=0,004) зимозан-индуцированной люцигенин-зависимой ХЛ. У больных с БГ выявлены только корреляции между уровнем анти-ТПО с Тmax (r=–0,70; р=0,036) и Imax люминол-зависимой индуцированной (r=–0,72; р=0,030) ХЛ.

Люцигенин окисляется и люминесцирует только под влиянием супероксид-радикала, который определяется как первичная АФК и синтезируется в системе НАДФН-оксидазы [11, 12]. Люцигенин не проходит через мембрану клеток и связывается с супероксид-радикалом только во внеклеточном пространстве. Соответственно, исследование люцигенин-зависимой ХЛ нейтрофилов позволяет охарактеризовать состояние активности НАДФН-оксидазы и уровень выделения супероксид-радикала для реализации механизма внешнего киллинга. Единственной особенностью кинетики синтеза супероксид-радикала НГ у больных БГ явилось снижение Тmax индуцированной ХЛ. Тmax характеризует скорость развития респираторного взрыва в случае регуляторного или антигенного (АГ) воздействия на клетку — с периода восприятия сигнала и до уровня максимальной активации НАДФН-оксидазы [13]. Следовательно, у больных БГ в нейтрофилах крови скорость активации НАДФН-оксидазы при АГ стимуляции замедлена. Снижение Тmax в ходе индуцированной ХЛ при БГ и дебюте тиреотоксикоза также отражает нарушение окисления НАДФН [14], связанную с ним медленную активацию каспазного каскада и, как результат, отсроченную реализацию программы апоптотической гибели клетки. Примечательно, что у 18 (69,2%) больных с впервые установленным диагнозом БГ тиреоидный статус соответствовал субклиническому тиреотоксикозу. Однако даже в отсутствии манифестного тиреотоксикоза кинетика зимозан-индуцированного синтеза первичных АФК изменялась.

Цитотоксическая активность НГ определяется уровнем продукции как первичных, так и вторичных АФК (гидроксильный радикал, перекись водорода и др.). В формировании пула вторичных АФК в НГ принимают участие такие ферменты, как супер оксиддисмутаза, каталаза, миелопероксидаза и др. [6, 11, 13]. Люминол способен вступать в ХЛ-реак цию и с первичными, и с вторичными АФК, причем как во вне-, так и внутриклеточном пространстве и вступать в реакцию в фаголизосомах. Установлено, что при БГ в НГ повышен максимум уровня синтеза вторичных АФК как в состоянии относительного покоя, так и при антигенной индукции дыхательного взрыва.

Исходя из результатов корреляционного анализа, можно заключить, что при БГ значительно нарушена тиреоидная регуляция дыхательного взрыва в НГ. Так, если у лиц контрольной группы с кинетическими показателями синтеза супероксид-радикала коррелируют только ТТГ и св. Т4, то у больных БГ выявляются корреляционные взаимосвязи только между уровнем анти-ТПО и кинетическими параметрами синтеза вторичных АФК. Известно, что гормоны ЩЖ влияют на обменные процессы в клетках, преимущественно стимулируя энергетические процессы и реакции липидного обмена [15—17], что приводит к оттоку субстратов из пентозофосфатного цикла, в котором синтезируется НАДФН. Перераспределение субстратных потоков в обменных процессах НГ под влиянием тиреоидных гормонов отрицательно влияет на активность НАДФН-оксидазы и соответственно показатель люцигенин-зависимой ХЛ. В то же время органо-зависимый аутоиммунный процесс при БГ стимулирует выход активированных клеток иммунной системы из кровеносного русла и их миграцию в ткань ЩЖ. Поскольку интенсивность респираторного взрыва в НГ возрастает при функциональной активации клеток, можно заключить, что с увеличением уровня анти-ТПО при БГ количество активированных НГ в периферической крови будет снижаться. В целом у больных БГ в НГ крови повышается интенсивность респираторного взрыва за счет синтеза вторичных АФК. Кинетика синтеза первичных АФК меняется незначительно. Однако даже в отсутствии манифестного тиреотоксикоза (у части больных БГ с субклиническим тиреотоксикозом) Тmax синтеза первичных АФК замедляется. В случае дебюта БГ уже при субклиническом тиреотоксикозе и минимальных изменениях тиреоидного статуса взаимосвязи между показателями респираторного взрыва НГ и гормонами ЩЖ теряются, но появляется связь между ХЛ-реакцией и концентрацией анти-ТПО. Можно предположить, что с усилением аутоиммунных процессов снижается реактивность нейтрофилов крови за счет миграции активированных клеток в ткань ЩЖ.

