Клиническая и молекулярно-генетическая характеристика случаев MODY1—3 в Российской Федерации, выявленных по результатам NGS

Список сокращений

СД — сахарный диабет

NGS — секвенирование нового поколения

ПЖ — поджелудочная железа

НУО — нарушения углеводного обмена

ПГН — пограничная гипергликемия натощак

HbA_1c — гликированный гемоглобин

ПГТТ — пероральный глюкозотолерантный тест

ИР — инсулинорезистентность

НТГ — нарушенная толерантность к глюкозе

МГИ — молекулярно-генетическое исследование

ИТ — инсулинотерапия

СМ — сульфонилмочевина

НГ — нормогликемия

ГСД — гестационный сахарный диабет

ГУ — глюкозурия

ДПН — дистальная полинейропатия

МФ — метформин

ПССТ — пероральная сахароснижающая терапия

СПКЯ — синдром поликистозных яичников

Среди моногенных форм сахарного диабета (СД) лидирующее место занимает тип MODY, выявляемый в 2—5% всех случаев СД. MODY (maturity-onset diabetes of the young, «диабет взрослого типа у молодых») — гетерогенная группа заболеваний, обусловленная мутациями генов, приводящими к дисфункции β-клеток поджелудочной железы (ПЖ). MODY характеризуется аутосомно-доминантным типом наследования, манифестацией в молодом возрасте и мягким течением. Впервые этот термин использовали R. Tattersall [1] в 1975 г. для определения наследственного непрогрессирующего или малопрогрессирующего инсулиннезависимого СД у молодых лиц [1,2]. Первый ген-кандидат MODY (GCK) был верифицирован в 1992 г. [3]. К настоящему времени известно 13 генов-кандидатов (HNF4A, GCK, HNF1A, PDX1, HNF1B, NEUROD1, KLF11, CEL, PAX4, INS, BLK, ABCC8, KCNJ11) и, соответственно, 13 подтипов MODY. Наиболее частыми во всех проведенных в мире исследованиях являются подтипы 1—3, однако их встречаемость в разных странах различна. Так, среди итальянских [4] и польских семей [5] преобладает MODY2; MODY3 чаще выявляется среди английских [6] и американских семей [7], составляя около 50—55% всех подтипов MODY. MODY1 занимает третье место по частоте встречаемости во всех проведенных исследованиях.

Распространенность MODY и его различных подтипов в нашей стране к настоящему времени неизвестна. Впервые в России литературный обзор, посвященный MODY, был опубликован в 2000 г. И.И. Дедовым и соавт. [8]. К настоящему времени в стране опубликован ряд описаний наиболее частых подтипов MODY (2 и 3) [9—14].

«Золотым стандартом» диагностики MODY является молекулярно-генетическое исследование (МГИ). Во всех отечественных работах для МГИ применялась методика прямого секвенирования. В настоящее время во всем мире активно используется технология секвенирования нового поколения (NGS), значительно упрощающая генетическую верификацию моногенных заболеваний. Эта технология позволяет одновременно анализировать несколько генов-кандидатов. Проведено несколько исследований структуры MODY с использованием данной технологии [15—19]. Мы впервые в отечественной практике использовали NGS для генетической диагностики наследственных нарушений углеводного обмена (НУО), что позволило обнаружить в стране редкий вариант СД — MODY6 [20], а также случаи MODY с дигенным и олигогенным наследованием [21]. В данной работе приведены клинические и молекулярно-генетические характеристики пациентов с наиболее распространенными подтипами MODY (1—3), выявленными с помощью NGS.

Цель исследования — изучить клинические и молекулярно-генетические характеристики наиболее частых подтипов MODY (1—3), выявленных с помощью NGS.

Материал и методы

МГИ проведено 312 пациентам (162 мальчика, 150 девочек) в возрасте от 3 мес до 25 лет и 93 родственникам обследованных детей (МГИ родственников выполнено методом Сэнгера). МГИ матерей проведено за счет средств гранта РНФ (проект №16-15-10408). Медиана возраста пациентов на момент проведения исследования составила 10,9 года. Критерии включения: НУО различной степени выраженности, отрицательный титр аутоантител к ICA, IA2, и к GAD, сохранная секреция эндогенного инсулина. МГИ проведено с помощью технологии NGS. Методика высокопроизводительного параллельного секвенирования подробно описана ранее [20]. Все выявленные мутации подтверждены методом Сэнгера.

