Перейти к:
Сочетание липоатрофического сахарного диабета с системной склеродермией и фенилкетонурией
https://doi.org/10.14341/probl2017632130-133
Аннотация
Впервые описана редкая форма липоатрофического сахарного диабета у ребенка с парциальной аутоиммунной липодистрофией в сочетании с системной склеродермией и фенилкетонурией. Рассмотрены особенности клинических проявлений, диагностики и терапии. Для исключения моногенной формы липодистрофии проведен молекулярно-генетический анализ генов ZMPSTE24, LMNA, BSCL2, PLIN1, PTRF, LMNB2, POLD1, AKT2, CIDEC, PIK3CA, PPARG, PSMB8, CAV1, PPP1R3A, AGPAT2, ответственных за развитие липодистрофии и инсулинорезистентности, который не выявил мутаций. Наличие у пациентки системной склеродермии, имеющей аутоиммунный генез, позволяет диагностировать аутоиммунную форму липодистрофии. Лечение инсулинорезистентного сахарного диабета при липодистрофиях представляет большие сложности: из-за нарушений функций печени лечение бигуанидами опасно, а инсулинотерапия недостаточно эффективна; требуется назначение высоких доз. Наличие фенилкетонурии еще больше затрудняет соблюдение диетического режима. Сочетание у одной пациентки трех редких заболеваний — липоатрофического диабета, фенилкетонурии, системной склеродермии — не встречалось в доступной нам литературе.
Ключевые слова
Для цитирования:
Светлова Г.Н., Кураева Т.Л., Алексеев Д.Л., Петеркова В.А. Сочетание липоатрофического сахарного диабета с системной склеродермией и фенилкетонурией. Проблемы Эндокринологии. 2017;63(2):130-133. https://doi.org/10.14341/probl2017632130-133
For citation:
Svetlova G.N., Kuraeva T.L., Alekseev D.L., Peterkova V.A. Combination of lipoatrophic diabetes mellitus with systemic scleroderma and phenylketonuria. Problems of Endocrinology. 2017;63(2):130-133. https://doi.org/10.14341/probl2017632130-133
Липодистрофии представляют собой гетерогенную группу заболеваний, характеризующуюся полным или частичным отсутствием жировой ткани, выраженной дислипидемией и жировым гепатозом, уменьшением уровня гормонов адипоцитов — лептина и адипонектина [1—4]. Несмотря на манифестацию в разном возрасте, клиническая картина заболевания схожа. Кроме потери жировой ткани, заболевание проявляется выраженной инсулинорезистентностью, диабетом, триглицеридемией и стеатогепатитом [5—7].
Выделяют наследственную и приобретенную формы заболевания. При наследственных формах липодистрофии возможен отягощенный семейный анамнез, при генетическом обследовании находят мутации в ряде генов: AGPAT2, BSCL2, CAV1, PTRF, LMNA, PPARG, PLIN1, AKT2, CIDEC, кодирующих различные звенья липогенеза. Возможен как рецессивный, так и доминантный пути наследования [5—11].
При отсутствии генетических мутаций, а также при наличии у пациента других аутоиммунных заболеваний и сниженного уровня компонентов системы комплимента С3 и С4 предполагается преимущественно аутоиммунный генез заболевания [2, 5]. И при наследственной, и при приобретенной липодистрофии в зависимости от распределения подкожно-жировой клетчатки выделяют генерализованную [1, 8, 10] и парциальную [1, 12—15] формы.
Липодистрофии относят к редким заболеваниям. Частота встречаемости 1:10 000 000—15 000 000 человек. В литературе имеются немногочисленные их описания [1, 2, 4—6, 8, 10, 11, 13]. Приводим случай парциальной формы липодистрофии в сочетании с системной склеродермией и фенилкетонурией.
Описание случая
В ФБГУ ЭНЦ из Института ревматологии направлена пациентка Ю., 12 лет, с нарушением углеводного обмена. Из анамнеза известно, что с 1,5 мес жизни установлен диагноз фенилкетонурии, подтвержденный генетически (R261Q/R408W). Пациентка находилась на специальной диете. В возрасте 1 года 2 мес диагностирована системная склеродермия. Получала лечение пеницилламином, преднизолоном, нестероидными противовоспалительными средствами. C 11 лет отмечается ремиссия заболевания.
