Эффект терапии гигантской пролактиномы агонистами дофамина

Пролактиномы являются наиболее распространенными гормонально-активными аденомами гипофиза (30 случаев на 100 000) [1]. Пролактиномы классифицируют в зависимости от размера на микроаденомы (<10 мм), которые более часто встречаются у женщин, и макроаденомы (≥10 мм), диагностируемые приблизительно с одинаковой частотой у мужчин и женщин [1]. В подавляющем большинстве случаев размер пролактинсекретирующих аденом гипофиза варьирует в диапазоне 10—40 мм, их прогноз достаточно благоприятен, и в настоящее время разработан четкий алгоритм ведения этой категории пациентов [2—5].

Гигантские пролактиномы, к которым относят образования размером более 40 мм, встречаются достаточно редко, составляя около 2—3% всех пролактинсекретирующих образований хиазмально-селлярной области (ХСО), в связи с чем эта проблема мало изучена. Имеющиеся работы единичны и носят в основном описательный характер [6]. В литературе [7—11] имеются результаты нескольких когортных исследований, включавших группы пациентов с пролактиномами размером от 40 до 60 мм. Описание пролактином с диаметром более 60 мм, характеризующихся инвазивным ростом и представляющих сложную клиническую задачу, практически отсутствует [6]. Мы приводим описание случая гигантской пролактиномы гипофиза с анализом данных литературы, посвященное особенностям тактики ведения и исходам заболевания у соответствующей популяции больных.

Описание случая

Мужчина 36 лет обратился с жалобами на постоянную интенсивную головную боль в правой височной области, прогрессивное снижение зрения, преимущественно справа, снижение либидо.

Первые жалобы на головную боль появились в возрасте 28 лет, в связи с чем была выполнена МРТ головного мозга и выявлена макроаденома гипофиза (размер образования 44×44×29 мм) с экстраселлярным ростом, компрессией хиазмы, вовлечением в процесс правого кавернозного синуса. При обследовании обнаружено увеличение уровня пролактина крови до 202,8 нг/мл (референсный диапазон 4,0—15,2). Больному была рекомендована транскраниальная аденомэктомия с последующей лучевой терапией, от которой он отказался. В течение последующих 8 лет пациент не обращался за медицинский помощью и не получал какого-либо лечения. Нарастание интенсивности головных болей и прогрессирующее снижение зрения послужило поводом для повторного проведения МРТ хиазмально-селлярной области через 8 лет от начала заболевания. Размер аденомы гипофиза при повторном исследовании составил 65×52×70 мм, отмечался дальнейший экстраселлярный рост с вовлечением в процесс правого кавернозного синуса, сифонов обеих внутренних сонных артерий, субтотальной обтурацией супраселлярных цистерн; компоненты опухоли пролабировали в правую половину основной пазухи и решетчатого лабиринта с дислокацией срединных структур головного мозга влево на 5 мм. Уровень пролактина крови составил 15466,0 нг/мл (референсный диапазон 4,9—25,4), макропролактин — 1,1%. Для уточнения диагноза и выбора дальнейшей тактики ведения пациент был госпитализирован в эндокринологическое отделение «СЗФМИЦ им. В.А. Алмазова» в декабре 2015 г.

Результаты физикального, лабораторного и инструментального исследований

При объективном обследовании: рост 177,0 см, масса тела 98,0 кг, ИМТ 31,3 кг/м², окружность талии 110,0 см. Отмечалось скудное оволосение в андрогензависимых зонах, отсутствовали данные за гинекомастию и галакторею. Уровень АД сидя 135/80 мм рт.ст., стоя 130/80 мм рт.ст. При осмотре офтальмологом выявлена частичная атрофия зрительного нерва OU, нижнеквадрантная гемианопсия OU. Уровень пролактина крови (проба с разведением) — 17090,0 нг/мл (референсный диапазон 4,0—15,2). Принимая во внимание наличие у пациента гигантской аденомы гипофиза, в стационаре была проведена оценка функции передней доли гипофиза. Базальный уровень кортизола крови утром — 327,6 нмоль/л (референсный диапазон 171,0—536,0). Для исключения надпочечниковой недостаточности была выполнена проба с инсулиновой гипогликемией (инсулин короткого действия 0,2 Ед/кг массы тела). На фоне гипогликемии (2,2 ммоль/л) адекватное увеличение уровня кортизола отсутствовало, максимальный его уровень составил 479,2 нмоль/л, что указывало на надпочечниковую недостаточность. Уровень ТТГ — 1,5 мМЕ/л (референсный диапазон 0,4—4,0), св. Т4 — 11,4 пмоль/л (референсный диапазон 11,5—23,0), ФСГ — 3,3 МЕ/л (референсный диапазон 1,5—7,0), ЛГ — 0,3 МЕ/л (референсный диапазон 1,0—9,0), общего тестостерона — 2,5 нмоль/л (референсный диапазон 8,0—32,0), ИФР-1 — 197,3 нг/мл (референсный диапазон 113,0—269,0). При выполнении рентгеновской денситометрии показатели T- и Z-критериев в поясничном отделе позвоночника и проксимальном отделе бедра — в пределах нормальных значений.