Результаты

У 178 (57,1%) пробандов выявлены мутации в генах-кандидатах MODY. Из них в гене GCK выявлено 99 мутаций у 129 (41,4%) пробандов, 10 сибсов, 57 родителей, 7 человек 2-й степени родства, 2 человек 3-й степени родства, 1 человек 4-й степени родства; в гене HNF1A выявлено 20 мутаций у 19 (6,1%) пробандов, 10 родителей, 3 человек 3-й степени родства, 1 человек 4-й степени родства; в гене HNF4A — 8 мутаций у 9 (2,9%) пробандов, 1 сибса, 2 родителей (рис. 1). Все мутации найдены в гетерозиготном состоянии.

Рис. 1. Частота встречаемости MODY 1—3 среди всех форм MODY в российской популяции по результатам NGS.

Мутации в гене GCK (MODY2)

В гене GCK выявлено 99 мутаций у 129 пробандов (41,4%); из них 37 новых (табл. 1). Среди последних 6 выявлены у неродственных пробандов. Из 62 ранее описанных мутаций чаще встречались миссенс-мутации p.F150Y, p.C213R (n=5), p.E256K, p.G258C (n=4), p.R191W, p.Y273N (n=3) и p.L20R, p.G80S, p.E157K, p.L185V, p.R186L, p.C382R (n=2). У одного пациента выявлены две мутации в гене GCK — новая (p.E265D) и ранее описанная (p.C213R). Помимо миссенс-мутаций (n=80; 80,8%); найдены делеции со сдвигом (n=4) и без сдвига рамки считывания (n=3), мутации сайта сплайсинга (n=5), нонсенс-мутации (n=4), инсерции без сдвига рамки считывания (n=2) и одна мутация с изменением стоп-кодона (p.X446S). Наиболее часто мутации были локализованы в экзонах 7 (n=18), 9 (n=13), 5 (n=13), 2 (n=11), 4 (n=11) и 8 (n=9). В экзонах 1, 11 и 12 мутации не обнаружены.

Таблица 1. Спектр новых мутаций в гене GCK (MODY2)

Примечание. n — число пробандов с данной мутацией.

Клиническая характеристика

Среди пациентов преобладали мальчики (62,8%). При рождении медиана массы тела составляла 3149 г, роста — 50,7 см. Медиана возраста выявления НУО составила 7,0 лет (0,1; 17,1). У 79 (61,2%) пациентов диагностика носила случайный характер, у 42 (32,6%) — СД выявлен активно в связи с отягощенной по НУО наследственностью, а у 8 (6,2%) пробандов в дебюте отмечались клинические проявления СД (полиурия, полидипсия). У 8 (6,2%) пациентов в дебюте имела место избыточная масса тела (SDS ИМТ +1,5±1,9), 2 (1,6%) пациента страдали ожирением (SDS ИМТ +2,68 и +2,32). Медиана гликемии натощак при манифестации диабета составила 6,9 ммоль/л (5,7; 9,2; в ряде случаев определялась глюкоза в капиллярной крови, норма менее 5,6 ммоль/л). Только в 3 (2,3%) случаях не отмечалось пограничной гипергликемии натощак (ПГН), но базальная нормогликемия (НГ) определялась на фоне повышенного уровня HbA_1c; эти пациенты проходили обследование в связи с отягощенной наследственностью по НУО. Медиана уровня HbA_1c при манифестации составила 6,4% (4,8; 8,2), при этом в 13 (10,1%) случаях уровень HbA_1c был менее 6,0%. У 4 (3,1%) пациентов в дебюте выявлена глюкозурия (ГУ). Ни у одного пациента в дебюте не отмечался кетоацидоз. Инсулинотерапия (ИТ) назначена 10 (7,7%) пациентам в дозе 0,2 ед/кг/сут (0,07; 0,4), метформин (МФ) — 13 (10,1%) пациентам в дозе 500—2000 мг/сут, остальным пациентам (82,2%) рекомендована диета. МФ рекомендовался в основном пациентам с избыточной массой тела и ожирением на момент выявления НУО. Данные стандартного перорального глюкозотолерантного теста (ПГТТ) при постановке диагноза представлены в табл. 2. У 29 (22,5%) пациентов концентрация глюкозы через 2 ч была в пределах нормы, у 4 (3,1%) — достигала диабетического уровня (11,9—13,5 ммоль/л). Чаще всего (n=96; 74,4%) диагностировалась нарушенная толерантность к глюкозе (НТГ).