С 9 лет наблюдается гастроэнтерологом с диагнозом реактивный гепатит в связи с повышением в 5 раз уровня трансаминаз, увеличением размеров и гиперэхогенностью печени (по данным УЗИ). Аутоиммунный и инфекционный генез гепатита был исключен. В 12 лет впервые выявлено повышение гликемии натощак до 6,73 ммоль/л. При ОГТТ диагностирована нарушенная толерантность к глюкозе. Диету не соблюдала. В 12,5 года впервые обследована в НИИ ревматологии, где выявлена гликемия натощак — 7,81 ммоль/л, в течение суток колебания гликемии от 5,3 до 14,6 ммоль/л. Гликированный гемоглобин 9,4%, инсулин 89 мкЕд/мл (норма 3,0—25,0), С-пептид 10,1 нг/мл (норма 1,1—4,4).
При первичном осмотре в ФГБУ ЭНЦ: рост 162 см, SDS роста 1,4. Масса тела 45 кг, ИМТ 17 кг/м, SDS ИМТ –0,5. Подкожно-жировая клетчатка полностью отсутствует в области туловища, конечностей и сохранена на лице, шее (рис. 1—3 см. на цв. вклейке). Курчавые волосы (с 5 лет). Распространенная депигментация на передней поверхности грудной клетки, шеи, дистрофические изменения кожи дистальных отделов конечностей (см. рис. 1—3 на цв. вклейке). Скованность суставов кистей. Тоны сердца звучные, тахикардия до 100 уд/мин. В легких дыхание везикулярное, хрипов нет. Живот увеличен в объеме. Печень выступает на 2 см из-под края реберной дуги, край плотный, безболезненный. Половое развитие: Таннер 2. При обследовании: гипертриглицеридемия до 3,5 (норма 0,1—1,7) ммоль/л при нормальном уровне холестерина, АЛТ 119,7 Ед/л (норма 0—41), АСТ 90,4 Ед/л (норма 0—38). ОГТТ: гликемия 0—60—120 мин: 6,4—15,6—13,7 ммоль/л соответственно; ИРИ 0—60—120 мин: 91,87—479,4—698,8 мкмоль/мл, С-пептид: 9,27—21,57—26,3 нг/мл соответственно. Индекс HOMA 27,1 (норма <3,2), Caro 0,07 (норма >0,3).
Рис. 1. Больная Ю., 12 лет, внешний вид.
Рис. 2. Больная Ю., нижние конечности.
Рис. 3. Больная Ю., кисти руки.
Таким образом, при обследовании диагностирован инсулинрезистентный сахарный диабет. При молекулярно-генетическом анализе не выявлены мутации в генах ZMPSTE24, LMNA, BSCL2, PLIN1, PTRF, LMNB2, POLD1, AKT2, CIDEC, PIK3CA, PPARG, PSMB8, CAV1, PPP1R3A, AGPAT2 (анализ проведен на панели custom Ampliseq_IR_LD (инсулинорезистентность, липодистрофии) в лаборатории наследственных эндокринопатий ФГБУ ЭНЦ (руководитель — проф. А.Н. Тюльпаков).
По данным эугликемического гиперинсулинемического КЛЭМП теста, М — 1,38, что соответствует выраженной инсулинорезистентности. Протонная МР-спектроскопия печени подтвердила наличие жирового гепатоза.
