Роль почек в гомеостазе глюкозы

Поддержание гомеостаза глюкозы требует сложного взаимодействия ряда органов и систем организма: слаженной работы печени, поджелудочной железы, мышечной и жировой ткани, нейроэндокринной системы [1], что в физиологических условиях обеспечивает низкую вариабельность гликемии в течение суток [2]. Уровень глюкозы в крови у здорового человека колеблется от 3,0 ммоль/л после физических нагрузок [3] до 9,9 ммоль/л в период пищеварения [4].

Настоящий обзор обобщает результаты отечественных и зарубежных клинических и экспериментальных исследований, посвященных участию почек в поддержании гомеостаза глюкозы в организме человека и имеющихся в базах данных www.elibrary.ru, www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed, www.clinicalTrials.gov, поисковой системе Google Scholar. Поиск проводился по ключевым словам: почки, гомеостаз глюкозы, сахарный диабет 2-го типа (СД2), ингибитор натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа.

Гормональный контроль гомеостаза глюкозы

Концентрация глюкозы в плазме зависит от скорости поступления молекул глюкозы в кровоток и ее утилизации тканями-мишенями. Эти процессы находятся под строгим гормональным контролем [2]. Такие гормоны, как инсулин, глюкагон и катехоламины могут изменять уровень глюкозы в плазме натощак в течение нескольких минут. Инсулин подавляет высвобождение глюкозы в кровоток путем активации/инактивации ферментов [5]. Так, инсулин тормозит глюконеогенез, протекающий в печени и почках, снижая доступность субстратов этого процесса, а также подавляя синтез его ключевых ферментов — фосфоенолпируваткарбоксикиназы, фруктозо-1,6-бисфосфатазы [5, 6]. В то же время инсулин активирует гликогенсинтазу, в результате чего увеличивается биосинтез и депонирование гликогена (гликогенез) в печени и мышцах. Инсулин стимулирует синтез ферментов гликолиза, что ускоряет процесс распада молекул глюкозы с образованием АТФ [6]. Глюкагон не оказывает воздействия на почки, но увеличивает глюконеогенез и гликогенолиз в печени [7]. Катехоламины стимулируют синтез глюкозы почками, снижают поглощение глюкозы тканями, ингибируют секрецию инсулина, а также стимулируют секрецию глюкагона [8].

Большое значение в обмене углеводов играют соматотропный гормон (СТГ, гормон роста) и кортизол. Гормон роста ускоряет глюконеогенез в печени, тормозя в то же время поглощение глюкозы тканями [9]. Кортизол повышает уровень глюкозы в крови благодаря стимуляции биосинтеза ключевых ферментов глюконеогенеза, увеличению пула свободных аминокислот, являющихся субстратами глюконеогенеза. Кроме того, кортизол ускоряет гликогенез в печени и тормозит потребление глюкозы периферическими тканями [10]. Таким образом, ключевым органом, реализующим эффекты гормонов, является печень. Процессы распада, синтеза и запасания молекул глюкозы гепатоцитами обеспечивают гомеостаз глюкозы в крови [11].

Роль почек в деградации молекул инсулина

До недавнего времени почки не рассматривались в качестве органа, играющего важную роль в регуляции уровня глюкозы крови. Основная функция почек в гомеостазе глюкозы отводилась регуляции метаболизма молекул инсулина. Известно, что почки инактивируют 30—40% молекул инсулина, что составляет 6—8 ЕД/сут [12]. Клиренс инсулина почками осуществляется с помощью двух основных механизмов. Первый включает клубочковую фильтрацию молекул инсулина с последующей реабсорбцией их из просвета проксимального отдела нефрона внутрь эпителиоцита. Данный процесс протекает посредством эндоцитоза [13]. Второй механизм не связан с клубочковой фильтрацией. Он включает диффузию молекул инсулина из просвета перитубулярных капилляров, связывание их с базолатеральной мембраной и поступление в эпителиальные клетки. Внутри эпителиоцитов молекулы инсулина подвергаются деградации с помощью лизосомальных ферментов, инсулиновой протеазы и глютатионинсулинтрансгидрогеназы [12]. Нарушение функции почек увеличивает период полураспада инсулина, поэтому при почечной недостаточность потребность в инсулине у больных сахарным диабетом (СД) снижается [13].