Таблица 2. Показатели ПГТТ у пациентов с MODY2

У 2 пациентов, НУО которых диагностированы на фоне ожирения, в дебюте отмечалась инсулинорезистентность (ИР) (индекс HOMA 25,3 и 10,3, норма менее 3,2). Обоим пациентам установлен диагноз СД 2-го типа (СД2). Пациенту с высокой ИР (индекс HOMA 25,3) назначен МФ в дозе 1300 мг/сут, другому рекомендовано соблюдение диеты. Через 6 мес у обоих пациентов отмечена нормализация массы тела, но уменьшение ИР (индекс HOMA 8,66) зарегистрировано лишь у пациента, получавшего МФ. Второму пациенту после повторного исследования также был рекомендован прием МФ, на фоне чего индекс HOMA через 6 мес снизился до 5,36.

На момент МГИ медиана возраста пациентов составила 10,6 года (0,11; 18,2), длительность заболевания 3,0 года (0,1; 13). Медиана уровня HbA_1c составила 6,4% (4,5; 7,7) и не отличалась от показателя, зафиксированного при выявлении НУО. После молекулярно-генетического подтверждения мутации в гене GCK всем пациентам отменена терапия и рекомендовано соблюдение диеты.

Семейный анамнез

В 110 (85,3%) семьях имела место отягощенная по НУО наследственность: в 73 (56,6%) семьях — по линии матери, в 36 (27,9%) — по линии отца. В 20 (15,5%) случаях наследственность не была отягощена, либо данные были недоступны. В большинстве случаев обследование родственников было активно инициировано после выявления НУО у ребенка. По результатам исследования по Сэнгеру, аналогичные мутации найдены у 10 сибсов, 57 родителей, 7 человек 2-й степени родства, 2 человек 3-й степени родства, 1 человек 4-й степени родства, каждый из которых имел НУО. У 28 матерей в анамнезе имел место гестационный СД (ГСД).

Мутации в гене HNF1A (MODY3)

В гене HNF1A (MODY3) обнаружено 20 мутаций у 19 (6,1%) пробандов (табл. 3). В 1 случае пробанд, родитель и 4 родственника имели 2 мутации в гене HNF1A. Из выявленных мутаций 3 ранее не были описаны: 2 миссенс-мутации (c.508C>G p.Q170E, c.1813A>C p.N605H) и 1 дупликация со сдвигом рамки считывания (c.1012dupG p.G339RfsX80). Наиболее часто мутации располагались в экзоне 4 (n=6). Мутации в экзонах 7, 8 и 9 не обнаружены.

Таблица 3. Спектр выявленных мутаций в гене HNF1A (MODY 3)

Примечание. n —число пробандов с мутацией; Н — новая мутация; О — ранее описанная мутация.

Клиническая характеристика

Среди пациентов преобладали девочки (78,9%.) При рождении медиана массы тела составила 3234 г, роста — 51,9 см. Медиана возраста выявления НУО среди пробандов составила 10,6 года (0,1; 15). У 11 (57,8%) пациентов диагностика носила случайный характер при обследовании по поводу другого заболевания (в 2 случаях по поводу ожирения) или при диспансеризации, у 4 (21,1%) — СД выявлен активно в связи с отягощенной по НУО наследственностью, у 4 (21,1%) детей отмечалась клиническая картина СД (полиурия, полидипсия). В дебюте заболевания ГУ имела место у 11 (57,9%) пациентов, причем у 6 из них на фоне НГ, что послужило поводом для дальнейшего обследования. У 3 детей в анамнезе в течение длительного времени (1—5 лет) периодически фиксировалась ГУ, которая расценивалась как транзиторная, и специфическое обследование не проводилось. У 3 (15,8%) пациентов с классическими признаками СД и высокой гипергликемией в дебюте отмечался кетоз.

