Мониторинг применения помповой инсулинотерапии у детей, подростков и молодых пациентов с сахарным диабетом 1 типа в Российской Федерации

В последние годы отмечается значительный рост использования помповой инсулинотерапии, также известной как продолжительная подкожная инфузия инсулина (ППИИ), для лечения детей с сахарным диабетом 1-го типа (СД1) в Российской Федерации (РФ). Значительному росту использования ППИИ у детей способствовало технологическое совершенствование помп и понимание необходимости достижения целевого уровня гликемического контроля для снижения риска развития осложнений СД1. Результаты многих исследований показывают, что ППИИ в педиатрической популяции является безопасным и эффективным методом лечения СД1, обеспечивающим лучший гликемический контроль, значительное снижение частоты гипогликемий и улучшение качества жизни по сравнению с режимом множественных инъекций инсулина [1—6].

В соответствии с международными и российскими рекомендациями показаниями для перевода на ППИИ являются неадекватный гликемический контроль, значительные колебания гликемии, а также ограничения и недостатки традиционной инсулинотерапии, ухудшающие качество жизни [7, 8]. Однако, несмотря на широкое использование в клинической практике современных, эффективных технологий управления СД, результаты проведенных к настоящему времени исследований указывают на то, что более 80% детей с СД1 в РФ не достигают целевого уровня HbA_1c. Так, по данным исследования TEENS [9], в которое были включены более 500 детей и подростков РФ с СД1, 20% которых использовали ППИИ, целевых значений HbA_1c <7,5% удается достичь лишь у 16,9% детей и 14,6% подростков.

Для разработки методов повышения эффективности и безопасности использования ППИИ на федеральном уровне необходима комплексная, объективная оценка качества, безопасности и состояния проводимого лечения у пациентов различных возрастных категорий в различных регионах РФ.

Цель исследования — комплексный мониторинг применения помповой инсулинотерапии у детей, подростков и молодых пациентов с СД1 из различных регионов РФ.

Материал и методы

Дизайн исследования

Проведено ретроспективное когортное моноцентровое наблюдательное исследование с оценкой медицинских данных из специализированного регистра пациентов с СД1, переведенных на помповую инсулинотерапию в Институте детской эндокринологии ФГБУ «Эндокринологический научный центр» Минздрава России в период с 01.01.06 по 31.12.15.

Критерии соответствия

В исследование были включены пациенты, отвечающие следующим критериям:

— возраст на момент перевода на ППИИ от 1 года до 18 лет;

— постоянное проживание на территории РФ;

— СД1, установленный не менее чем за 6 мес до 01.06.16;

— помповая инсулинотерапия в течение не менее чем 6 мес до 01.06.16;

— перевод на ППИИ в период с 01.01.08 по 31.12.15;

— наличие актуальных данных (по результатам очного визита или телефонного анкетирования) на момент проведения исследования.

Условия проведения

Исследование проведено на базе детского отделения сахарного диабета ФГБУ «Эндокринологический научный центр» Минздрава России. В соответствии с поставленной целью для последующего анализа были получены данные из регистра помповой инсулинотерапии Института детской эндокринологии ФГБУ «Эндокринологический научный центр» Минздрава России (далее — регистр). Регистр содержит данные пациентов, переведенных на помповую инсулинотерапию, в возрасте до 18 лет.

Продолжительность исследования

Исследование проведено в период с 01.06.16 по 31.12.16. В анализ вошли данные от пациентов, переведенных на НПИИ в период с 01.01.08 по 31.12.15, с длительностью СД1 и НПИИ не менее 6 мес до начала исследования (01.06.16) и наличием актуальных данных на момент исследования.

Основной исход исследования

Основными конечными точками в настоящем исследовании были эффективность и безопасность помповой инсулинотерапии. Эффективность помповой инсулинотерапии оценивалась по показателю HbA_1c (%), его динамике и доле пациентов, достигших целевого значения HbA_1c <7,5%. Безопасность оценивалась по частоте острых осложнений СД.

Дополнительные исходы исследования

Дополнительно в настоящем исследовании проводились:

— оценка состояния медицинской помощи пациентам на помповой инсулинотерапии;

— поиск факторов, ассоциированных с метаболическим контролем;

— поиск и оценка значимости препятствий к достижению оптимального гликемического контроля при использовании помповой инсулинотерапии.

