Синдром Клайнфельтера у детей и подростков

Синдром Клайнфельтера (СК) — врожденное генетическое заболевание лиц мужского пола, обусловленное наличием в мужском кариотипе дополнительной половой Х-хромосомы (одной или нескольких). Данный синдром характеризуется многообразием цитогенетических вариантов: 47,XXY, 48,XXXY, 48,XXYY, 49, XXXXY, 49,XXXYY, 46,XY/47,XXY. «Классическим» кариотипом при СК является 47,XXY, который встречается примерно в 90% случаев; мозаичные формы составляют 7%, остальные варианты полисомий — около 3% [1].

Распространенность СК крайне высока: ко леблясь от 1:500 до 1:1000 (0,1—0,2%) новорожденных мальчиков [1, 2]. В 3% случаев СК выявляется у мужчин с бесплодием, в 11% — при азооспермии.

Присутствие в кариотипе дополнительной Х-хро мосомы приводит к клинико-лабораторным проявлениям, из которых самыу частые бесплодие (91—99%) и азооспермия (>95%), малый (<6 мл) объем тестикул в зрелом возрасте (>95%), высокий уровень гонадотропинов (>95%) и низкий уровень тестостерона в крови (63—85%), скудное оволосение лица и тела (60—80%), трудности обучения (>75%), легастения (затруднение приобретения навыков чтения и письма 50—70%), гинекомастия (38—75%), высокорослость (30%) [3].

История

В 1942 г. Harry Fitch Klinefelter (в честь которого будет назван синдром), Edward C. Reifenstein и Fuller Albright [4] обнаружили у 9 мужчин в возрасте от 17 до 38 лет ранее не описанное сочетание: двусторонней гинекомастии, маленького размера яичек (при нормальном развитии полового члена) и азооспермии с повышенной экскрецией фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) с мочой. Вначале авторы предполагали, что гинекомастия у пациентов является следствием повышенной секреции эстрогенов, но в ходе обследования эта гипотеза была опровергнута. Активно обсуждалось наличие гипотетического Х-гормона (ингибина B), секретируемого тестикулами, и высказывалось предположение о дефиците этого гормона в качестве причины гиперсекреции ФСГ и гинекомастии. Механизм формирования азоо спермии, гиалинизации семенных канальцев оставался неясным.

В 1949 г. M. Barr и E. Bertram [5] при изучении ядер кошачьих нейронов обнаружили наличие в клетках самок и отсутствие у самцов маленького тельца, расположенного близко к ядру (позже получившего название «половой хроматин», или «тельце Барра»). В 1955 г. K. Moore и M. Barr [6] описали простой метод изучения полового хроматина — в мазке со слизистой оболочки щеки. J. Bradbury и соавт. [7] в 1956 г. при исследовании буккального эпителия 19-летнего пациента с признаками СК (малый объем тестикул, нормальное развитие полового члена, лобковое оволосение по женскому типу, двусторонняя гинекомастия, высокий уровень гонадотропинов в моче, отсутствие сперматозоидов в эякуляте и склероз семенных канальцев по данным биопсии) обнаружили наличие полового хроматина.

В 1959 г. P. Jacobs и J. Strong [8] выполнили стернальную пункцию у 24-летнего мужчины с гинекомастией и гипоплазией тестикул и в 44 изученных клетках обнаружили по 47 хромосом. В связи с тем что у данного пациента был выявлен также половой хроматин, а размер дополнительной хромосомы соответствовал размеру хромосомы Х, авторы предположили, что при СК в кариотипе имеется дополнительная Х-хромосома, что и подтвердилось впоследствии.

Этиология

Количественное нарушение хромосомного набора, приводящее к СК, является следствием нерасхождения хромосом в процессе родительского гаметогенеза. Дополнительная Х-хромосома с равной вероятностью имеет отцовское и материнское происхождение [9]. В ходе сперматогенеза ошибка расхождения хромосом происходит только в процессе первого мейотического деления (при формировании сперматоцитов второго порядка), тогда как в ходе овогенеза ошибки могут происходить на разных уровнях клеточного деления [10]:

1) в процессе мейоза I (при формировании ооцитов второго порядка) — частота нерасхождения хромосом на данном этапе составляет примерно 48% в структуре материнского наследования;

2) в процессе мейоза II вследствие ошибки разделения сестринских хроматид при формировании яйцеклетки — 29%;

3) в процессе постзиготического митотического деления —16%;

4) на этапе мейотического деления, стадия которого не определена — 7% (см. рисунок).

Схема образования дополнительной Х-хромосомы в ходе гаметогенеза.

1 — на стадии мейоза I у матери; 2 — на стадии мейоза II у матери; 3 — в процессе постзиготического митотического деления; 4 — на стадии мейоза I у отца [34].

Среди факторов риска хромосомных нарушений в процессе деления клеток выделяют возраст матери старше 40 лет, особенно для этапа дробления зиготы [1]. Влияние возраста отца остается спорным [11].