Медиана уровня гликемии при манифестации среди пациентов с клиникой СД (n=4) составила 19,5 ммоль/л (10; 33 ммоль/л), HbA_1c — 10,5% (7,7; 12,4%). Среди пациентов, у которых СД диагностирован случайно, медиана уровня гликемии составила 10,7 ммоль/л (4,1; 18,5 ммоль/л), HbA_1c — 7,0% (5,1; 10,4%). В дебюте заболевания ИТ назначена 8 (42,1%) пациентам в дозе 0,6 ед/кг/сут (0,06; 3), из них наиболее высокие дозы (1,1 и 3 ед/кг/сут) отмечались у 2 детей младшего возраста, манифестировавших с типичной клинической картиной диабета и высокой гипергликемией; в динамике одному пациенту инсулин отменен в связи с гипогликемиями. МФ в дозе 500—1000 мг/сут назначен 4 (21,1%) пациентам; диета рекомендована 7 (36,8%) пациентам.

В дебюте заболевания ПГТТ проведен 8 пациентам (табл. 4). Через 2 ч после углеводной нагрузки у 4 (21,1%) пациентов гликемия достигала диагностического уровня СД (>11,1 ммоль/л), в 1 (5,3%) случае диагностирована НТГ, в 3 (15,7%) определялась НГ. Из этой группы пациентов у 2 отмечалось ожирение (SDS ИМТ + 2,32 и +2,65), у одного избыточная масса тела (SDS ИМТ +1,85), однако лишь у 1 пациентки, не имеющей избытка массы тела, выявлена ИР (индекс Matsuda 0,75, норма более 2,5—3) и гиперинсулинемия (130,2 мкМЕ/мл). Эта пациентка проходила обследование по поводу синдрома поликистозных яичников (СПКЯ).

Таблица 4. Показатели ПГТТ 8 пациентов с MODY3 в дебюте заболевания

При МГИ медиана возраста пациентов составила 12,7 года (0,9; 18), длительность заболевания — 2,3 года (0,2; 9). В динамике [2,6 л (0,6; 6 л)] ПГТТ проведен 9 пациентам на фоне отмены терапии. Данные представлены в табл. 5. Несмотря на сохранный уровень эндогенного инсулина, НГ через 2 ч фиксировалась лишь у 1 пациента, НТГ — у 3, а гипергликемия более 11,1 ммоль/л — у 5.

Таблица 5. Показатели ПГТТ 9 пациентов с MODY3 в динамике

Таким образом, отмечено ухудшение показателей гликемического профиля в динамике, несмотря на сохранную секрецию инсулина (рис. 2).

Рис. 2. Показатели гликемии в ходе ПГТТ у пациентов с MODY3 в дебюте заболевания и при динамическом наблюдении.

К моменту проведения МГИ ИТ получали 9 пациентов в дозе 0,48 ед/кг/сут (0,2; 1,2), МФ в дозе 500—2000 мг/сут — 5 пациентов, без терапии находились 5 пациентов. После молекулярно-генетического подтверждения диагноза 7 пациентов, получавших ИТ, и 5 пациентов, получавших МФ, были успешно переведены на патогенетическую терапию препаратами сульфонилмочевины (СМ): 4 — на глибенкламид в дозе 5,25—7,5 мг/сут, 8 — на гликлазид в дозе 30—60 мг/сут. ИТ продолжена у 2 пациентов с ранней диагностикой СД в связи с высокой потребностью в инсулине (1,1—1,2 ед/кг/сут) и низким уровнем эндогенного инсулина. На момент МГИ 5 пациентов не нуждались в лечении в связи с компенсацией СД.

Семейный анамнез

Наследственность по НУО была отягощена в 15 (78,9%) семьях: в 7 случаях в двух поколениях, в 5 случаях в трех, в 4 случаях в четырех поколениях. В  2 семьях наследственность не была отягощена, в 1 случае данные по наследственности были недоступны. У 5 (26,3%) матерей имел место ГСД, из них ИТ получали 3.

Аналогичные мутации найдены у 10 родителей, 3 человек 3-й степени родства, 1 человека 4-й степени родства.

Из данной группы пациентов интересным представляется пробанд 10 лет, у которого выявлены две мутации в гене HNF1A, одна из которых новая (c.508C>G p.Q170E). После постановки диагноза ИТ отменена и пациент успешно переведен на гликлазид в дозе 60 мг/сут. Учитывая большую концентрацию СД в семье (мать, 6 сестер матери, бабушка, двоюродный брат), методом прямого секвенирования был проведен поиск аналогичных мутаций у 5 членов семьи и у всех были найдены аналогичные мутации.