Методы регистрации исходов

Регистрируемые данные

Регистр создан и ведется с 01.01.04. Первично данные в регистр вносятся во время госпитализации пациентов с целью перевода на ППИИ. Дальнейшее наполнение регистра осуществляется вручную при повторных госпитализациях или (в случае отсутствия повторного визита) путем телефонного анкетирования. Обновление данных для каждого пациента проводится не реже 1 раза в год.

Для каждого включенного в исследование участника из регистра были получены следующие данные.

— Содержание гликированного гемоглобина (HbA_1c) в период:

1. перед переводом на помпу;
2. от 6 до 12 мес;
3. от 12 до 24 мес;
4. от 24 до 36 мес;
5. от 36 до 48 мес;
6. от 48 до 60 мес;
7. от 60 до 72 мес;
8. от 72 до 84 мес после перевода на инсулиновую помпу.

— Содержание HbA_1c при последнем измерении (%).

— Количество эпизодов диабетического кето ацидоза (ДКА) за время использования инсулиновой помпы (n).

— Количество эпизодов тяжелой гипогликемии (ТГ) за время использования инсулиновой помпы (n).

— Бюджетное (бесплатное) обеспечение расходными материалами для инсулиновой помпы по месту жительства (да/нет).

— Средняя частота самоконтроля (измерения глюкозы глюкометром) за сутки (n).

— Использование системы непрерывного мониторирования глюкозы (НМГ) за последние 3 мес не менее 1 нед в месяц (да/нет).

— Отказ от использования инсулиновой помпы (да/нет). В случае положительного ответа также указывались:

9) дата отказа от инсулиновой помпы (ДД.ММ.ГГГГ);

10) причина отказа от инсулиновой помпы — из списка: расходные материалы (нет обеспечения/финансовые возможности), неудобство (необходимость постоянного ношения внешнего устройства, дискомфорт, неудобство в летнее время или при физических нагрузках), нежелательные явления, связанные с использованием помпы (ДКА/закупорка/загиб катетера, технические неисправности), отсутствие эффекта, низкая комплаентность ребенка, другие причины.

Анализ в подгруппах

Для оценки основных исходов исследования, а также для оценки состояния медицинской помощи пациентам на помповой инсулинотерапии участники исследования были разделены на следующие возрастные подгруппы:

1-я — от 0 до 7 лет;

2-я — от 8 до 11 лет;

3-я — от 12 до 17 лет;

4-я — от 18 до 25 лет.

Для оценки факторов, ассоциированных с метаболическим контролем, участники исследования были разделены на следующие подгруппы:

1. В зависимости от частоты самоконтроля (по количеству определений в сутки):

— менее 4;

— от 4 до 7;

— от 7 до 10;

— более 10 измерений концентрации глюкозы в сутки.

2. В зависимости от использования НМГ:

1) используется;

2) не используется.

Этическая экспертиза

Перед включением в регистр у пациентов или их законных представителей было получено информированное согласие на обработку и использование данных. Протокол исследования одобрен локальным Комитетом по этике ФГБУ «Эндокринологический научный центр» Минздрава России (выписка из протокола №11 от 04.10.15).

Статистический анализ

Размер выборки предварительно не рассчитывался. Обработка и анализ статистических данных проводились в программах Statistica 8.0 («StatSoft Inc.», США) и MS Excel 2010. Показатели возраста, длительности ППИИ, длительности СД детей рассчитывались на дату последнего внесения актуальной информации в регистр в период проведения исследования, исходя из даты рождения, даты перевода на помпу и даты заболевания СД соответственно. В случае отказа от использования помпы, показатели рассчитывались, исходя из длительности до момента отказа. Количественные данные представлены в виде среднего значения и стандартного отклонения (M±SD), если не указано другого. Различия между количественными признаками оценивались с помощью критерия Манна—Уитни или Краскела—Уоллиса (при сопоставлении 3 групп и более). Различия между зависимыми количественными признаками оценивались с помощью критерия знаков. Различия между качественными признаками оценивались с помощью двустороннего точного критерия Фишера. Различия групп пациентов по частоте развития острых осложнений СД1 оценивались с помощью двустороннего Z-крите рия. Статистически значимыми считалиcь различия при р<0,05.