Накопленные в последние годы данные позволяют сделать вывод о том, что почки не только участвуют в деградации молекул инсулина, но и, наряду с печенью, участвуют в обеспечении энергетических потребностей организма [1]. В почках в процессе глюконеогенеза происходит синтез молекул глюкозы, а также поглощение молекул глюкозы из крови для обеспечения энергетических потребностей самой почечной ткани; однако наиболее важная функция почек в гомеостазе глюкозы заключается в реабсорбции молекул глюкозы из клубочкового ультрафильтрата [8].

Особенности глюконеогенеза в печени и почках

Особенностью глюконеогенеза в почках является его зависимость от времени, прошедшего после приема пищи. Выделяют постабсорбтивный и постпрандиальный периоды.

Продукция глюкозы в кровь в постабсорбтивный период (через 14—16 ч после приема пищи) составляет около 10 мкмоль⁄(кг·мин) [14—16] и является результатом гликогенолиза и глюконеогенеза. Гликогенолиз — процесс распада гликогена до глюкозо-6-фосфата. Наибольшее количество гликогена в организме содержится в печени и скелетных мышцах [9]. Однако только в печени содержится фермент глюкозо-6-фосфатаза, способный приводить к высвобождению молекул глюкозы в кровь. Глюкозо-6-фосфат, образующийся в результате распада гликогена в мышечной ткани, используется для получения энергии внутри миоцитов [6]. Гликогенолиз, протекающий в печени, обеспечивает до 50% молекул глюкозы, высвобождающихся в кровеносное русло в постабсорбтивный период. Остальные 50% являются продуктом производства глюкозы de novo из предшественников (лактата, глицерина, аланина и других аминокислот) с помощью активации глюконеогенеза в печени и почках [14, 15]. В отличие от печени почки не способны продуцировать глюкозу путем гликогенолиза [15]. Однако, как и печень, они способны к глюконеогенезу. Исследования последних 15—20 лет показали, что в постабсорбтивный период печень и почки посредством глюконеогенеза обеспечивают синтез равных количеств молекул глюкозы. При этом 75—80% глюкозы высвобождается в кровь из печени благодаря гликогенолизу и глюконеогенезу, оставшиеся 20—25% синтезируются в почках с помощью глюконеогенеза. По мере увеличения продолжительности голодания запасы гликогена в печени истощаются, и через 48 ч после приема пищи около 90% глюкозы, выделяющейся в кровь, синтезируется посредством глюконеогенеза [3, 14].

Важно отметить, что почки и печень отличаются источниками глюконеогенеза. Лактат является основным субстратом глюконеогенеза в обоих органах. В отсутствии данного вещества почки преимущественно используют глутаминовую кислоту [17], тогда как печень преимущественно утилизирует аланин [18]. Общие данные по продукции глюкозы печенью и почками в постабсорбтивный период отражены в табл. 1 [19].

Таблица 1. Продукция глюкозы в постабсорбтивный период

Классические исследования обмена веществ, как правило, проводятся в постабсорбтивный период. Однако большую часть дня организм человека находится в постпрандиальном периоде, т.е. в течение 4—6 ч после приема пищи (при 3-разовом питании) [8]. В связи с этим особую актуальность представляет роль печени и почек в гомеостазе глюкозы между приемами пищи. C. Meyer и cоавт. [20] продемонстрировали, что в постпрандиальный период общая продукция глюкозы в организме снижается на 61%. В течение 4—6 ч после приема пищи скорость гликогенолиза в печени приближается к нулю [20]. В этот период происходит в основном пополнение запасов гликогена в печени. Подавление эндогенной продукции глюкозы предотвращает развитие гипергликемии в постпрандиальный период. На 82% снижается и глюконеогенез в печени. Синтезированные молекулы глюкозы не поступают в кровь, а используются для образования гликогена. В то же время скорость глюконеогенеза в почках увеличивается в два раза, обеспечивая около 60% общей эндогенной продукции глюкозы в постпрандиальный период [20].

Приведенные данные, а также исследование S. Joseph и соавт. [21], показавшее, что через 1 ч после удаления печени эндогенная продукция глюкозы снижается приблизительно на 50%, позволили разработать концепцию реципрокного взаимодействия печени и почек [19, 21]. Это означает, что при физиологическом или патологическом уменьшении высвобождения глюкозы почками или печенью компенсаторно увеличивается продукция глюкозы другим органом [19].