Мутации в гене HNF4A (MODY1)

В гене HNF4A (MODY1) выявлено 8 мутаций у 9 (2,9%) пробандов: 1 новая мутация сайта сплайсинга (c.50-3delC) и 7 ранее описанных мутаций (табл. 6). Мутация c.439G>A p.V147I выявлена у 2 неродственных пробандов и одного родителя с НУО. Мутация, затрагивающая 5’-нетранслируемую область, помимо пробанда, выявлена у сибса и родителя, также имеющих НУО. Наиболее часто мутации обнаружены в экзоне 1 (n=3), а в экзонах 3 и с 6-го по 12-й мутации не обнаружены.

Таблица 6. Спектр выявленных мутаций в гене HNF4A (MODY1)

Примечание. N — число пробандов с данной мутацией; Н — новая мутация; О — ранее описанная мутация.

Клиническая характеристика

Среди пробандов преобладали девочки (77,8%). У 1 (10%) пациента при рождении отмечалась макросомия (рост 62 см, масса тела 5600 г), остальные имели среднестатистические массо-ростовые показатели. Медиана возраста выявления НУО составила 11 лет (4,7; 18). Случайная диагностика имела место у 5 (55,6%) пациентов, у 2 (22,2%) — в дебюте отмечались клинические проявления СД, также у 2 (22,2%) — СД был выявлен активно в связи с отягощенной по НУО наследственностью. В дебюте заболевания в 1 случае гипергликемия (14 ммоль/л) была выявлена в течение дня на фоне клинических проявлений СД, в остальных случаях медиана гликемии натощак составляла 9,4 ммоль/л (6; 14), HbA_1c — 7,0% (6,3;8). ГУ имела место только у 3 (30%) пациентов с гликемией в дебюте в пределах 8,2—14 ммоль/л. СД выявлен на фоне ожирения (SDS ИМТ +2,2—2,8) у 3 (30%) пациентов (что изначально расценивалось как СД2) и на фоне избыточной массы тела — у 1 (11,1%). В дебюте заболевания ИТ по интенсифицированной схеме назначена 4 пациентам, только продленным инсулином — 1 пациенту [0,5 ед/кг/сут (0,1; 1)]. МФ в дозе 1000 мг/сут назначен 1 пациенту с ожирением, 3 пациентам рекомендовано соблюдение диеты. У пациента со стажем заболевания 7,9 года диагностирована дистальная диабетическая полинейропатия (ДПН) через 3 года после выявления НУО, несмотря на удовлетворительную компенсацию СД (HbA_1c 6,4%).

Согласно данным ПГТТ, у 3 пациентов в дебюте заболевания имелись разные степени НУО: НГ (5—4,9 ммоль/л), НТГ (4,6—8,4 ммоль/л) и СД (6,67—11,85 ммоль/л).

Медиана возраста пациентов на момент проведения МГИ составила 13,8 года (8,2; 25,9), стаж заболевания — 2,9 года (0,3; 7,9).

В динамике [3,9 года (1,5; 7)] проанализированы данные ПГТТ 4 у пациентов, 3 из которых получали ИТ в дозе 0,2—0,3 ед/кг/сут (тест проводился на фоне отмены ИТ) (табл. 7). В 2 случаях выявлена НТГ, в 1 гликемия достигала диабетического уровня и в 1 фиксировалась НГ.

Таблица 7. Показатели ПГТТ у пациентов с MODY1 в динамике

После молекулярно-генетического подтверждения диагноза 1 пациент (25,9 года, стаж СД 7,9 года) успешно переведен с ИТ на пероральную сахароснижающую терапию (ПССТ) — Новонорм в дозе 1,5 мг/сут. Попытка перевода одного пациента с ИТ (0,17 ед/кг/сут) на ПССТ оказалась безуспешной.

Семейный анамнез

Наследственность по НУО была отягощена у 7 (87,5%) пациентов: в двух поколениях — у 2, в трех — у 4, в четырех — у 1. Аналогичные мутации найдены у 1 сибса и 2 родителей.

