Обоснование. Одной из наиболее частых причин множественного дефицита гормонов аденогипофиза (МДГА) являются генетические дефекты в гене PROP1. Дефицит фактора PROP1 приводит к недостаточности функции соматотрофов, лактотрофов, тиреотрофов, кортикотрофов и гонадотрофов. В настоящее время появилась возможность проводить крупные популяционные исследования пациентов с генетически обусловленным МДГА, описывать их клинико-генетическую гетерогенность и оценивать эффективность длительной терапии данной группы больных рекомбинантным гормоном роста (рГР).

Цель. Оценить спектр мутаций в гене PROP1 в российской популяции пациентов с МДГА, частоту и возраст возникновения компонентов гипопитуитаризма, эффективность терапии рГР.

Методы. Проанализированы данные 27 пациентов, наблюдавшихся в Институте детской эндокринологии ФГБУ ЭНЦ в 1978—2016 гг., с диагнозом МДГА и генетически подтвержденными мутациями в гене PROP1. МДГА устанавливался на основании лабораторных данных и стимуляционных проб, характеризующих функциональную активность гипофиза. Молекулярно-генетическое исследование проводилось методом высокопроизводительного параллельного секвенирования. Использовалась разработанная в отделении наследственных эндокринопатий ФГБУ ЭНЦ панель праймеров СustomAmpliseq_HP, охватывающая кодирующие области следующих генов: ARNT2, GH1, GHRH, GHRHR, GHSR, GLI2, HESX1, LHX3, LHX4, OTX2, PAX6, POU1F1, PROP1, SHH, SOX2, SOX3. Все пациенты получали терапию рГР в ростостимулирующей дозе от момента диагностики СТГ-дефицита до достижения конечного роста. Эффективность терапии оценивалась сравнением конечного достигнутого роста с генетически прогнозируемым.

Результаты. В обследованной когорте пациентов с МДГА, обусловленного мутациями в гене PROP1, превалировали несемейные случаи (n=23), лишь две пациентки были одноплацентарными сестрами-близнецами, двое других пациентов — родными братом и сестрой. При анализе распределения мутаций в гене PROP1 выявлена hot-point мутация, c.301_302delAG, отмечавшаяся у 24 пациентов (89%, 95% ДИ 71%; 98%). Мутация в локусе c.150delA встретилась у 11 пациентов (41%, 95% ДИ 22%; 61%). Два пациента имели другие мутации (c.629delC и с.43_49delGGGCGAG). Тотальный СТГ-дефицит выявлен у всех пациентов. Частота вторичного гипотиреоза (ВГТ) у пациентов изученной выборки — 78% (95% ДИ 58%; 91%) на момент диагностики СТГ-дефицита и 100% (95% ДИ 81%; 100%) на момент достижения конечного роста. Частота вторичного гипогонадизма (ВГГ) на момент достижения конечного роста — 100% (95% ДИ 81%; 100%), а частота вторичного гипокортицизма (ВГК) — 41% (95% ДИ 22%; 61%). Нормальный уровень пролактина выявлен у 83% (95% ДИ 65%;94%) пациентов. На момент «закрытия зон роста» пациенты, получавшие терапию рГР в ростостимулирующей дозе, достигли генетически прогнозируемого конечного роста.

Заключение. Наиболее частой мутацией в гене PROP1, по нашим данным, является удаление оснований AG в кодоне 101 (с.301_302 delAG) — 89% (95% ДИ 71%; 98). У пациентов с МДГА, обусловленным мутациями в гене PROP1, отмечается тотальный СТГ-дефицит и в 100% случаев диагностируется вторичный гипотиреоз и вторичный гипогонадизм. Возможность отсроченной манифестации компонентов гипопитуитаризма требует регулярного скрининга уровня тропных гормонов для своевременного назначения заместительной терапии и предотвращения развития жизнеугрожающих состояний. Терапия рГР высокоэффективна при СТГ-дефиците, обусловленном мутациями в гене PROP1, и позволяет пациентам достичь генетически прогнозируемого роста в случае ранней диагностики недостаточности гормона роста.

Обоснование. Гипофизарный нанизм является орфанным заболеванием, при котором необходимо патогенетическое лечение. В отечественной литературе отсутствуют исследования, посвященные медико-экономической эффективности терапии дефицита гормона роста (ДГР) препаратами рекомбинантного гормона роста (рГР).

Цель. Расчет эффективности затрат терапии рГР у детей с ДГР в Российской Федерации в рамках программы «7 высокозатратных нозологий».