Результаты

Участники исследования

В исследование были включены 395 детей из 60 регионов РФ. Средний возраст детей составлял 12,4±4,8 года, длительность СД составляла 6,4±3,7 года, длительность помповой инсулинотерапии — 2,6±1,9 года, содержание HbA_1c — 8,3±1,6%.

Основные результаты исследования

Содержание HbA_1c до перевода на ППИИ составляло 8,8±1,7%; после перехода на помпу отмечалось значимое снижение уровня HbA_1c и дальнейший, постепенный возврат к исходному уровню через 6 лет использования помпы (рис. 1). Минимальное значение HbA_1c отмечалось в период от 6 до 24 мес после перевода на инсулиновую помпу и составило 8,1±1,4% (Δ 0,7±1,5%).

Рис. 1. Динамика уровня HbA1c после перехода на помповую инсулинотерапию.

Лучшие показатели HbA_1c имели пациенты 0—7 лет — 7,7±1,0% (p<0,05), худшие — пациенты 12—17 лет — 8,7±1,9% (p<0,05) (см. таблицу).

Показатели гликемического контроля, частоты самоконтроля, использования НМГ и острых осложнений СД в различных возрастных группах

Наибольшая доля пациентов, достигших компенсации углеводного обмена (содержание HbA_1c <7,5%), также зарегистрирована в группе 0—7 лет — 43,6% участников, а наименьшая — в группе 12—17 лет — 24,2% (p<0,05 между группами) (см. таблицу). Доля пациентов, достигших компенсации, среди всех возрастных групп составила 30,9%.

Для оценки распространенности острых осложнений СД1 была проанализирована частота эпизодов диабетического кетоацидоза (ДКА) и тяжелой гипогликемии за все время использования помповой инсулинотерапии (см. таблицу). Наименьшая частота ДКА отмечалась в старшей возрастной группе 18—25 лет (p<0,05 по сравнению с другими группами). Между другими группами не отмечалось статистически значимых различий в частоте ДКА. Однако можно отметить тенденцию к более высокому риску ДКА в младшей возрастной группе. Частота эпизодов тяжелой гипогликемии была достоверно ниже в группе 8—11 лет (p<0,05 по сравнению с другими группами, кроме 18—25 лет) и в группе 18—25 лет (p<0,05 по сравнению с другими группами, кроме 8—11 лет). Средняя частота эпизодов ДКА и тяжелой гипогликемии среди всех групп составила 9,8 и 3,9 эпизода на 100 пациентов в год соответственно.

Дополнительные результаты исследования

При оценке частоты самоконтроля было установлено, что доля пациентов, осуществляющих самоконтроль реже минимально рекомендованной частоты (менее 4 раз в сутки), составила 17%. Чаще всего (в 43% случаев) пациенты измеряют глюкозу в крови 4—6 раз за сутки, при этом примерно 7% пациентов осуществляют самоконтроль чаще, чем 10 раз в сутки. Остальные 33% пациентов осуществляют самоконтроль от 7 до 10 раз в сутки.

Частота осуществляемого самоконтроля была связана со значением HbA_1c: чем чаще осуществлялось измерение глюкозы крови, тем ниже был показатель HbA_1c (рис. 2). Наименьшее значение HbA_1c зарегистрировано в группе пациентов, осуществляющих самоконтроль более 10 раз в сутки, а наибольшее — в группе пациентов, осуществляющих самоконтроль менее 4 раз в сутки (p<0,05).

Рис. 2. Уровень HbA1c в зависимости от частоты проводимого самоконтроля за сутки (p<0,05 между группами).

Средняя частота самоконтроля — 7,7 раза в сутки была выше всего в младшей возрастной группе, а ниже всего — 4,5 раза в сутки в старшей возрастной группе (p<0,05) (см. таблицу). Средняя частота самоконтроля среди всех групп составила 6,4±2,9 раза в сутки.