Заключение

При БГ выявлены изменения механизмов, ответственных за реализацию кислородного метаболизма НГ крови, что может не только влиять на развитие цитопатогенного эффекта нейтрофилов при развитии аутоиммунного процесса, но и определять возможности тиреостатической терапии в дебюте заболевания. Дальнейшее изучение клинико-иммунологических маркеров как потенциальных прогностических факторов, указывающих на вероятность ремиссии и/или рецидива БГ после консервативной терапии, представляется перспективным направлением.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Источники финансирования. Исследование проведено из личных средств авторов.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Участие авторов: концепция и дизайн исследования — С.А. Догадин, А.А. Савченко; сбор и обработка материала — М.А. Дудина, В.А. Маньковский, Гвоздев И.И.; статистическая обработка данных — А.А. Савченко, М.А. Дудина; написание текста — М.А. Дудина, В.А. Маньковский; редактирование — С.А. Догадин, А.А.Савченко

Список литературы

1. Volpe R. Autoimmune Diseases of the endocrine system. CRC: Boca Raton; 1990.

2. Karandikar NJ, Vanderlugt CL, Walunas TL, et al. CTLA-4: a negative regulator of autoimmune disease. J Exp Med. 1996;184(2):783-788. PMC2192746.

3. Khan P, Idrees D, Moxley Ma, et al. Luminol-based chemiluminescent signals: clinical and non-clinical application and future uses. Appl Biochem Biotechnol. 2014;173(2):333-355. doi: 10.1007/s12010-014-0850-1

4. Krieger CC, Neumann S, Place RF, et al. Bidirectional TSH and IGF-1 receptor cross talk mediates stimulation of hyaluronan secretion by Graves’ disease immunoglobins. J Clin Endocrinol Metab. 2015;100(3):1071-1077. doi: 10.1210/jc.2014-3566

5. Нестерова И.В., Колесникова Н.В., Чудилова Г.А., и др. Нейтрофильные гранулоциты: новый взгляд на «старых игроков» на иммунологическом поле. // Иммунология. — 2015. — №4. — С. 257-265. [Nesterova IV, Kolesnikova NV, Chudilova GA, et al. Neutrophilic granulocytes: a new look at «old players» on the immunological field. Immunology. 2015;(4):257-265. (In Russ).].

6. Савченко А.А., Здзитовецкий Д.Э., Борисов А.Г. Иммунометаболические нарушения при распространенном гнойном перитоните. — Новосибирск: Наука; 2013. [Savchenko AA, Zdzitovetskiy DE, Borisov AG. Immune and metabolic disorders by the widespread purulent peritonitis. Novosibirsk: Nauka; 2013. (In Russ).].

7. Уразова О.И., Кравец Е.Б., Новицкий В.В., и др. Апоптоз нейтрофилов и иммунорегуляторные цитокины при аутоиммунных тиреопатиях. // Клиническая и экспериментальная тиреоидология. — 2007. — Т.3. — №4. — С. 49-53. [Urazova OI, Kravez EB, Novitskii VV, et al. The apoptosis of blood neutrophils and immunoregulatories cytokines in patients with autoimmune thyropaties. Clinical and experimental thyroidology. 2007;3(4):49-53. (In Russ).]. doi: 10.14341/ket20073449-53

8. Дрометр Д.А., Тузанкина И.А., Кияев А.В. Иммунологические аспекты дифференциальной диагностики синдрома гипертиреоза. // Клиническая и экспериментальная тиреоидология. – 2007. — Т.3. — №1. — С. 18-23. [Drometr DA, Tuzankina IA, Kiyaev AV. Immunological aspects of differential diagnostics of hyperthyroidism. Clinical and experimental thyroidology. 2007;3(1):18-23. (In Russ).]. doi: 10.14341/ket20073118-23

9. Трошина Е.А., Свириденко Н.Ю., Ванушко В.Э., и др. Федеральные клинические рекомендации Российской ассоциации эндокринологов по диагностике и лечению токсического зоба. // Клиническая и экспериментальная тиреоидология. — 2014. — Т. 10. — №3 — С. 8-19. [Troshina EA, Sviridenko NYu, Vanushko VE, et al. Russian association of endocrinologists clinical practice guidelines for thyrotoxicosis diagnosis and treatment. Clinical and experimental thyroidology. 2014;10(3):8-19. (In Russ.).]. doi: 10.14341/ket201438-19

10. Brunn J, Block U, Ruf G, et al. Volumetric analysis of thyroid lobes by real-time ultrasound (author’s transl). Dtsch Med Wochenschr. 1981;106(41):1338-1340. doi: 10.1055/s-2008-1070506

11. Шкапова Е.А., Куртасова Л.М., Савченко А.А. Показатели люцигенин- и люминолзависимой хемилюминесценции нейтрофилов крови у больных раком почки. // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. – 2010. – Т. 149. – №2. – С. 201-203. [Shkapova EA, Kurtasova LM, Savchenko AA. Lucigenin- and luminol-dependent chemiluminescence of blood neutrophils in patients with renal cancer. Bulletin of Experimental Biology and Medicine. 2010;149(2):239-241. (In Russ.)].