Методы. Изучены данные 50 детей с диагнозом ДГР, проживающих в 4 субъектах РФ и получавших лечение рГР в рамках программы «7 высокозатратных нозологий». Оценивали объемы потребления препарата и экономическую составляющую: стоимость лечения и мониторинга в течение ≥6 лет. Приростная стоимость рассчитана как разница между программой, при которой ребенок с ДГР обеспечен лечением рГР и мониторингом, и альтернативной программой, когда ребенок с подтвержденным ДГР получает финансовую, социальную помощь и медицинское обследование.

Результаты. Медиана стоимости лечения одного ребенка рГР в дозе 0,033 мг/кг/сут за весь анализируемый период (в среднем 6,95 года) составила 437,5 тыс. руб., или 8,12 тыс. долл. США. Медиана стоимости лечения одного ребенка в год составила 63,6 тыс. руб/год, или 1,09 тыс. долл. США/год. С учетом стоимости лечения и мониторинга комплексное ведение одного пациента составило в среднем 68,4 тыс. руб. в год (470,7 тыс. руб. за 6,95 года); на долю мониторинга приходилось 7,05%. Стоимость всего комплекса выплат и обследований для одного ребенка-инвалида составила 178,97 тыс. руб. в год, или 1243,86 тыс. руб. за 6,95 года (доля медицинского обследования — 1,2%). При расчете стоимостной разницы между программой, при которой ребенок с ДГР обеспечен лечением и мониторингом, и альтернативной программой, при которой ребенок с ДГР не обеспечен лечением, получает соответствующие выплаты по инвалидности и медицинское обследование, приростная стоимость составила 110,6 тыс. руб. на ребенка в год (773,18 тыс. руб. за 6,95 года).

Заключение. Исследование показало, что лечение детей с ДГР в рамках программы «7 высокозатратных нозологий» является экономически эффективным как для пациента, так и для общества и государства в целом. Так, приростная стоимость между двумя программами за 6,95 года составила 110,6 тыс. руб. в год, или 773,18 тыс. руб. Результаты исследования свидетельствуют о важности всестороннего учета эффектов и затрат при оценке эффективности медицинских программ, особенно в случае орфанных заболеваний.

Эндогенный гиперкортицизм у детей первого года жизни встречается крайне редко. Среди причин синдрома Кушинга в раннем детстве — объемные образования надпочечников и двусторонняя гиперплазия надпочечников. АКТГ-независимый гиперкортицизм за счет двусторонней узелковой гиперплазии надпочечников у детей первых месяцев жизни чаще всего обусловлен синдромом МакКьюна—Олбрайта—Брайцева. Этот синдром — редкое заболевание, в основе которого лежит гиперфункция стимулирующей альфа-субъединицы G-белка вследствие соматических мутаций в гене GNAS. Синдром МакКьюна—Олбрайта—Брайцева — мультикомпонентное заболевание, клиническими проявлениями которого являются пятна цвета «кофе с молоком», фиброзная дисплазия и различные варианты эндокринной гиперфункции, среди которых одним из редко встречающихся является гиперкортицизм. Клиническая картина синдрома Кушинга, манифестировавшего в раннем детстве, имеет свои особенности, которые могут отсрочить время постановки правильного диагноза: первыми проявлениями могут быть низкий вес и рост при рождении, задержка физического развития при отсутствии характерного для синдрома Кушинга перераспределения подкожно-жировой клетчатки, задержка психомоторного развития и осложнения, обусловленные иммунодефицитом и артериальной гипертензией. Описан случай АКТГ-независимого гиперкортицизма у ребенка первого года жизни.

Результаты молекулярно-генетических исследований свидетельствуют о возможном участии грелина в патогенезе некоторых форм низкорослости. Однако при изолированной соматотропной недостаточности мутации в гене рецептора грелина являются редкой причиной данного заболевания. В статье описан случай обнаружения методом секвенирования нового поколения (NGS) с использованием технологии Амплисек функционально значимого маркера — замены c.837С>А в гене рецептора грелина — GHSR (OMIM:615925) в гетерозиготном состоянии у двух сестер с изолированной недостаточностью гормона роста и клинической картиной синдрома нарушенного всасывания. Высказано предположение, что мутации в гене GHSR могут быть этиологическим фактором изолированной соматотропной недостаточности в сочетании с синдромом нарушенного всасывания и нарушения пищевого поведения. Наличие мутации в гене GHSR позволяет прогнозировать развитие соматотропной недостаточности без нарушения функции других гормонов аденогипофиза.