Также нами была проанализирована частота регулярного (не менее 1 нед в месяц) использования систем непрерывного мониторирования глюкозы (НМГ) (см. таблицу). Средняя частота использования НМГ среди всех групп составила 12,7%. Чаще всего НМГ использовалось в младшей возрастной группе от 0 до 7 лет (p<0,05). В старшей возрастной группе никто из пациентов регулярно не использовал НМГ.

У пациентов, регулярно использовавших НМГ, показатель HbA_1c был ниже (p<0,05) (рис. 3). Кроме того, среди регулярно использовавших НМГ пациентов также была выше доля достигших компенсации углеводного обмена (p<0,05).

Рис. 3. Значение HbA1c и частота HbA1c менее 7,5% в зависимости от использования НМГ (р<0,05) между группами для обоих показателей.

Принимая во внимание, что не все пациенты на момент опроса продолжали использовать инсулиновую помпу, нами были проанализированы частота и структура отказов от использования помпы (рис. 4). Всего на момент опроса от использования помпы отказалось 47 (11,9%) пациентов. Однако 6 (1,5% ) из них отказались от помпы временно, как правило, на летнее время (4 человека) или из-за временных финансовых трудностей (2). Таким образом, частота отказа от помпы составляет 4,6 случая на 100 пациентов в год, а частота постоянного отказа от помпы — 3,8 на 100 пациентов в год. Средняя продолжительность от использования помпы до отказа составила 1,6±1,3 года, а значение HbA_1c на момент перехода на шприц-ручки — 9,1±1,7%. Основными причинами отказа от инсулиновой помпы в 46,8% случаев являлось неудобство ее использования (необходимость постоянного ношения внешнего устройства, дискомфорт, неудобство в летнее время или при физических нагрузках) и в 23,4% — отсутствие расходных материалов (нет возможности приобретать, не получают бесплатно). Другими причинами отказа от помпы были в 21,3% случаев нежелательные явления, такие как частые закупорки инфузионной системы, загибы катетера, эпизоды ДКА, местные реакции и т.д. В 6,4% случаев причиной отказа было отсутствие эффекта и в 4,3% — неконтролируемое введение ребенком инсулина. Еще в 8,5% случаев были другие причины отказа от помпы: прибавка в массе тела, отсутствие специалиста по помповой терапии по месту жительства и др. (без указания точной причины).

Рис. 4. Структура и частота отказов от использования инсулиновой помпы.

Учитывая частые отказы от использования инсулиновой помпы в связи с отсутствием бюджетного обеспечения расходными материалами, нами была проанализирована частота обеспечения и уровень компенсации СД в зависимости от наличия такого обеспечения. Из всех опрошенных пациентов 50,9% сообщили, что обеспечиваются расходными материалами за счет бюджетных средств. В этой группе средний показатель HbA_1c и доля компенсированных пациентов составили 8,1 и 38,3% против 8,4 и 23,2% в группе не получающих бюджетного обеспечения (p<0,05).

Обсуждение

В исследованной выборке ППИИ оказалась эффективным методом инсулинотерапии, который позволил снизить показатель HbA_1c за 6—24 мес на 0,7% и увеличить долю пациентов, достигших хорошего гликемического контроля на 12,9%. Однако спустя 6 лет использования инсулиновой помпы отмечается возврат показателей HbA_1c к исходному уровню. Это может являться результатом снижения мотивации к использованию ППИИ, а также может быть связано с переходом пациентов в подростковую возрастную группу. Рядом исследований показано, что худший гликемический контроль отмечается именно в подростковом возрасте от 12 до 17 лет [9, 10]. Ухудшение метаболического контроля в подростковом возрасте подтверждается и нашими данными. Так, в этой возрастной группе нами зафиксированы наибольшие значения HbA_1c (8,7%) и наименьшая доля компенсированных пациентов (24,2%). Кроме того, в старшей возрастной группе нами зафиксирована наименьшая по сравнению с другими возрастными группами частота самоконтроля — 4,5 раза в сутки. Это также может приводить к ухудшению метаболического контроля, так как, по нашим данным, более частый самоконтроль глюкозы связан с более низкими значениями HbA_1c и большей долей пациентов, достигших хорошей компенсации углеводного обмена (HbA_1c <7,5%). Кроме того, в младшей возрастной группе отмечается более частое использование НМГ, что связано с лучшим гликемическим контролем. Общая частота использования НМГ была невысока, что, по нашему мнению, зависит в первую очередь от стоимости расходных материалов, а также от недостаточной точности измерения и сложностей метода.

