Рекомбинантный паратгормон (1—34) для лечения гипопаратиреоза у пациентки с аутоиммунным полигландулярным синдромом 1-го типа: первый опыт в России

Аутоиммунный полигландулярный синдром 1-го типа (АПС 1-го типа) — редкое моногенное заболевание, характеризующееся тремя основными компонентами: хроническим кожно-слизистым кандидозом, гипопаратиреозом и первичной надпочечниковой недостаточностью, которые развиваются у большинства пациентов в детском возрасте. Также развивается аутоиммунное поражение других эндокринных (сахарный диабет, гипотиреоз, гипогонадизм) и неэндокринных органов (аутоиммунная энтеропатия с синдромом мальабсорбции, аутоиммунный гепатит, аутоиммунный интерстициальный нефрит и др.), что зачастую осложняет лечение. В настоящий момент патогенетической терапии для данного заболевания не разработано, а для лечения эндокринной недостаточности используется заместительная терапия [1].

Гипопаратиреоз является одним из основных компонентов АПС 1-го типа и развивается у 75—80% пациентов [2]. Для лечения гипопаратиреоза препаратами выбора, в соответствии со всеми международными рекомендациями, являются гидроксилированные препараты витамина D [3]. В настоящий момент препараты паратгормона не занимают ведущего места в лечении гипопаратиреоза любой этиологии по ряду причин (необходимость ежедневных инъекций, высокая стоимость лечения, возможное отрицательное влияние на костный метаболизм, повышение костной резорбции при постоянном использовании, а также возможность нормализации и поддержания нормального уровня кальция препаратами витамина D). Однако в последнее время появляется все больше публикаций, в которых отражается опыт лечения пациентов с гипопаратиреозом паратгормоном [4]. Особенно это актуально в тех случаях, когда лечение препаратами витамина D по каким-то причинам неэффективно или сопряжено со сложностями в подборе дозы. Одним из таких осложняющих факторов является синдром мальабсорбции, который встречается у 25% пациентов с АПС 1-го типа и служит причиной нарушения всасывания лекарственных препаратов из желудочно-кишечного тракта [5].

В данной статье представлен первый клинический опыт применения рекомбинантного 1—34 паратгормона (терипаратид) в России у пациентки с АПС 1-го типа и тяжелым синдромом мальабсорбции.

Описание случая

Пациентка N, 28 лет, наблюдалась в ЭНЦ МЗ РФ с 13 лет по поводу АПС 1-го типа, который был установлен на основании клинических признаков (сочетание хронической первичной надпочечниковой недостаточности, гипопаратиреоза и хронического кожно-слизистого кандидоза) (см. таблицу) и подтвержден результатами молекулярно-генетического исследования гена AIRE (выявлена гомозиготная мутация R257Х). Пациентка от неродственного брака из монохориальной двойни, у сестры также установлен диагноз АПС 1-го типа.

Манифестация компонентов АПС 1-го типа у пациентки

У девочки в возрасте 4 лет впервые появились признаки грибкового поражения ногтей и кожи, но специального дополнительного обследования не проводилось. В возрасте 10 лет она была госпитализирована в состоянии криза надпочечниковой недостаточности (гипотония, боли в животе, гиперкалиемия 6,9 ммоль/л, гипонатриемия 96 ммоль/л); в то же время была выявлена гипокальциемия (кальций общий 1,2 ммоль/л). Был заподозрен АПС 1-го типа и назначена терапия преднизолоном (10 мг/сут), флудрокортизоном (кортинефф, 0,025 мг/сут), холекальциферолом (вигантол, 9000 Ед/сут) и препаратами кальция (450 мг/сут). В ЭНЦ девочка впервые поступила в возрасте 13 лет: помимо трех основных клинических компонентов АПС 1-го типа (хронический кожно-слизистый кандидоз, первичная надпочечниковая недостаточность и гипопаратиреоз), других проявлений заболевания на тот момент выявлено не было. Обнаружена осложненная катаракта, которая являлась следствием длительно существовавшей гипокальцемии. Отмечались признаки передозировки глюкокортикоидов [выраженная задержка роста — SDS роста –4,36), матронизм, гипертрихоз на лице и спине, остеопороз поясничного отдела позвоночника (Z-score = –4,6)), выраженная гипокальциемия (0,6 ммоль/л) и гиперфосфатемия (3,61 ммоль/л)]. Девочка была переведена на гидроксилированные формы витамина D (альфакальцидол, 2,25 мг/сут), преднизолон был заменен на гидрокортизон (кортеф) в заместительной дозе 10 мг/м²/сут.