Задержка роста и полового развития у мальчиков может быть обусловлена как эндокринными, так и соматогенными причинами. Одной из соматогенных причин задержки роста и пубертата является целиакия — генетически обусловленное нарушение функции тонкого кишечника, связанное с дефицитом ферментов, расщепляющих пептид глютен. В клинической картине целиакии могут доминировать как гастроинтестинальные проявления (диарея, рецидивирующие боли в животе, тошнота, запоры, нарушение аппетита), так и неспецифические симптомы (раздражительность, апатия, задержка физического и полового развития, нарушение репродуктивной функции, анемия и другие). Представлен клинический случай поздней диагностики целиакии у мальчика 15 лет с задержкой физического (SDS роста –4,1, SDS костного возраста –8,2) и полового (Tanner 1) развития. Отрицательные результаты проб с гонадолиберином (max ЛГ 2 мМЕ/мл) и с хорионическим гонадотропином (Δ тестостерона 2,3 нмоль/л) указывали на отсутствии активации гипоталамо-гипофизарно-гонадной системы. Однако уровни ингибина В (29,9 пг/мл) и антимюллерова гормона (43,8 нг/мл) свидетельствовали о сохранности резервных возможностей этой системы. При динамическом наблюдении через 10 мес после назначения безглютеновой диеты у пациента отмечалось улучшение показателей скорости роста (2,7 SDS), прогрессирование стадии полового развития (Tanner 2) и положительные результаты диагностических проб с диферелином (max ЛГ 16,8 МЕ/мл) и хорионическим гонадотропином (Δ тестостерона 11,8 нмоль/л). Описанный случай демонстрирует необходимость исключения целиакии у пациентов с задержкой роста и полового развития, особенно в сочетании с белково-энергетической недостаточностью, гастроинтестинальными симптомами, анемией, и необходимость использования дополнительных показателей состояния половой системы у мальчиков, таких как ингибин В и антимюллеров гормон.

Нефрогенный синдром неадекватного антидиуреза (НСНАД) — редкая форма нарушения водного баланса с Х-сцепленным типом наследования, впервые описанная у двух неродственных младенцев мужского пола с тяжелой симптоматической гипонатриемией. НСНАД обусловлен активирующими мутациями гена рецептора вазопрессина 2-го типа (AVPR2), в результате которых нарушается реабсорбция свободной жидкости, что приводит к повышению осмоляльности мочи, гипоосмолярности плазмы и персистирующей гипонатриемии. Впервые в отечественной литературе приводится описание случая изолированной эуволемической гипоосмоляльной гипонатриемии у ребенка с олигодипсией при исключенном гипокортицизме и патологии со стороны почек, что — в отсутствие гиперсекреции антидиуретического гормона — позволило предположить наличие НСНАД. Молекулярно-генетическое исследование выявило новую, не описанную ранее мутацию L312S в седьмом трансмембранном домене гена AVPR2, патогенность которой была доказана при проведении функционального исследования. Приводятся клинико-лабораторные характеристики СНАД, основные принципы лечения. Данное заболевание следует учитывать при дифференциальной диагностике синдрома гипонатриемии.

Врожденный гипотиреоз — генетически гетерогенная группа заболеваний, в основе которой лежат два механизма развития: дисгенез железы и дисгормоногенез. В структуре заболевания выделяют ряд синдромальных форм, одной из которых является сочетание врожденного гипотиреоза и нейросенсорной тугоухости (синдром Пендреда), первоначально ассоциированной с дефектами гена SLC26A4. В статье представлено описание пациента с клиническими проявлениями синдрома Пендреда, у которого при проведении молекулярно-генетического исследования методом секвенирования следующего поколения (NGS) был выявлен дефект гена TPO. Таким образом, сочетание врожденного гипотиреоза и нейросенсорной тугоухости может иметь различную молекулярную основу. Полученные данные иллюстрируют ценность использования NGS для генетической верификации диагноза.