При оценке частоты острых осложнений установлено, что бо`льшая частота ДКА и тяжелой гипогликемии отмечается у детей и подростков до 18 лет, что может быть связанно с введением меньших доз инсулина и более высокой частотой нарушений подачи инсулина вследствие загибов канюли (по сравнению с пациентами старше 18 лет).

По нашим данным, общая доля пациентов, отказавшихся от продолжения использования ППИИ, составила 47 (11,9%) из всех включенных в исследование, 6 (1,5%) из которых планируют в дальнейшем вернуться к использованию ППИИ. Это составляет 4,6 случая на 100 пациентов в год, или 3,8 на 100 пациентов в год (без учета пациентов, планирующих вернуться на ППИИ в ближайшее время). По данным ряда исследований [11, 12], частота отказов от помпы значительно варьирует, что, на наш взгляд, связано с различной длительностью помповой терапии, уровнем обучения пациентов и обеспечением расходными материалами. Основными причинами отказа от помпы, по нашим данным, являются неудобство ее ношения и использования, а также стоимость расходных материалов. Эти результаты сходны с недавно опубликованными данными из регистра T1D Exchange (США), по которым в выборке пациентов с СД1 старше 18 лет основной причиной отказа от помпы также являлось неудобство ее ношения (46%), а на втором месте — стоимость расходных материалов (22%) [11].

Отсутствие обеспечения расходными материалами, по результатам нашего исследования, приводит не только к отказам использования ППИИ, но и сопровождается худшим уровнем метаболического контроля и меньшей долей пациентов, достигших показателя HbA_1c<7,5%.

Заключение

По данным проведенного исследования, среднее значение HbA_1c у детей и молодых пациентов с СД1 на ППИИ составляет 8,3%, доля достигших компенсации углеводного обмена — 30,9%, а спустя 6 лет после перехода на ППИИ уровень HbA_1c возвращается к исходному. Это свидетельствует о необходимости поиска путей повышения эффективности лечения. Недостаточная компенсация пациентов с СД1 на ППИИ может быть связана с рядом причин, в том числе с доступностью и качеством оказания квалифицированной медицинской помощи (отсутствие эндокринологов по месту жительства, отсутствие опыта работы с инсулиновыми помпами, нехватка времени на прием и др.) и обес печением расходными материалами. По нашим данным, лучшая компенсация отмечается у более молодых пациентов, пациентов с более частым самоконтролем, обеспечивающихся расходными материалами и использующих НМГ.

Учитывая географические и демографические особенности РФ, одним из методов повышения качества медицинской помощи и эффективности ППИИ может стать применение современных телемедицинских технологий. Использование дистанционных технологий позволяет снизить содержание HbA_1c на 1%, и достичь полной компенсации углеводного обмена, по меньшей мере, у 50% детей с СД1 [13].

Принимая во внимания данные обстоятельства, возможными путями улучшения гликемического контроля у детей и подростков, получающих ППИИ, по нашему мнению, являются:

— разработка обучающих программ и семинаров для повышения квалификации детских эндокринологов из различных регионов РФ;

— внедрение телемедицинских технологий;

— осуществление пациентами более частого самоконтроля глюкозы в крови не менее 7 раз в сутки;

— интенсификация использования НМГ;

— обеспечение в достаточном объеме расходными материалами для инсулиновой помпы по месту жительства.

Дополнительная информация

Источник финансирования. Работа выполнена в рамках национальной благотворительной программы помощи детям с эндокринными заболеваниями «Альфа-Эндо» при финансовой поддержке фонда «КАФ».

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Участие авторов: выгрузка данных из регистра, анализ и статистическая обработка полученных данных, написание текста — Лаптев Д.Н., ведение регистра помповой инсулинотерапии, выгрузка данных из регистра — Переверзева С.В., научное руководство, дизайн и планирование исследования — Петеркова В.А., ведение регистра помповой инсулинотерапии, выгрузка данных из регистра — Емельянов А.О.