Синдром МакКьюна—Олбрайта—Брайцева (МОБ) — редкое генетическое заболевание, в основе которого лежат соматические мутации в гене GNAS. Клинические признаки заболевания включают пятна цвета «кофе с молоком», фиброзную дисплазию и гиперфункцию эндокринных желез. Соматический характер мутации определяет вариабельность проявлений синдрома: от легких форм с минимумом проявлений до тяжелых состояний с агрессивным течением. Потенциальная мультикомпонентность синдрома МОБ обусловливает необходимость динамического наблюдения, включающего регулярный скрининг на возможные компоненты заболевания. Поэтому дополнительные уточняющие методы диагностики синдрома МОБ, особенно при его стертых вариантах, должны способствовать определению тактики ведения пациентов и частоты наблюдения и/или полному исключению диагноза. Одним из таких методов может служить молекулярно-генетическое подтверждение диагноза.

Цель исследования — определить ценность высокопроизводительного параллельного секвенирования (Next generation sequencing — NGS) и полимеразной цепной реакции (ПЦР) в режиме реального времени с использованием технологии детекции соматических мутаций TaqMan (competitive allele-specific TaqMan PCR, CAST-PCR) в диагностике соматических мутаций R201C и R201H в гене GNAS по ДНК, полученной из периферической крови.

Материал и методы. В исследование были включены пациенты с диагнозом синдром МОБ и пациенты с подозрением на него. Молекулярно-генетическое исследование мутаций R201C и R201H в гене GNAS по ДНК, выделенной из лейкоцитов периферической крови, выполнялось методами высокопроизводительного параллельного секвенирования (Next generation sequencing — NGS) и ПЦР в режиме реального времени с использованием технологии детекции соматических мутаций TaqMan (competitive allele-specific TaqMan PCR, CAST-PCR). На основании клинических данных пациенты были разделены на группы в зависимости от тяжести течения заболевания и от числа проявлений МОБ. Оценка результатов проводилась при сравнении частоты выявляемости молекулярно-генетических дефектов в сформированных группах пациентов.

Результаты. Молекулярно-генетическое исследование проведено 39 детям с синдромом МОБ и 6 детям, у которых диагноз МОБ был под сомнением. Мутации гена GNAS R201C и R201H найдены у 16 (41%) из 39 пациентов с МОБ тяжелой и средней степени тяжести. У остальных пациентов с синдромом МОБ и у пациентов с подозрением на МОБ мутации выявлены не были.

Заключение. Методы NGS и CAST-PCR позволяют обнаруживать наличие мутантных аллелей R201C и R201H GNAS в образцах ДНК, полученной из крови, в случае тяжелого и средней тяжести синдрома МОБ, но не могут быть рекомендованы для диагностики синдрома МОБ по образцам периферической крови у детей со стертыми проявлениями синдрома и подозрением на этот диагноз.

Цель исследования — изучить клинические и молекулярно-генетические характеристики наиболее частых подтипов MODY (1—3), выявленных с помощью NGS.

Материал и методы. В исследование включены 312 пациентов (162 мальчика, 150 девочек) в возрасте от 3 мес до 25 лет с подозрением на MODY. Критерии включения: нарушения углеводного обмена различной степени выраженности, отрицательный титр аутоантител к ICA, IA2 и GAD, сохранная секреция эндогенного инсулина. Для молекулярно-генетического исследования использована технология NGS. Применялась авторская панель праймеров (Custom DNA Panel) для мультиплексной ПЦР и секвенирования с использованием технологии Ion Ampliseq. Авторская панель «Сахарный диабет» включала 28 генов (13 генов-кандидатов MODY и другие гены, ассоциированные с сахарным диабетом). Неописанные ранее несинонимичные мутации считались «вероятно патогенными» при частоте минорного аллеля менее 0,1% и «патогенными» при оценке по базе данных ANNOVAR.

Результаты. У 178 (57,1%) пробандов выявлены мутации в генах-кандидатах MODY. Из них в гене GCK выявлено 99 мутаций у 129 (41,4%) пробандов и 77 родственников, в гене HNF1A — 20 мутаций у 19 (6,1%) пробандов и 14 родственников, в гене HNF4A — 8 мутаций у 9 (2,9%) пробандов и 3 родственников. Все мутации выявлены в гетерозиготном положении. Подтип MODY1 описан в РФ впервые.

Выводы. В российской популяции преобладает подтип MODY2. Только для MODY2 характерна типичная клиническая картина. Метод NGS является высокоэффективным в диагностике MODY.

Гипопаратиреоз является одним из основных проявлений аутоиммунного полигландулярного синдрома 1-го типа. Препаратами выбора для лечение гипопаратиреоза любой этиологии на сегодняшний день являются гидроксилированные препараты витамина D. Лечение препаратами витамина D позволяет нормализовать и поддерживать нормальный уровень кальция достаточно эффективно. Опыт применения рекомбинантного паратгормона для лечения гипопаратиреоза в мире очень ограничен, показания для его применения не определены. Однако в последнее время появляется все больше публикаций, в которых отражается опыт лечения паратгормоном пациентов с гипопаратиреозом.