Почки способны не только синтезировать молекулы глюкозы, но и поглощать их для обеспечения собственных энергетических процессов [22], что связано с разнонаправленным механизмом использования глюкозы в корковом и мозговом веществе почек [15]. Глюконеогенез протекает в корковом веществе, тогда как в слабоваскуляризированном мозговом веществе протекает гликолиз, сопровождающийся распадом молекул глюкозы [23]. В постабсорбтивный период почки утилизируют около 10% общего количества глюкозы [20].

Реабсорбция глюкозы у здоровых лиц и больных сахарным диабетом 2-го типа (СД2)

Почки также могут влиять на гомеостаз глюкозы путем реабсорбции ее из клубочкового ультрафильтрата в общий кровоток [8]. При скорости клубочковой фильтрации около 180 л/сут и средней концентрации глюкозы в плазме 5,5 ммоль/л почки ежедневно реабсорбируют около 180 г глюкозы [24]. Когда уровень глюкозы в плазме крови превышает максимальный реабсорбтивный потенциал транспортной системы почек, возникает глюкозурия [1].

Реабсорбция глюкозы из клубочкового фильтрата происходит в проксимальных извитых канальцах с помощью натрий-глюкозных ко-транспортеров (SGLT) [24], среди которых наибольшее значение имеют SGLT1 и SGLT2. Характеристика SGLT представлена в табл. 2 [8].

Таблица 2. Семейство SGLT

SGLT2 обладает низкой аффинностью, но высокой способностью к транспорту глюкозы. Он функционирует в S1- и S2-сегментах извитого проксимального канальца [1, 8, 25, 26], и с его помощью реабсорбируется до 90% молекул глюкозы по электрохимическому градиенту [1, 24, 25]. Остальные 10% реабсорбируется с помощью SGLT1, обладающего высокой аффинностью и низкой способностью к транспорту молекул глюкозы. Данный переносчик расположен в S3-сегменте проксимального канальца [24, 26]. SGLT1 участвует также в реабсорбции глюкозы и галактозы в кишечнике [24]. Общая схема фильтрации и реабсорбции молекул глюкозы почками изображена на рисунке [27, 28].

Механизм фильтрации и реабсорбции глюкозы в проксимальном канальце.

Транспорт глюкозы из просвета проксимального почечного канальца в кровеносное русло протекает в несколько этапов [28, 29]. Первый этап — процесс переноса глюкозы из просвета почечного канальца через щеточную каемку в эпителиальную клетку — осуществляется с помощью SGLT1 и SGLT2 против градиента концентрации с затратой энергии. Соотношение молекул глюкозы и натрия составляет 1:1 для SGLT2 и 1:2 для SGLT1 [30]. Низкую внутриклеточную концентрацию Na поддерживает расположенная на базолатеральной мембране клетки Na-K-АТФаза, которая способствует выделению Na из эпителиоцита в просвет сосуда. Электрохимический градиент обеспечивает движущую силу для постоянного транспорта Na в клетку через апикальную мембрану, что позволяет одновременно переносить глюкозу с помощью SGLT [24]. При повышении уровня глюкозы в эпителиальной клетке молекулы глюкозы диффундируют из интерстиция с помощью специальных переносчиков (GLUT), расположенных в базолатеральной мембране [26]. Данный процесс протекает без затрат энергии посредством пассивного транспорта. Таким образом, нормальное функционирование специальных переносчиков позволяет почкам реабсорбировать практически все молекулы глюкозы из проксимального отдела почечного канальца с помощью инсулиннезависимого процесса.