Клиническая картина

Несмотря на высокую распространенность СК в популяции, заболевание только в 10% случаев диагностируется до начала пубертата и только в 25% — в течение жизни мужчины [1]. Причиной позднего выявления данного состояния являются выраженная вариабельность симптомов, различное время их появления и степень выраженности, в связи c чем пациенты могут долгое время наблюдаться у разных специалистов, не зная об основном диагнозе.

Клинико-лабораторные признаки СК в детском возрасте

У большинства детей с СК определяются антропометрические показатели, не отличающиеся от нормы [12, 13]. Среди признаков, позволяющих заподозрить СК у новорожденных, описывают неправильно развитые гениталии, крипторхизм (с частотой встречаемости 27—37%), маленький объем яичек и микропенис (частота 10—25%) [3, 13]. В течение первых 2 лет жизни могут иметь место задержка речевого развития (появление первых слов только в 18—24 мес) и более позднее начало самостоятельной ходьбы (≈18 мес) [14]. По данным С. Samango-Sprouse [15], у 68% детей с СК в возрасте от 2 мес до 7 лет выявляется мышечная гипотония. Описаны также дискоординация движений, умеренно выраженная гипермобильность суставов, плоскостопие с пронацией голеностопного сустава и вальгусная деформация коленных суставов, искривление дистальной фаланги V пальца кисти [16]. Ускорение роста — один из характерных признаков СК — у большинства детей начинает обращать на себя внимание между 5-ю и 8-ю годами жизни [12]. У детей младшего школьного возраста в 40% выявляются нарушения речевого развития, включающие трудности выражения мыслей и проблемы вербальной коммуникации. Более 75% детей испытывают затруднения в приобретении навыков чтения и письма [3]. Следует отметить, что именно особенности психического развития и поведения у детей с СК чаще всего служат основанием для проведения кариотипирования в этом возрасте [17].

У многих пациентов с СК при кариотипе 47,ХХY значительные нарушения интеллектуального развития отсутствуют (IQ варьирует от 90 до 100 баллов) [10]. Однако с присутствием в кариотипе каждой следующей дополнительной Х-хромосомы выраженность нарушений речевого развития возрастает, а IQ снижается примерно на 15—16 баллов [12].

Среди особенностей психического развития у детей с СК выделяют эмоциональную лабильность, высокую тревожность, склонность к депрессивным состояниям, низкую мотивацию к деятельности и заниженную самооценку [18]. H. Bruining и соавт. [19] при обследовании 51 ребенка с СК в возрасте от 6 до 19 лет в 27% случаев выявили расстройства аутистического спектра, что еще больше может затруднять приобретение социальных навыков.

У большинства мальчиков с СК в допубертатном возрасте определяются нормальные уровни тестостерона, ЛГ, ФСГ, ингибина В, АМГ, СССГ. Повышенный уровень ФСГ и сниженный уровень ингибина В (отражающий нарушение функции клеток Сертоли) регистрируются только у 10—20% больных [20]. Ряд авторов [14, 21] выявили снижение пиковой секреции тестостерона у детей с СК в период мини-пубертата, что может свидетельствовать о ранней манифестации тестикулярной недостаточности у отдельных пациентов с СК. Сообщается и о высоконормальных уровнях тестостерона у мальчиков с СК в возрасте 3 мес [22]. В этой же работе продемонстрировано повышение соотношения ФСГ/ингибин В (6,5 у детей с СК против 3,0 у детей контрольной группы). Предполагается, что увеличение данного показателя отражает раннюю дисфункцию клеток Сертоли.

Таким образом, у подавляющего большинства детей с СК до наступления пубертата определяются нормальные показатели гормонального профиля, хотя у части пациентов уже в раннем возрасте могут быть обнаружены признаки тестикулярной недостаточности.

Клинико-лабораторные признаки СК в периоде пубертата

Среди клинических признаков СК в подростковом возрасте могут отчетливо проявляться диспропорции тела (длина ног начинает превышать длину туловища), снижение мышечной массы, скудное оволосение лица и груди, маленький объем тестикул, гинекомастия.

Рост увеличивается преимущественно за счет длины ног, которая при СК в среднем на 5,7 см превышает аналогичный показатель у детей контрольной группы [23]. Пропорции тела при СК несколько отличаются от характерных для других видов гипогонадизма, поскольку размах рук в большинстве случаев не превышает длины тела [24]. Увеличение грудных желез определяется примерно у трети взрослых мужчин с СК [23]; оно начиная обращать на себя внимание, как правило, в пубертатном периоде. Одним из предполагаемых механизмов развития гинекомастии считается повышенное отношение эстрадиола к тестостерону [25].

L. Aksglaede и соавт. [26] выявили гинекомастию у 16 (47 %) из 34 подростков с СК, а S. Close и cоавт. [18] — у 5 (18,5%) из 27, тогда как ни у одного из 16 детей допубертатного возраста гинекомастия не отмечалась. Сходные результаты были получены N. Pacenza и соавт. [27]: гинекомастия была выявлена у 11 (42,3%) из 26 подростков с СК и не у одного из 18 детей младшего возраста.