Назначена диетотерапия с исключением легкоусвояемых углеводов и жиров животного происхождения, на фоне которой в течение 2 нед стационарного лечения уровень глюкозы составлял 5,0—8,0 ммоль/л, однако после выписки гликемия возросла до 10—14 ммоль/л, в связи с чем по месту жительства был назначен метформин в дозе 850 мг 2 раза в день с хорошим эффектом. Уровень трансаминаз оставался прежним. Через 6 мес после начала терапии — гликированный гемоглобин 6,7%, инсулин 44,8 мкЕд/мл, индекс НОМА 14, АЛТ 108,5 Ед/л, АСТ 58 Ед/л. Однако через год терапии уровень АЛТ повысился до 415 Ед/л, АСТ до 120 Ед/л. При приеме гепатопротекторов уровень трансаминаз оставался высоким, в связи с чем доза метформина была снижена до 1000 г в сутки. Уровень гликированного гемоглобина через 5 мес повысился до 9,8%. При повторном поступлении в ФГБУ ЭНЦ бигуаниды были отменены, начата инсулинотерапия в интенсифицированном режиме. Суточная доза инсулина (Хумалог + Левемир) постепенно была повышена до 1,8 ед/кг, однако компенсации достичь не удавалось. При переводе на помповую инсулинотерапию суточная доза инсулина была снижена до 1,3 ед/кг веса в сутки. Учитывая снижение уровня трансаминаз, через 2 нед после госпитализации к терапии был вновь добавлен метформин в дозе 250 мг 2 раза в сутки, на фоне чего наблюдалось улучшение компенсации углеводного обмена и отсутствие гепатотоксичности. Выписана с дозой инсулина 1,1 ед/кг в сутки. Гликемия от 5,0 до 12 ммоль/л. Из-за материальных трудностей в покупке расходных материалов помпа была снята через 3 мес.
При следующей госпитализации пациентка поступила на терапии инсулином Хумалог перед основными приемами пищи в дозе 20 ед. 3 раза в день. Гликированный гемоглобин 8,2%, АЛТ 218 Ед/л, АСТ 93 Ед/л. При выписке: АЛТ 144 Ед/л, АСТ 47 Ед/л. Переведена на инсулин Лантус в дозе 30 ед. в сутки, метформин 250 мг 2 раза в день. Достигнута компенсация углеводного обмена. При последней госпитализации в марте 2017 г. HbA1c9,9%, ТГ до 11,3 ммоль/л, АЛТ 289 Ед/л, АСТ 154 Ед/л. Вновь госпитализирована на инсулинотерапии Лантус 30 ед. в сутки, метформин 250 мг 2 раза в день, гликемия при поступлении от 8,0 до 17 ммоль/л. Пациентка не комплаентна, нарушает диету. На фоне диетотерапии уровень трансаминаз снизился (АЛТ 175 Ед/л, АСТ 75 Ед/л) и улучшились показатели углеводного обмена. Динамика лабораторных показателей представлена в таблице.
Обсуждение
Парциальная семейная форма липодистрофии (синдром Даннигана—Кобберлинга) впервые описана M. Dunnigan и соавт. в 1964 г. В 1975 г. J. Kobberling описал данную форму липодистрофии в книге по генетике сахарного диабета [12, 13, 15].
Динамика лабораторных показателей
Лабораторный показатель |
Возраст, годы |
|||||
10 |
12 |
13 |
14 |
15 |
16 |
|
HbA1c, % |
— |
7,3 |
7,3 |
9,8 |
8,2 |
9,9 |
Инсулин (3—25 мкмоль/мл) |
— |
91,87 |
88,82 |
67,9 |
105,8 |
— |
Холестерин (3,3—5,2 ммоль/л) |
3,95 |
3,97 |
4,09 |
4,5 |
4,72 |
6,5 |
Триглицериды (0,1—1,7 ммоль/л) |
3,78 |
3,38 |
3,93 |
4,2 |
4,17 |
11,7 |
Общий белок (60—80 г/л) |
— |
— |
— |
90 |
83 |
85 |
АЛТ (0—55 ед/л) |
194,7 |
120 |
119 |
362 |
218 |
289 |
АСТ (5—34 ед/л) |
112,1 |
90 |
58,4 |
177 |
93 |
154 |
ГГТ (9—36 ед/л) |
— |
129 |
120 |
138 |
135 |
200 |
Приобретенная парциальная форма липодистрофии с характерным уменьшением подкожно-жировой клетчатки лица и туловища и нормальным или увеличенным ее объемом в области таза и ног впервые описана испанским врачом R. Barraquer и немецким врачом A. Simons в начале ХХ века [14].