Частота узлового зоба у детей составляет от 0,05 до 5,1%; при этом риск рака щитовидной железы (ЩЖ) в детском возрасте достигает 3—70% всех случаев патологии ЩЖ. Таким образом, основным вопросом является дифференциальная диагностика нозологического варианта узлового образования ЩЖ, что определяет оптимальную лечебную тактику в отношении конкретного пациента. Традиционно считается, что при декомпенсированной функциональной автономии узла ЩЖ вероятность развития злокачественного образования низка; тем самым в большинстве случаев исключается необходимость тонкоигольной аспирационной биопсии (ТАБ) с последующим цитоморфологическим анализом аспирата. Представленный клинический случай демонстрирует наличие папиллярного рака у подростка с одноузловым токсическим зобом. У мальчика при УЗИ ЩЖ выявлено узловое образование. Спустя 3 года отмечены увеличение объема узла ЩЖ, манифестация тиреотоксикоза. По результатам цитоморфологического исследования получено заключение «фолликулярная неоплазия», при проведении сцинтиграфии выявлен «горячий» узел. Было принято решение о хирургическом лечении. Для подготовки к оперативному вмешательству назначена антитиреоидная терапия. После компенсации тиреотоксикоза проведена гемитиреоидэктомия. При гистологическом исследовании диагностирован папиллярный рак ЩЖ, что потребовало повторного оперативного вмешательства в объеме тиреоидэктомии с последующей радиойодаблацией I¹³¹. Послеоперационный период протекал гладко, супрессивную терапию левотироксином пациент переносит удовлетворительно. Таким образом, наличие одноузлового токсического зоба не исключает рака ЩЖ, что определяет необходимость обсуждения показаний к проведению ТАБ узлов ЩЖ у детей.

Описаны два случая приобретенного тяжелого гипотиреоза на фоне аутоиммунного тиреоидита у детей дошкольного возраста. В случае №1 гипотиреоз протекал под маской перикардита, №2 — полиартрита. У обоих пациентов имели место развернутая клиническая картина гипотиреоза в виде повышенной утомляемости и сонливости, бледности и пастозности кожных покровов, избытка веса, запоров, выраженной гиперхолестеринемии, анемии, а также увеличение и уплотнение щитовидной железы. В обоих случаях диагностика гипотиреоза проводилась после консультации эндокринолога в связи с избытком веса/ожирением. Окончательно подтвердить связь кардиальных и суставных изменений с гипотиреозом позволила положительная динамика клинических и лабораторно-инструментальных данных на фоне терапии левотироксином и результаты катамнестического наблюдения за пациентами. Представленные случаи свидетельствуют о необходимости своевременной диагностики гипотиреоза, являющегося возможной причиной перикардита и полиартрита у детей.

Синдром Кохера—Дебре—Семильена (СКДС) — это редкое заболевание, клинически проявляющееся гипотиреозом и мышечной псевдогипертрофией туловища и конечностей. СКДС встречается в основном в странах с отсутствием скрининга на врожденный гипотиреоз, однако не исключено возникновение этого синдрома и на фоне приобретенного гипотиреоза. Гипертрофия мышц при этом синдроме является ложной («псевдогипертрофия»); она не сопровождается увеличением силы мышц, а, наоборот, приводит к снижению мышечной силы и развитию мышечной гипотонии. Повышение креатининфосфокиназы (КФК), лактатдегидрогеназы (ЛДГ) является характерным лабораторным признаком миопатии при данном синдроме. Признаки гипотиреоза и мышечной псевдогипертрофии нивелируются на фоне терапии левотироксином. Показатели конечного роста при поздно начатом лечении могут оставаться невысокими. Наличие характерных клинических признаков заболевания, особенно на фоне неспецифической клинической картины гипотиреоза, позволяет установить диагноз на ранних стадиях и своевременно начать терапию, что подчеркивает важность осведомленности врачей об этом синдроме.

Представлено описание 4 случаев 46,ХХ тестикулярного нарушения формирования пола. В зависимости от наличия гена SRY выделяют 2 варианта данного заболевания: SRY-позитивный и SRY-негативный. Ген SRY (Sex-determining Region Y) участвует в дифференцировке клеток Сертоли и развитии яичек. У SRY-позитивных пациентов патогенез заболевания обусловлен транслокацией гена SRY с Y-хромосомы на Х-хромосому, а у SRY-негативных пациентов — сверхэкспрессией генов (SOX9, SOX3 и др.), отвечающих за развитие гениталий по мужскому типу или недостаточной экспрессией генов (WNT4, RSPO1 и др.), отвечающих за развитие гениталий по женскому типу. В 50% случаев наши пациенты имели гермафродитное строение гениталий с индексом маскулинизации по шкале EMS 6 и 11 баллов и были SRY-негативными, в 50% — SRY-позитивными с полной степенью маскулинизации, микроорхидизмом и гинекомастией. Всем детям проведено гормональное обследование в нейтральном и пубертатном периодах. У пациентов, достигших пубертатного возраста, сформировался парциальный и тотальный гипергонадотропный гипогонадизм. В заместительной терапии тестостероном на сегодняшний день не нуждаются. Одному из них проведен семиологический анализ, по результатам которого выявлена некрозооспермия, олигоастенотератозооспермия. SRY-негативному пациенту с крипторхизмом проведена биопсия крипт орхоидной гонады; клеток Лейдига не обнаружено.