Учитывая дебют заболевания в возрасте 28 лет, наличие пролактиномы у младшей сестры и мочекаменной болезни у старшей и средней сестер пациента, было проведено обследование для исключения синдрома МЭН-1. Уровень паратгормона в сыворотке составил 79,4 пг/мл (референсный диапазон 12,0—88,0), общего кальция — 2,5 ммоль/л (референсный диапазон 2,2—2,6), фосфора — 1,3 ммоль/л (референсный диапазон 0,9—1,4). При УЗИ околощитовидных желез и брюшной полости патологических изменений выявлены не было. При молекулярно-генетическом анализе данных за наследственные синдромы MEN, AIP, FIPA получено не было.

Таким образом, был установлен диагноз гигантской пролактинсекретирующей аденомы гипофиза, вторичной надпочечниковой недостаточности, гипогонадотропного гипогонадизма, вторичного гипотиреоза. Убедительных лабораторно-инструментальных данных за наличие синдрома МЭН-1 получено не было. Показания для срочного нейрохирургического вмешательства отсутствовали. Была инициирована терапия агонистами дофамина — каберголин со стартовой дозой 0,25 мг 2 раза в неделю с последующим увеличением дозы до 1,0 мг в неделю, назначена заместительная терапия L-тироксином в дозе 50 мкг/сут, рекомендован прием глюкокортикоидов в ургентных ситуациях. В течение первых нескольких недель после начала лечения пациент отмечал эпизоды тошноты, которые впоследствии регрессировали.

Через 1,5 мес после инициации терапии каберголином наблюдалась положительная динамика в виде уменьшения выраженности головных болей и улучшения зрения OD. При лабораторном исследовании отмечалось снижение уровня пролактина до 10849,0 нг/мл. На фоне заместительной терапии левотироксином уровень ТТГ составил 1,6 мМЕ/л, св. Т4 — 18,1 пмоль/л, общего тестостерона — 4,1 нмоль/л.

На фоне постепенного увеличения дозы каберголина сохранялась положительная динамика в виде дальнейшего уменьшения уровня пролактина (рис. 1). При приеме каберголина в дозе 3,0 мг в неделю было достигнуто снижение уровня пролактина до 198,1 нг/мл, доза препарата была увеличена до 4,0 мг в неделю. Несмотря на значимое снижение уровня пролактина, через 6 и 9 мес сохранялись лабораторные признаки гипогонадизма (общий тестостерон — 3,5 нмоль/л). Учитывая данные литературы, свидетельствующие о длительном периоде достижения нормального уровня пролактина у пациентов с гигантскими пролактиномами (до 20 мес) и сохранении гипогонадизма у ¹/₃ пациентов на фоне биохимической ремиссии заболевания [6], пациенту была рекомендована заместительная терапия препаратами тестостерона.

Рис. 1. Динамика изменения уровня пролактина в сыворотке на фоне терапии каберголином.

Спустя 6 мес после инициации терапии агонистами дофамина пациент отметил регресс головной боли, значительное улучшение общего самочувствия. По данным МРТ головного мозга имела место положительная динамика в виде уменьшения размеров образования до 53×50×35 мм (рис. 2) на 25% в максимальном размере.

Рис. 2. Изменение размеров образования гипофиза через 6 мес. терапии каберголином.

Обсуждение

Описанный клинический случай иллюстрирует течение гигантской пролактиномы у мужчины с дебютом заболевания в возрасте 28 лет, что соответствует эпидемиологическим данным, согласно которым пролактинсекретирующие аденомы гипофиза размером более 40 мм встречаются в репродуктивном возрасте (20—50 лет) с соотношением мужчины/женщины 9:1 [7].

По данным когортного исследования [6], характеризующего популяцию пациентов с пролактиномами размером более 60 мм, наиболее частыми жалобами при первичном обращении являлись: головная боль, снижение остроты зрения, эректильная дисфункция и снижение либидо. Галакторея и гинекомастия встречались значительно реже и имели место лишь у 1 (6%) из 16 мужчин. Наш пациент предъявлял аналогичные жалобы. Среди нарушений функции передней доли гипофиза, описанных у мужчин с пролактиномами размером более 60 мм, гипогонадотропный гипогонадизм встречался у 100% пациентов, вторичный гипотиреоз — у 43%, вторичная надпочечниковая недостаточность — у 25% и недостаточность гормона роста — у 18% пациентов. У нашего пациента имел место гипогонадотропный гипогонадизм, вторичный гипотиреоз и вторичная надпочечниковая недостаточность.