Обсуждение

MODY2 обусловлен гетерозиготными мутациями в гене глюкокиназы (GCK). Вследствие мутаций нарушается способность глюкокиназы фосфорилировать глюкозу и, как следствие, увеличивается минимальная концентрация глюкозы, необходимая для стимуляции выброса инсулина. К настоящему времени в гене GCK выявлено более 600 мутаций. Большинство мутаций описаны в экзонах 7 и 8. В нашем исследовании мутации преобладали в экзоне 7. Выявлены две частые мутации — p.F150Y и p.C213R.

На момент проведения МГИ при длительности заболевания 3 года (0,1; 13) медиана уровня HbA_1c составляла 6,4% (4,5; 7,7), т.е. не отличалась от медианы уровня HbA_1c при манифестации заболевания, что лишний раз подтверждает отсутствие прогрессирования НУО при MODY2.

Одним из характерных признаков MODY2 является умеренная гипергликемия натощак, обусловленная повышением порогового уровня гликемии, необходимого для стимуляции выброса инсулина. На момент выявления НУО все наши пациенты с MODY2 имели повышенную гликемию натощак (5,7—9,2 ммоль/л), однако в ходе ПГТТ (венозная плазма) у 32 (24,8%) пациентов базальная гликемия была ниже 6,1 ммоль/л. Это во многом зависело от потребления углеводов, которое было значительно сокращено после выявления НУО. В ходе ПГТТ у 29 (22,5%) пациентов гликемия через 2 ч была в пределах нормы, у 4 (3,1%) достигала диабетического уровня (11,9—13,5 ммоль/л); в подавляющем числе случаев (n=96; 74,4%) диагностировалось НТГ. Таким образом, патогномоничные для MODY2 умеренная гипергликемия натощак и НТГ и в нашем исследовании были основными типами НУО у этих пациентов.

В последние годы нередко появляются сообщения о дебюте MODY2 на фоне ожирения и ИР, которые изначально рассматриваются как признаки СД2. Широкое распространение ожирения в детской популяции меняет привычные критерии MODY2. Возникает необходимость дифференцировать MODY от СД2 и единственно достоверным диагностическим методом является МГИ. Так, в нашем исследовании 2 пациента с ожирением и высокой ИР в дебюте изначально наблюдались с диагнозом СД2. Динамика клинической картины у обоих пациентов позволила заподозрить моногенный вариант СД и обосновать целесообразность МГИ, несмотря на фенотип СД2 при выявлении НУО.

MODY3 обусловлен мутациями в гене ядерного фактора гепатоцитов 1 альфа (HNF1А), приводящими к нарушению инсулиновой секреции и/или снижению количества β-клеток ПЖ [22]. Обнаружено свыше 400 различных мутаций в гене HNF1A (как в кодирующей последовательности, так и в промоторе) [23]; более 50% из них приходится на долю миссенс-мутаций. Наиболее частой признана мутация по типу «сдвига рамки считывания» p.P291fs (экзон 4), в результате которой синтезируется укороченный белок длиной в 315 аминокислот [24]. Данная мутация широко распространена в Японии, Великобритании, Германии и Финляндии, что дало возможность исследователям считать кодон 291 «горячей точкой» мутагенеза. Интересно, что в нашем исследовании данная мутация не выявлена, тогда как в исследовании Е.А. Сечко и соавт. [11], проанализировавших 18 (27,8%) случаев MODY3 среди российских пациентов, эта мутация оказалась преобладающей.

По данным литературы [23], мутации в гене HNF1A чаще встречаются в экзонах 2 и 4. В нашем исследовании также превалировали мутации в этих экзонах.

Для пациентов с MODY3 характерно снижение почечного порога для глюкозы, которое проявляет себя бессимптомной ГУ часто в сочетании с НГ. Данный симптом обусловлен дефектом натрийзависимого переносчика глюкозы SGLT2 (транскрипцию гена SGLT2 контролирует белок HNF1A) [25]. У 11 (57,9%) наших пациентов с MODY3 в анамнезе присутствовал данный симптом, у 6 — на фоне НГ. В связи с этим важно еще раз подчеркнуть, что именно сочетание ГУ с НГ или ПГН у пациентов без заболеваний почек должно стать причиной обращения к эндокринологу и началом диагностического поиска.