Описан случай развития преждевременного полового развития у мальчика четырех лет, причиной которого явилась ХГЧ-секретирующая гепатобластома. Преждевременное половое развитие манифестировало через два месяца после начала полихимиотерапии гепатобластомы, что проявилось появлением и быстрым прогрессированием лобкового оволосения, низким тембром голоса, ускорением темпов роста и костного возраста. Размеры тестикул оставались допубертатными. Совместно с онкологами определена лечебная тактика: оперативное удаление опухоли после проведения четвертого курса полихимиотерапии. Антиандрогенные препараты не назначались в связи с отсутствием доказательств их эффективности в данной клинической ситуации и гепатотоксичности.

Впервые описана редкая форма липоатрофического сахарного диабета у ребенка с парциальной аутоиммунной липодистрофией в сочетании с системной склеродермией и фенилкетонурией. Рассмотрены особенности клинических проявлений, диагностики и терапии. Для исключения моногенной формы липодистрофии проведен молекулярно-генетический анализ генов ZMPSTE24, LMNA, BSCL2, PLIN1, PTRF, LMNB2, POLD1, AKT2, CIDEC, PIK3CA, PPARG, PSMB8, CAV1, PPP1R3A, AGPAT2, ответственных за развитие липодистрофии и инсулинорезистентности, который не выявил мутаций. Наличие у пациентки системной склеродермии, имеющей аутоиммунный генез, позволяет диагностировать аутоиммунную форму липодистрофии. Лечение инсулинорезистентного сахарного диабета при липодистрофиях представляет большие сложности: из-за нарушений функций печени лечение бигуанидами опасно, а инсулинотерапия недостаточно эффективна; требуется назначение высоких доз. Наличие фенилкетонурии еще больше затрудняет соблюдение диетического режима. Сочетание у одной пациентки трех редких заболеваний — липоатрофического диабета, фенилкетонурии, системной склеродермии — не встречалось в доступной нам литературе.

Описан случай синдрома Рабсона—Менденхолла у мальчика. Синдром Рабсона—Менденхолла, крайне редко встречающаяся форма инсулинорезистентности, имеет тяжелое течение. В мире к настоящему времени описано не более 50 случаев данного синдрома. Распространенность его неизвестна, так как случаи, заканчивающиеся летально в раннем возрасте, нередко остаются недиагностированными. Наиболее патогномоничными признаками являются негроидный акантоз и гиперкератоз кожных покровов в области естественных складок, отражающие инсулинорезистентность. Сахарный диабет у детей с синдромом Рабсона—Менденхолла развивается в детском возрасте и имеет лабильное течение, что проявляется частыми эпизодами кетоацидоза. Тяжелая инсулинорезистентность у пациентов с синдромом Рабсона—Менденхолла препятствует достижению компенсации сахарного диабета. Хроническая глюкозотоксичность у таких детей приводит к прогрессированию диабетических осложнений и к ранней инвалидизации. В литературе представлены единичные случаи пролонгированного наблюдения за пациентами с синдромом Рабсона—Менденхолла.

У ребенка с 1 года отмечались гипогликемические состояния, сопровождающиеся кетозом, периодические гипергликемии, по поводу чего поступил в детское эндокринологическое отделение КБ им. С.Р. Миротворцева Саратова. В стационаре ребенку было проведено комплексное обследование, по результатам которого были исключены такие заболевания, как гиперинсулинизм, сахарный диабет. В лаборатории наследственных болезней обмена веществ ФГБНУ «Медико-генетический научный центр» была выявлена гемизиготная мутация в гене РНКА2 (гликогеноз IX типа). У матери также выявлена гетерозиготная мутация с.226G>А(р.Е76К в гене РНКА2. По результатам проведенного генетического обследования ребенка и матери пациенту был выставлен окончательный диагноз: гликогеноз IX типа. Пациенту была назначена индивидуальная персонализированная белковая диета с исключением пищевого сахара, жирных продуктов, рекомендован кукурузный крахмал — 30 г через каждые 6 ч и на ночь. На фоне строгого соблюдения диеты приступы стали реже, тяжесть приступов уменьшилась.