Пациентка регулярно 1 раз в 6—12 мес проходила обследование в ЭНЦ. Кандидозная инфекция часто рецидивировала с поражением не только слизистой полости рта и ногтей, но и кожных покровов, что у пациентов с АПС 1-го типа встречается редко. Также был выявлен грибковый эзофагит. Девочка более 3 раз в год получала курсы системной противогрибковой терапии флуконазолом, а также местной противогрибковой терапии (разнообразные противогрибковые кремы, мази, лак). Для лечения кожи применялась также местная терапия глюкокортикоидными мазями с хорошим эффектом.

В 21 год было впервые зафиксировано повышение печеночных ферментов: АЛТ до 158 ЕД/л, АСТ до 185,3 ЕД/л, ГГТП до 153 ЕД/л. Специфических антител к антигенам печени выявлено не было. Однако, учитывая неоднократное повышение уровня трансаминаз, исключение вирусных гепатитов, а также наличие подтвержденного АПС 1-го типа, было заподозрено стертое течение аутоиммунного гепатита. В этом же возрасте на основании нарушения менструального цикла, повышения уровней ЛГ и ФСГ и снижения уровня эстрадиола пациентке был установлен диагноз «первичный гипогонадизм» и инициирована заместительная терапия половыми стероидами. С 20 лет у пациентки появились признаки очаговой алопеции. В возрасте 26 лет после хирургического лечения осложненной катаракты на левом глазу был обнаружен пигментный ретинит со значительной потерей зрения (до этого наличие катаракты не позволяло провести осмотр глазного дна и оценить состояние сетчатки). Также у пациентки имеется гипопализия зубной эмали. В течение последних нескольких лет отмечается синусовая тахикардия (120—130 уд/мин), генез которой остается неясным. Нарушений функции щитовидной железы выявлено не было. По поводу тахикардии назначена терапия β-блокаторами с положительным эффектом.

С 18 лет у пациентки появились жалобы на запоры, боли в животе, в связи с чем были проведены гастро- и колоноскопия и выявлены мегаколон, дискинезия желчевыводящих путей, антральный гастрит. Терапия слабительными средствами, ферментами поджелудочной железы, спазмолитиками, пробиотиками без значимого эффекта. Отмечалась тенденция к гипокальциемиям, что требовало повышения доз альфакальцидола. На фоне передозировки альфакальцидола (3,5 мкг) отмечалась гиперкальциемия (кальций ионизированный 1,39 ммоль/л), с чем можно было связать обстипацию, но далее запоры сохранялись и на фоне нормокальциемии. В этом же возрасте у пациентки при КТ обнаружено обызвествление подкорковых ядер головного мозга (синдром Фара). С 20 лет появились жалобы на жидкий стул, вздутие живота, ухудшение самочувствия, слабость, парестезии в области лица. Жидкий стул сохранялся и при нормализации уровня кальция и не купировался большими дозами ферментов поджелудочной железы. Была проведена эзофагогастродуоденоскопия с биопсией тонкой кишки и выявлена атрофия слизистой тонкой кишки, морфологическая картина субатрофии слизистой тонкой кишки. Уровень антител к глиадину соответствовал норме [4,19 МЕ/мл (1—12)], что также позволяло исключить целиакию.

Отмечалось снижение уровня кальция в крови, в связи с чем постепенно повышалась доза альфакальцидола и препаратов кальция, но без положительного эффекта. Попытка замены альфакальцидола на кальцитриол — также без положительного эффекта. Потеря кальция с мочой была исключена на основании сниженной экскреции кальция на фоне гипокальциемии. Объяснением неэффективности терапии препаратами витамина D в высокой дозе было наличие синдрома мальабсорбциии, и плохого всасывания препаратов из кишечника. Симптомы мальабсорбции не купировались высокими дозами ферментов поджелудочной железы.