При аутоиммунном полигландулярном синдроме 1-го типа ввиду многообразия его клинических проявлений заместительная терапия нередко приводит к трудностям в достижении компенсации. Часто развивается аутоиммунная энтеропатия, которая приводит к тяжелым нарушениям всасывания нутриентов и лекарственных средств в кишечнике и неэффективности заместительной терапии, что требует особого подхода и дополнительных рекомендаций по лечению этих пациентов с сочетанной патологией нескольких органов и систем. В данной статье описан первый в России опыт применения терипаратида в режиме помповой терапии у пациентки с гипопаратиреозом в рамках аутоиммунного полигландулярного синдрома тяжелого течения.

До недавнего времени основная функция почек в обеспечении гомеостаза глюкозы отводилась процессу деградации молекул инсулина. Однако результаты многочисленных исследований показали, что почки участвуют в обеспечении энергетических потребностей организма благодаря трем ключевым процессам: глюконеогенезу, утилизации молекул глюкозы и их реабсорбции. Особенностью глюконеогенеза, протекающего в почках, является его зависимость от времени, прошедшего после последнего приема пищи. Так, в постабсорбтивный период глюконеогенез, протекающий в корковом веществе почек, обеспечивает до 90% глюкозы, поступающей в кровеносное русло, а в постпрандиальный период — до 60%. Реабсорбция глюкозы из клубочкового фильтрата происходит в проксимальных извитых канальцах с помощью натрий-глюкозных котранспортеров, среди которых наибольшее значение имеют натрий-глюкозные ко-транспортеры 2-го типа (SGLT2). Известно, что клетки проксимальных извитых канальцев почек больных сахарным диабетом 2-го типа (CД2) содержат значительно большее количество SGLT2 белков, чем те же клетки здоровых лиц. Выяснение важной роли почек в гомеостазе глюкозы привело к изучению новых звеньев патогенеза СД2 и созданию перспективного подхода в его лечении — применению ингибиторов SGLT2.

Скрининг для выявления групп с высокой вероятностью переломов рекомендован с использованием алгоритма FRAX среди всех женщин в постменопаузе и мужчин старше 50 лет (A1). Рекомендуется устанавливать диагноз и назначать терапию остеопороза лицам с низкотравматическим переломом крупных костей скелета, и/или с высокой индивидуальной вероятностью основных низкотравматических переломов (FRAX), и/или при выявленном снижении МПК до –2,5 SD по Т-критерию в шейке бедра и/или поясничных позвонках (А1). Пациентам с болевым синдромом в спине, снижением роста на 4 см в течение жизни или на 2 см при регулярном медицинском контроле, принимающим глюкокортикоиды, больным с длительно некомпенсированным сахарным диабетом 2-го типа или на инсулинотерапии, а также c диагностированными переломами другой локализации рекомендовано проведение стандартного рентгенологического исследования позвоночника (Th4—L5) в боковой проекции для выявления компрессионных переломов тел позвонков (B1).

Проведение двухэнергетической рентгеновской денситометрии (DXA) рекомендовано лицам с индивидуальной 10-летней вероятностью переломов (FRAX) в интервале между низкой и высокой вероятностью переломов (B1). Результат трабекулярного костного индекса (ТКИ), полученный в ходе стандартной рентгеновской денситометрии, рекомендуется включать в алгоритм FRAX с целью повышения чувствительности метода (B1).

Лабораторные методы исследований рекомендуется проводить всем пациентам с впервые установленным диагнозом остеопороза, а также при неэффективности ранее назначенной терапии с целью дифференциальной диагностики с другими причинами повышенной хрупкости скелета (B1).

Для предупреждения низкотравматических переломов и повышения МПК у пациентов с остеопорозом в равной степени рекомендованы бисфосфонаты (БФ), или антитела к лиганду рецептора-активатора ядерного фактора каппа-бета (деносумаб), или аналоги паратгормона (терипаратид) (A1). Деносумаб также рекомендован для предупреждения потери костной массы и переломов при отсутствии костных метастазов у женщин, получающих терапию ингибиторами ароматазы по поводу рака молочной железы, и у мужчин с раком предстательной железы, получающих гормон-депривационную терапию (A1). Ввиду анаболического эффекта терипаратида рекомендуется его использовать в качестве первой линии терапии у пациентов с тяжелым остеопорозом, с уже имеющимися переломами тел позвонков в анамнезе, у лиц с крайне высоким риском низкотравматических переломов, пациентов с неэффективностью предшествующей терапии, а также непереносимостью альтернативного лечения (B1). Все препараты для лечения остеопороза рекомендуется назначать в сочетании с препаратами кальция и витамина D (A1).