При дисфункции проксимальных почечных канальцев возникает глюкозурия, которая сопровождается выделением с мочой аминокислот, фосфатов, бикарбонатов и других веществ. Данное состояние называют синдромом де Тони—Дебре—Фанкони. Наличие глюкозурии в отсутствии генерализованной проксимальной канальцевой дисфункции и гипергликемии называют семейной почечной глюкозурией (СПГ) [31]. Выделяют три типа СПГ, которые развиваются вследствие мутаций в гене SLC5A2, кодирующем SGLT2 [31, 32]. В зависимости от характера мутации в данном гене степень глюкозурии варьирует [32]. Тип А характеризуется низким почечным порогом для глюкозы и низкой максимальной канальцевой реабсорбцией глюкозы. Тип В отличается нормальной максимальной канальцевой реабсорбцией глюкозы при низком почечном пороге для глюкозы [32]. Наиболее тяжелая форма болезни, при которой полностью отсутствует реабсорбция глюкозы, называется СПГ, тип 0 [32]. В литературе описано небольшое количество пациентов с СПГ [8]. Как правило, СПГ не приводит к гипогликемическим состояниям, обезвоживанию, электролитному дисбалансу или повышенному риску инфекции мочевыводящих путей [32]. Интересно, что даже самая тяжелая форма заболевания протекает доброкачественно [33]. В то же время мутации в гене SGLT1 приводят к незначительной глюкозурии, но вызывают выраженную мальабсорбцию глюкозы и галактозы. Данное состояние может сопровождаться жизнеугрожающей диареей и обезвоживанием [34].

Особый интерес представляет механизм реабсорбции глюкозы с помощью SGLT2 у больных СД2. Показано, что клетки проксимальных извитых канальцев у пациентов с СД2 содержат значительно большее количество SGLT2, чем у пациентов с нормальной толерантностью к глюкозе, что приводит к увеличению реабсорбции глюкозы в три раза по сравнению с контрольной группой [35]. Эти данные привели к разработке новой группы сахароснижающих препаратов — ингибиторов SGLT. Первым соединением, способным блокировать работу SGLT2 и SGLT1, оказался флоризин. Данное вещество выделено из коры яблони [36]. Введение флоризина крысам с удаленной поджелудочной железой приводило к увеличению глюкозурии, снижению гипергликемии и нормализации чувствительности к инсулину [37]. Однако флоризин не нашел применения в лечении СД2 из-за неселективности действия. Ингибирование SGLT1, расположенного в щеточной кайме кишечника, приводит к глюкозогалактозной мальабсорбции [38]. Дальнейшее усовершенствование химической структуры флоризина привело к созданию новой группы лекарственных средств, способных селективно ингибировать SGLT2.

Снижение реабсорбции глюкозы почками с помощью ингибиторов SGLT2 представляет собой уникальный инсулиннезависимый подход к лечению СД2. Данная группа сахароснижающих средств имеет ряд преимуществ по сравнению с другими препаратами. Так, действие ингибиторов SGLT2 не зависит от функции β-клеток поджелудочной железы, вследствие чего препараты этой группы могут назначаться независимо от длительности СД и степени утраты функции β-клеток. На фоне применения ингибиторов SGLT2 гипогликемические состояния практически не развиваются. Кроме того, глюкозурия, вызванная приемом лекарственных препаратов, приводит к снижению веса, что особенно актуально у больных СД2. Ингибиторы SGLT2 обладают диуретическим действием, что является дополнительным преимуществом у пациентов с артериальной гипертензией. На фоне приема таких препаратов возможно развитие электролитных нарушений, инфекций мочевыводящих путей, половых инфекций [8]. Однако доказано, что ингибиторы SGLT2 лишены тяжелых побочных эффектов [39]. Результаты последних клинических исследований продемонстрировали сердечно-сосудистую безопасность ингибиторов SGLT2 [40, 41]. Особое значение имеет исследование EMPA-REG OUTCOME, которое доказало, что прием ингибитора SGLT2 эмпаглифлозина приводит к снижению числа случаев госпитализаций по поводу сердечной недостаточности на 35%, сердечно-сосудистой смертности на 38%, а также общей смертности на 32% по сравнению с приемом плацебо [41]. Полученные результаты указывают на целесообразность более широкого применения данной группы препаратов у больных СД2, особенно при наличии сердечно-сосудистых заболеваний.

Заключение

Накопленные к настоящему времени данные позволяют сделать вывод о том, что почки оказывают сложное, многокомпонентное воздействие на уровень глюкозы крови. Открытие важной роли почек в гомеостазе глюкозы привело к изучению новых звеньев патогенеза СД2, созданию перспективного подхода в его лечении – применению ингибиторов SGLT2.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи, о которых необходимо сообщить.