В возрасте 24 лет, в связи с невозможностью достижения нормокальциемии, часто повторяющимся судорожным синдромом (спастические судороги ног, рук и мимических мышц) на фоне очень высокой дозы альфакальцидола (20 мкг/сут), потребностью в частых внутривенных инфузиях препаратов кальция, было принято решение о пробном назначении генно-инженерного паратгормона (терипаратида). На фоне введения терипаратида в стартовой дозе 20 мг/сут отмечалось повышение уровня кальция в первые несколько дней после начала терапии. На 18-й день у пациентки возникли сильные боли в костях, купируемые нестероидными противовоспалительными препаратами, но через 3 дня эти боли самостоятельно исчезли и не возобновлялись на протяжении всего периода наблюдения. Нормализация уровня кальция была достигнута при двукратном введении терипаратида в сутки (суммарная доза 40 мкг/сут). В дальнейшем для поддержания нормального уровня кальция в крови пациентке потребовалось три инъекции терипаратида (60—80 мкг/сут). Тем не менее отмечались гипокальциемии в ранние утренние часы, что было связано с кратковременностью эффекта препарата. Доза терипаратида подбиралась эмпирически под контролем уровня ионизированного кальция в течение суток. В связи с этим было решено постоянно вводить препарат подкожно при помощи инсулиновой помпы. При этом удалось добиться постоянной нормокальциемии в течение суток (рис. 1, 2). Препараты альфакальцидолы были постепенно полностью отменены, и это не повлияло на уровень кальция. Эпизоды гипокальциемий в течение последних 2 лет были связаны исключительно с уменьшением доз терипаратида (в связи с отсутствием препарата). На фоне нормокальциемии уровень кальциурии соответствовал норме [4,08—5,8 ммоль/сут (2,8—8 ммоль/сут)].

Рис. 1. Уровень ионизированного кальция в крови у пациентки на фоне различной терапии.

Рис. 2. Концентрация ионизированного кальция в крови у пациентки в течение дня на терапии ПТГ 1—34 в виде инъекций (а) и на помпе (б).

Синдром мальабсорбции приводил к нарушению всасывания препаратов и электролитов из кишечника. Так, например, при лечении гипогонадизма неоднократно проводилась замена препаратов половых стероидов, связанная с их неэффективностью (сохранение нерегулярного цикла, межменструальные кровотечения). Пациентка в разные периоды получала различные комбинации половых стероидов (этинилэстрадиол + дезогестрел, эстрадиол + дигидрогестерон, этинилэстрадиол + дроспиринон). При применении одних и тех же доз глюко- и минералокортикоидов случались эпизоды как кризов надпочечниковой недостаточности, так и передозировки препаратов, проявляющейся артериальной гипертензией, повышением массы тела, гипокалиемией.

В возрасте 27 лет возник эпизод тяжелой гипокалиемии. При отмене минералокортикоидов в сочетании с инфузионной терапией препаратами калия (а в дальнейшем пероральной дотации препаратов калия) был восстановлен нормальный уровень калия крови, а затем вновь назначена терапия минералокортикоидами. Эпизод гипокалиемии сопровождался повышением артериального давления, требовавшим назначения ингибиторов АПФ (эналаприл), что позволило заподозрить гипокалиемию, обусловленную передозировкой минералокортикоидов. Однако доза флудрокортизона была минимальной (0,025 мг/сут), а возобновление терапии в той же дозе не привело к повторной гипокалиемии. Мы предполагаем, что гипокалиемия была связана с синдромом мальабсорбции. На момент последнего наблюдения пациентка находится на терапии терипаратидом в дозе 40 мкг/сут в режиме постоянного подкожного введения при помощи инсулиновой помпы, гидрокортизоном, флудрокортизоном, половыми стероидами (этинилэстрадиол и дроспиринон), бисопрололом. Терапия гидрокортизоном и флудрокортизоном требует частой коррекции. При проявлении признаков кандидоза пациентка получает терапию противогрибковыми препаратами. Состояние пациентки удовлетворительное, она работает, активно занимается спортом.

Обсуждение

АПС 1-го типа — редкое наследственное заболевание, характеризующееся аутоиммунным поражением ряда систем и органов. При этом заболевании наиболее часто встречаются три компонента: хронический кожно-слизистый кандидоз, гипопаратиреоз и первичная хроническая надпочечниковая недостаточность [1, 5]. Реже у пациентов с АПС 1-го типа могут наблюдаться аутоиммунный тиреоидит, аутоиммунный гепатит, аутоиммунная энтеропатия, гипогонадизм, алопеция, витилиго. Причиной заболевания является нарушение функции аутоиммунного регулятора, который кодируется геном AIRE. Этот белок контролирует развитие иммунологической толерантности к собственным аутоантигенам, а нарушение его функции приводит к распространенному аутоиммунному процессу. Течение заболевания варьирует; длительное время может проявляться лишь один его компонент или сразу развиваться множество компонентов [2, 5].

Наличие у пациента нескольких компонентов затрудняет терапию заболевания. Трудности в подборе терапии часто возникают у пациентов, имеющих синдром мальабсорбции из-за нарушения всасывания лекарственных препаратов из желудочно-кишечного тракта. Причиной мальабсорбции при АПС 1-го типа могут быть нарушение экзокринной функции поджелудочной железы и воспалительный процесс в стенке кишечника. Пациенты, имеющие синдром мальабсорбции, требуют более тщательного наблюдения для своевременной коррекции дозы глюко- и минералокортикоидов, а также дозы гидроксилированных препаратов витамина D и кальция [5].