В нашей стране первое подробное клиническое описание липодистрофий принадлежит Н.Т. Старковой и Е.К. Летовой [1].
С развитием молекулярной генетики появилась возможность разделить врожденную и приобретенную (аутоиммунную) форму липодистрофии.
В нашем случае отсутствие отягощенной наследственности и мутаций в вышеперечисленных генах, а также наличие аутоиммунного заболевания (системной склеродермии) позволяет предположить аутоиммунный генез липодистрофии.
Верификация диагноза парциальной липодистрофии у данной пациентки имела определенные сложности, поскольку клинические проявления склеродермии в некоторой степени напоминают симптоматику парциальной липодистрофии (сходные изменения кожных покровов). Диагноз парциальной формы липодистрофии установлен пациентке в 12 лет, со времени появления сахарного диабета, однако повышенный уровень трансаминаз и триглицеридемия выявлены с 9 лет. Отсутствие подкожно-жировой клетчатки на туловище и конечностях расценивалось как склеродермическое поражение.
Заключение
Лечение сахарного диабета при липодистрофиях представляет большие сложности. Из-за нарушения функции печени лечение бигуанидами ограничено, а инсулинотерапия требует больших доз и достаточной комплаентности пациентов. Наличие фенилкетонурии еще больше затрудняет соблюдение диеты. Данное наблюдение представляет значительный интерес в связи с сочетанием трех редких заболеваний и их взаимных влияний на клинические проявления и особенности терапии.
В настоящее время для лечения генерализованной формы липодистрофии используют генно-инженерный препарат метрилептин, однако при парциальной форме он неэффективен [9].
ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ
Согласие пациента. Пациентка и ее мама добровольно подписали информированное согласие на публикацию персональной медицинской информации в обезличенной форме (именно в этом журнале).
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Благодарности. Тюльпакову Анатолию Николаевичу, профессору, руководителю лаборатории наследственных эндокринопатий ФГБУ ЭНЦ.
Список литературы
1. Старкова Н.Т., Летова Е.К. Генерализованная липодистрофия в клинической практике. — М.: Медицина; 2001. [Starkova NT, Letova EK. Generalizovannaya lipodistrofiya v klinicheskoy praktike. Moscow: Meditsina; 2001. (in Russ.)]
2. Garg A, Misra A. Lipodystrophies: rare disorders causing metabolic syndrome. Endocrinol Metab Clin North Am. 2004;33(2):305-331. doi: 10.1016/j.ecl.2004.03.003.
3. Haque WA. Serum Adiponectin and Leptin Levels in Patients with Lipodystrophies. J Clin Endocrinol Metab. 2002;87(5):2395-2395. doi: 10.1210/jc.87.5.2395.
4. Brown RJ, Araujo-Vilar D, Cheung PT, et al. The Diagnosis and Management of Lipodystrophy Syndromes: A Multi-Society Practice Guideline. J Clin Endocrinol Metab. 2016;101(12):4500-4511. doi: 10.1210/jc.2016-2466.
5. Garg A. Clinical review: Lipodystrophies: genetic and acquired body fat disorders. J Clin Endocrinol Metab. 2011;96(11):3313-3325. doi: 10.1210/jc.2011-1159.
6. Hussain I, Garg A. Lipodystrophy Syndromes. Endocrinol Metab Clin North Am. 2016;45(4):783-797. doi: 10.1016/j.ecl.2016.06.012.
7. Handelsman Y, Oral E, Bloomgarden Z, et al. The Clinical Approach to the Detection of Lipodystrophy — An AACE Consensus Statement. Endocr Pract. 2013;19(1):107-116. doi: 10.4158/endp.19.1.v767575m65p5mr06.
8. Agarwal AK, Arioglu E, De Almeida S, et al. AGPAT2 is mutated in congenital generalized lipodystrophy linked to chromosome 9q34. Nat Genet. 2002;31(1):21-23. doi: 10.1038/ng880.