12. Владимиров Ю.А., Проскурина Е.В. Свободные радикалы и клеточная хемилюминесценция. // Успехи биологической химии. – 2009. — №49. — С.341-388. [Vladimirov YuA, Proskurina EV. Free radicals and cell chemiluminescence. Successes of biological chemistry. 2009;(49):341-388. (In Russ).].

13. Савченко А.А., Здзитовецкий Д.Э., Борисов А.Г., и др. Хемилюминесцентная активность нейтрофильных гранулоцитов и уровни концентрации цитокинов у больных распространенным гнойным перитонитом. // Цитокины и воспаление. – 2013. — Т.12. — №1-2. —С. 115-119. [Savchenko AA, Zdzitovetskiy DE, Borisov AG, et al. Neutrophil chemiluminescent activity and cytokine concentration levels in patients with extensive purulent peritonitis. Cytokines & inflammation. 2013;12(1-2):115-119. (In Russ.)].

14. Farrugia G, Bannister WH, Vassallo N, Balzan R. Aspirin-induced apoptosis of yeast cells is associated with mitochondrial superoxide radical accumulation and NAD(P)H oxidation. FEMS Yeast Res. 2013;13(8):755-768. doi: 10.1111/1567-1364.12075

15. Кадричева С.Г., Савченко А.А., Догадин С.А. Клеточно-метаболические механизмы дизрегуляционных нарушений в системе иммуно-эндокринных взаимосвязей при диффузном токсическом зобе. — Новосибирск: Наука; 2009. [Kadricheva SG, Savchenko AA, Dogadin SA. The cellular and metabolic mechanisms of disregulation disorders in the system of the immuno-endocrine interactions with diffuse toxic goiter. Novosibirsk: Nauka; 2009. (In Russ.)].

16. Mcaninch EA, Bianco AC. Thyroid hormone signaling in energy homeostasis and energy metabolism. Ann N Y Acad Sci. 2014;1311:77-87. doi: 10.1111/nyas.12374

17. Sinha RA, Singh BK, Yen PM. Thyroid hormone regulation of hepatic lipid and carbohydrate metabolism. Trends Endocrinol Metab. 2014;25(10):538-545. doi: 10.1016/j.tem.2014.07.001


Об авторах

Cергей Анатольевич Догадин

ГБОУ ВПО «Красноярский государственный медицинский университет им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого» Минздрава России; КГБУЗ «Краевая клиническая больница»


Россия

 доктор медицинских наук, профессор кафедры внутренних болезней №2 с курсом ПО , главный внештатный эндокринолог МЗ Красноярского края, Зав. эндокринологическим центром КГБУЗ "ККБ"


 


 



Маргарита Андреевна Дудина

ГБОУ ВПО «Красноярский государственный медицинский университет им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого» Минздрава России; КГБУЗ «Краевая клиническая больница»


Россия

кандидат медицинских наук, ассистен кафедры внутренних болезней №2 с курсом ПО, врач-эндокринолог отделения эндокринологии КГБУЗ "ККБ"


 



Андрей Анатольевич Савченко

ГБОУ ВПО «Красноярский государственный медицинский университет им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого» Минздрава России; ФГБНУ «Научно-исследовательский институт медицинских проблем Севера»


Россия

доктор медицинских наук, профессор, зав. лабораторией молекулярно-клеточной физиологии и патологии ИМПС СО РАМН, зав. кафедрой физиологии им. проф. А.Т. Пшоника КрасГМУ им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого



Владимир Анатольевич Маньковский

КГБУЗ «Краевая клиническая больница»


Россия

хирург-эндокринолог высшей категории



Иван Игоревич Гвоздев

ФГБНУ «Научно-исследовательский институт медицинских проблем Севера»


Россия

научный сотрудник



Дополнительные файлы

Для цитирования:


Догадин C.А., Дудина М.А., Савченко А.А., Маньковский В.А., Гвоздев И.И. Активность респираторного взрыва нейтрофильных гранулоцитов крови в дебюте болезни Грейвса. Проблемы Эндокринологии. 2017;63(1):4-8. https://doi.org/10.14341/probl20176314-8

For citation:


Dogadin S.A., Dudina M.A., Savchenko A.A., Mankovskiy V.A., Gvozdev I.I. The respiratory explosion activity of neutrophils in blood from patients with Graves' disease manifestation. Problems of Endocrinology. 2017;63(1):4-8. (In Russ.) https://doi.org/10.14341/probl20176314-8

Просмотров: 46


Creative Commons License
Контент доступен под лицензией Creative Commons Attribution 4.0 License.


ISSN 0375-9660 (Print)
ISSN 2308-1430 (Online)