Наша пациентка страдала синдромом мальабсорбции в течение 10 лет, а в течение последних 6—8 лет у нее отмечалась резистентность к терапии препаратами альфакальцидола и кальцитриола. Учитывая клиническую картину мальабсорбции, макро- и микроскопическое подтверждение атрофии слизистой тонкого кишечника, флюктуации потребности в глюко- и минералокортикоидах, а также переменный эффект терапии половыми стероидами, мы предположили нарушение всасывания лекарственных средств в кишечнике, в том числе и препаратов витамина D. В связи с невозможноcтью достижения компенсации гипопаратиреоза максимальными дозами альфакальцидола (что требовало постоянных внутривенных введений кальция и снижало качество жизни пациентки) было принято решение о терапии генно-инженерным препаратом паратгормона. Нестабильный уровень кальция в крови в течение дня, связанный с пиками и падениями концентрации терипаратида при двукратном его подкожном введении, обусловил необходимость постоянного подкожного введения препарата при помощи инсулиновой помпы, что привело к постоянной нормализации уровня кальция в крови в течение суток.

Терапия гипопаратиреоза витамином D и препаратами кальция порой является затруднительной в связи со сложностями в подборе дозы препаратов. Ошибки могут приводить к гипокальциемии и гиперфосфатурии или гиперкальциемии и гиперкальциурии, чреватой отложением фосфорно-кальциевых комплексов в мягких тканях, нефрокальцинозом и хронической почечной недостаточностью [6, 7]. Это оправдывает попытку заместительной терапии паратгормоном.

В настоящий момент имеются две формы генно-инженерного паратгормона: ПТГ 1—34 и ПТГ 1—84. Укороченный ПТГ 1—34 (терипаратид) представляет собой наиболее активную часть человеческого паратгормона. Он зарегистрирован для терапии тяжелых форм остеопороза. ПТГ 1—84 также одобрен для терапии гипопаратиреоза [3].

Опыт применения рекомбинантного паратгормона для лечения гипопаратиреоза пока ограничен, однако в литературе [4, 8—10] есть сообщения об успешном использовании соответствующих препаратов у небольших групп пациентов.

В токсикологических исследованиях на мышах был установлен риск развития остеосаркомы при применении ПТГ 1—34 и ПТГ 1—84. Хотя мышам вводили дозы препаратов, в несколько раз превышающие терапевтические, полностью исключить риск развития саркомы у человека нельзя [11]. Поэтому данные препараты не рекомендованы для применения в детском возрасте. Однако за 10-летний период использования ПТГ 1—34 и 6-летний — ПТГ 1—84 не было сообщений о развитии остеосаркомы у людей, применявших эти препараты [12].

В ряде работ [10, 13] сравнивали эффективность двукратного подкожного введения ПТГ 1—34 с его введением при помощи инсулиновой помпы. Было показано, что помповое введение препарата приводит к минимальным колебаниям уровня кальция крови. У нашей пациентки на фоне постоянного подкожного введения терипаратида при помощи помпы уровень кальция достиг нормальных значений, его колебания в течение дня были незначительными, что позволило полностью отказаться от терапии альфакальцидолом и значительно улучшило качество жизни пациентки.

Заключение

АПС 1-го типа является редким наследственным многокомпонентным заболеванием, одним из основных компонентов которого является гипопаратиреоз. Препаратами выбора для лечения гипопаратиреоза являются гидроксилированные формы витамина D. Нередко на фоне этой терапии сложно достичь нормокальциемии без колебаний уровня кальция в сторону гипо- и гиперкальциемий. Особая сложность возникает при лечении пациентов с АПС 1-го типа, который характеризуется мальабсорбцией, затрудняющей всасывание препаратов из кишечника. В случае неэффективности препаратов витамина D для поддержания нормального уровня кальция в крови может быть рекомендована заместительная терапия генно-инженерным паратгормоном. Очевидны преимущества использования инсулиновых помп, позволяющих более физиологично имитировать секрецию паратгомона и обеспечивать достижение нормокальциемии без значимых колебаний уровня кальция крови в течение дня.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Источник финансирования. Исследование выполнено на средства гранта Российского научного фонда № 17-75-30035 «Аутоиммунные эндокринопатии с полиорганными поражениями: геномные, постгеномные и метаболомные маркеры. Генетическое прогнозирование рисков, мониторинг, ранние предикторы, персонализированная коррекция и реабилитация».

Согласие пациента. Авторы получили письменное согласие пациента на публикацию своих медицинских данных в рамках данной статьи.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.