9. Araujo-Vilar D, Sanchez-Iglesias S, Guillin-Amarelle C, et al. Recombinant human leptin treatment in genetic lipodystrophic syndromes: the long-term Spanish experience. Endocrine. 2015;49(1):139-147. doi: 10.1007/s12020-014-0450-4.
10. Berardinelli W. An undiagnosed endocrinometabolic syndrome: report of 2 cases. J Clin Endocrinol Metab. 1954;14(2):193-204. doi: 10.1210/jcem-14-2-193.
11. Shackleton S, Lloyd DJ, Jackson SNJ, et al. LMNA, encoding lamin A/C, is mutated in partial lipodystrophy. Nat Genet. 2000;24(2):153-156. doi: 10.1038/72807.
12. Herbst KL, Tannock LR, Deeb SS, et al. Kobberling Type of Familial Partial Lipodystrophy: An underrecognized syndrome.Diabetes Care. 2003;26(6):1819-1824. doi: 10.2337/diacare.26.6.1819.
13. Jackson SNJ, Howlett TA, McNally PC, et al. Dunnigan-Kobberling syndrome: an autosomal dominant form of partial lipodystrophy. QJM. 1997;90(1):27-36. doi: 10.1093/qjmed/90.1.27.
14. Oliveira J, Freitas P, Lau E, Carvalho D. Barraquer—Simons syndrome: a rare form of acquired lipodystrophy. BMC Res Notes. 2016;9(1). doi: 10.1186/s13104-016-1975-9.
15. Kobberling J, Willms B, Kattermann R, Creutzfeldt W. Lipodystrophy of the extremities. A dominantly inherited syndrome associated with lipatrophic diabetes. Hum Genet. 1975;29(2):111-120. doi: 10.1007/bf00430347.
Об авторах
Галина Николаевна СветловаФГБУ «Эндокринологический научный центр» Минздрава России
Россия
кандидат медицинских наук
Тамара Леонидовна Кураева
ФГБУ «Эндокринологический научный центр» Минздрава России; ФГАОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова»
Россия
доктор медицинских наук, профессор кафедры эндокринологии и диабетологии педиатрического факультета ФГБОУ ВО Первый МГМУ им.И.М.Сеченова
Дмитрий Львович Алексеев
ФГБУ «Научно-исследовательский институт ревматологии им. В.А. Насоновой»
Россия
кандидат медицинских наук, научный сотрудник отделения детской ревматологии НИИ Ревматологии
Валентина Александровна Петеркова
ФГБУ «Эндокринологический научный центр» Минздрава России; ФГАОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова»
Россия
доктор медицинских наук, профессор кафедры эндокринологии и диабетологии педиатрического факультета ФГБОУ ВО Первый МГМУ им.И.М.Сеченова
Дополнительные файлы
1. Рис. 1. Больная Ю., 12 лет, внешний вид. | ||
Тема | ||
Тип | Исследовательские инструменты | |
Посмотреть
(737KB)
|
Метаданные |
2. Рис. 2. Больная Ю., нижние конечности. | ||
Тема | ||
Тип | Исследовательские инструменты | |
Посмотреть
(586KB)
|
Метаданные |
3. Рис. 3. Больная Ю., кисти руки. | ||
Тема | ||
Тип | Исследовательские инструменты | |
Посмотреть
(296KB)
|
Метаданные |
Рецензия
Для цитирования:
Светлова Г.Н., Кураева Т.Л., Алексеев Д.Л., Петеркова В.А. Сочетание липоатрофического сахарного диабета с системной склеродермией и фенилкетонурией. Проблемы Эндокринологии. 2017;63(2):130-133. https://doi.org/10.14341/probl2017632130-133
For citation:
Svetlova G.N., Kuraeva T.L., Alekseev D.L., Peterkova V.A. Combination of lipoatrophic diabetes mellitus with systemic scleroderma and phenylketonuria. Problems of Endocrinology. 2017;63(2):130-133. https://doi.org/10.14341/probl2017632130-133
Контент доступен под лицензией Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 International License (CC BY-NC-ND 4.0).