Принято считать, что для моногенных форм СД нехарактерно наличие кетоза. Однако в ряде работ (в частности, при первом описании MODY3 в России [10, 26]) было показано, что наличие кетоза в дебюте не исключает MODY. Действительно, 3 наших пациента, манифестировавших с клиникой СД и высокой гипергликемией, имели в дебюте кетоз. Это необходимо учитывать во избежание гипердиагностики СД 1-го типа у пациентов с фенотипом MODY.

Для мутаций в гене HNF1A характерна прогрессирующая недостаточность секреции инсулина, что влечет за собой ухудшение показателей гликемического профиля в динамике, отмеченного и у наших пациентов. Ранняя манифестация СД у пациентов с MODY3 ведет к быстрому истощению эндогенного инсулина. Так, один из наших пациентов с ранним дебютом СД (в месячном возрасте) имел высокую потребность в инсулине (1,1—1,2 ед/кг/сут) несмотря на остаточную секрецию С-пептида.

Если для MODY2 характерна гипергликемия натощак в пределах 5,6—8,3 ммоль/л, то при MODY3 гликемия натощак может варьировать в широком диапазоне, что продемонстрировано и в нашем исследовании. Интересны данные ПГТТ при MODY3: в дебюте у 5 наших пациентов в ходе теста гликемия натощак была в пределах нормы, а через 2 ч достигала диабетического значения. Таким образом, нормальный базальный уровень гликемии не является достаточным критерием для исключения MODY3; при подозрении на данную форму диабета необходимо проведение ПГТТ. В частности, диабетический характер кривой одной из наших пациенток при базальной гликемии 3,87 ммоль/л был выявлен случайно при проведении ПГТТ по поводу СПКЯ. Именно нарушения ПГТТ при исходной НГ натощак, а также отсутствие клиники диабета и отрицательный титр аутоантител послужили поводом для поиска моногенного СД.

MODY1 обусловлен гетерозиготными мутациями в гене ядерного фактора гепатоцитов 4 альфа (HNF4A). На долю данного подтипа приходится около 10% всех вариантов MODY. К настоящему времени в 173 семьях описано более 100 мутаций в гене HNF4A [23], среди которых превалируют миссенс и нонсенс мутации (n=52). Данный подтип характеризуется выраженной вариабельностью клинических проявлений — от отсутствия симптомов до тяжелого диабета с кетозом. Часто НУО выявляются на фоне ожирения. Пациенты с MODY1 могут иметь весь спектр сосудистых осложнений диабета.Так, у одного из наших пациентов с MODY1 ДПН имела место уже через 3 года после выявления НУО.

Гетерозиготные мутации в гене HNA4A могут вызвать значительную макросомию плода (в среднем увеличение массы тела на 790 г) вследствие увеличения внутриутробной секреции инсулина, что может приводить к транзиторной или длительной неонатальной гипогликемии [27]. Сроки и причины дальнейшего перехода гиперинсулинемии в СД в настоящее время не установлены [28]. Среди наших пациентов лишь у 1 ребенка при рождении отмечалась макросомия, однако эпизоды гипогликемии в раннем возрасте у него не фиксировались. Этот подтип MODY впервые описан в нашей стране.

Заключение

Наиболее частым подтипом MODY в российской популяции является MODY2.

Только для MODY2 характерна типичная клиническая картина. В случае HNF1A/HNF4A-MODY клиническая картина значительно варьирует даже среди пациентов с одинаковой мутацией. Такое разнообразие клинического течения лишний раз диктует необходимость молекулярно-генетического подтверждения MODY.

Своевременное установление правильного диагноза является ключом к назначению адекватной терапии, оценке прогноза заболевания, проведению медико-генетического консультирования семьи, а высокая эффективность NGS оправдывает широкое внедрение данной технологии.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Источники финансирования. Работа выполнена при содействии Фонда поддержки и развития филантропии «КАФ», а также за счет гранта Российского научного фонда (проект №16-15-10408)

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования, сбор материала, анализ полученных данных, написание текста — Н.А. Зубкова.

Сбор материала, анализ полученных данных, написание текста — О.А. Гиоева.

Проведение молекулярно-генетического исследования — В.М. Петров, Е.В. Васильев.

Сбор материала — Ю.В. Тихонович, А.В. Тимофеев.

Редактирование текста — А.Н. Тюльпаков.