Отсутствие адекватного лечения обусловило прогрессивный рост пролактиномы за 8 лет с 44 до 70 мм. Известно, что хирургическое лечение как транссфеноидальным, так и транскраниальным доступом и лучевая терапия не являются методом выбора при макропролактиномах [2, 4, 12—14]. Обычно оперативное вмешательство показано пациентам с признаками выраженной хиазмальной компрессии или в случае неэффективности/непереносимости терапии агонистами дофамина. В исследовании I. Shimon и соавт. [6] оперативное вмешательство было выполнено у 50% пациентов и не привело к ремиссии заболевания ни в одном случае. Осложнениями хирургического лечения явились офтальмоплегия и развитие пангипопитуитаризма, включая несахарный диабет. Следует отметить, что в части случаев, когда терапия агонистами дофамина оказалась неэффективна, терапия каберголином на фоне циторедукции приводила к нормализации уровня пролактина у больных. Роль лучевой терапии при пролактиномах в настоящее время ограничена. Нормализация уровня пролактина отмечается примерно у ¹/₃ больных, перенесших лучевую терапию; период достижения нормального уровня может занимать до 20 лет [14]. Побочными эффектами лучевой терапии являются пангипопитуитаризм, повреждение черепных нервов и, редко, возникновение вторичных опухолей. В соответствии с современными рекомендациями, лучевая терапия является методом резерва у пациентов с агрессивными и/или злокачественными пролактиномами, у которых медикаментозное и хирургическое лечение оказалось неэффективным [2].

Применение химиотерапии в лечении макропролактином, резистентных к терапии агонистами дофамина, также носит ограниченных характер. Опубликованы единичные работы [15, 16], свидетельствующие о снижении уровня пролактина и размера опухоли на фоне терапии алкилирующим препаратом темозоломидом. Высказывались предположения о большей эффективности темозоломида в качестве второй линии терапии у пациентов с инвазивными пролактиномами по сравнению с лучевой терапией [15]. Однако применение препарата лимитировано отсутствием доказательной базы, развитием побочных эффектов и избирательной чувствительности к его действию, зависящей от экспрессии в опухолевых клетках метилгуанин-ДНК-метилтрансферазы [2].

Согласно данным литературы [3, 17, 18], назначение агонистов дофамина позволяет достичь биохимической ремиссии заболевания у 90% пациентов с микропролактиномами, у 70—80% пациентов с макропролактиномами и у около 60% пациентов с гигантскими пролактиномами гипофиза. В исследовании I. Shimon и соавт. [6] эффективность терапии каберголином у пациентов с пролактиномами размером более 60 мм составила 61%; такая терапия привела к значимому снижению уровня пролактина у пациентов, не достигших ремиссии. Среднее время достижения ремиссии составило 20 мес, а дозы каберголина оказались значительно выше стандартных и составили 3,9±2,0 мг в неделю. На фоне консервативной терапии значимое уменьшение размера опухоли (>33% в двух диаметрах) было отмечено у 88%, положительная динамика в отношении полей зрения — у 85% пациентов. В нашем случае положительный ответ на прием агониста дофамина отмечался уже в течение 1,5 мес с момента инициации терапии на фоне дозы каберголина 1,0 мг в неделю. Дальнейшее увеличение дозы препарата до 3,0 мг в неделю привело к снижению уровня пролактина до 198,1 нг/мл, что сопровождалось значительным улучшением самочувствия пациента и уменьшением размеров опухоли на 25% в максимальном размере. Отсутствие нормализации уровня пролактина на фоне проводимой терапии в течение 9 мес согласуется с данными литературы и не требует оперативного вмешательства, направленного на циторедукцию. Обращает на себя внимание сохранение у пациента лабораторных признаков гипогонадизма, несмотря на значимое снижение уровня пролактина, что также согласуется с данными литературы. Показано, что нормализация уровня тестостерона достигается только у 37% пациентов с гигантскими пролактиномами после биохимической ремиссии [6]. Предполагается, что длительно сохраняющийся гипогонадизм обусловлен прямым повреждением гонадотрофов на фоне распространенного роста опухоли, а не супрессией синтеза тестостерона избытком пролактина, в связи с чем целесообразно назначение заместительной гормональной терапии препаратами тестостерона до нормализации уровня пролактина. В нашем случае доза каберголина была увеличена до 4,0 мг в неделю и в настоящий момент продолжается динамическое наблюдение за состоянием пациента.

Заключение

Наше описание согласуется с данными литературы, согласно которым, несмотря на инвазивный рост, гигантские пролактиномы демонстрируют хороший ответ на медикаментозную терапию каберголином. Агонисты дофамина способствуют уменьшению размеров образования и компрессии окружающих структур, позволяют значимо снизить уровень пролактина вплоть до достижения биохимической ремиссии. Хирургическое лечение показано в случае резистентности к терапии агонистами дофамина и в острых ситуациях (выраженная компрессия хиазмы, ликворея, апопексия гипофиза). Своевременный выбор адекватной тактики ведения в виде назначения каберголина с последующей титрацией дозы препарата, наряду с оперативным вмешательством при соответствующих показаниях, позволяет достичь благоприятных исходов у этой тяжелой категории пациентов.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Согласие пациента. Пациентом добровольно подписано информированное согласие на публикацию персональной медицинской информации в журнале «Проблемы эндокринологии».

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.