В отличие от физиологической юношеской гинекомастии, часто развивающейся в период полового созревания и имеющей транзиторный характер, гинекомастия у подростков с СК, как правило, постоянна. Эффективность медикаментозного лечения гинекомастии (например, ингибиторами ароматазы) при СК остается недоказанной [16]. Поэтому при выраженном дискомфорте из-за увеличенного размера грудных желез следует рассматривать возможность хирургического вмешательства. Несмотря на повышенный риск рака грудных желез при СК (частота встречаемости 0,3%), гинекомастию не считают предрасполагающим к раку фактором [24].

Возраст начала пубертата и раннее его течение у большинства мальчиков с СК существенно не отличаются от нормы: в период с 11 до 14 лет объем тестикул увеличивается примерно до 6—8 мл, уровень тестостерона в крови превышает 10 нмоль/л, обеспечивая увеличение длины полового члена и лобковое оволосение. Половое развитие по Таннеру достигает IV—V стадии [27—29]. Однако в дальнейшем объем тестикул уменьшается (до <4 мл) вследствие быстрой дегенерации тестикулярной ткани.

В среднем через 1 год от начала пубертата начинает возрастать уровень ФСГ, а через 2 года и уровень ЛГ [16]. К концу пубертатного периода концентрация ингибина В у больных часто остается низкой [29], тогда как в норме наблюдается его повышение.

В норме уровень АМГ, высокий на протяжении всего детства, при начале полового созревания (активации сперматогенеза) снижается одновременно с повышением уровня тестостерона. При СК уровень АМГ снижается медленнее, чем у здоровых мальчиков, а содержание тестостерона после начала пубертата становится низконормальным или низким [26]. Клетки Лейдига, помимо тестостерона, продуцируют и инсулиноподобный фактор роста-3 (ИФР-3), уровень которого отражает их функцию и дифференцировку. В норме концентрация ИФР-3 в течение пубертата возрастает, а у подростков с СК остается низкой [30].

Уровень эстрадиола в крови пациентов с СК в пубертатном и взрослом возрасте может быть повышенным независимо от наличия гинекомастии [31].

Клинико-лабораторные признаки СК в зрелом возрасте

Зрелые мужчины с СК чаще всего обращаются с жалобами на бесплодие, эректильную дисфункцию и снижение либидо. Типичными проявлениями, характерными для синдрома, считаются гипоплазия тестикул и плотная их консистенция при пальпации, однако плотная структура яичек не является обязательным признаком. Следует отметить нормальные размеры полового член у большинства мужчин с СК. Могут обращать на себя внимание высокий рост, длинные ноги, узкие плечи и широкие бедра, скудное оволосение лица и тела, лобковое оволосение по женскому типу, гинекомастия. В отсутствие заместительной терапии тестостероном, а также при поздней диагностике проявляются последствия дефицита андрогенов — ожирение и метаболический синдром, остеопороз, сердечно-сосудистые заболевания.

У пациентов определяются высокие уровни ЛГ и особенно ФСГ, низкие/низконормальные уровни тестостерона и ИФР-3 [27] и низкие/неопределяемые уровни ингибина В и АМГ [26, 29]. Концентрации эстрадиола и СССГ часто превышают норму [32].

Заболевания, ассоциированные с СК

Пациенты с СК нередко страдают сопутствующими заболеваниями, что обусловливает более частую (на 70%) госпитализацию таких больных и повышенную (на 50%) их смертность [33]. Чаще всего у пациентов с СК выявляют абдоминальное ожирение (50%), метаболический синдром (46%), остеопению (5—40%), сахарный диабет 2-го типа (10—39%), пролапс митрального клапана (0—55%), остеопороз (10%), эпилепсию (5,5%), острый венозный тромбоз (4,7%), легочную эмболию (2,3%) [3]. Среди онкологических заболеваний чаще всего встречаются экстрагонадные герминогенные опухоли, локализованные в средостении (0,4%), и рак грудных желез (0,3%).

Ожирение

Известно, что уровень тестостерона у мужчин тесно связан с объемом жировой ткани. Тестостерон, взаимодействуя с рецепторами адипоцитов, стимулирует липолиз и ингибирует их развитие из стволовых клеток. Соответственно возрастной андрогенный дефицит у мужчин способствует увеличению числа адипоцитов и избыточному накоплению в них жира. Многократно показано, что заместительная терапия тестостероном при андрогенном дефиците снижает объем висцерального жира и инсулинорезистентность [34].

Сама жировая ткань как эндокринный орган способна оказывать существенное влияние на системный метаболизм [35]. Ароматаза жировой ткани конвертирует андрогены в эстрогены, а избыток эстрогенов подавляет секрецию ЛГ и соответственно тестостерона. При снижении массы тела у мужчин с ожирением уровень тестостерона в сыворотке нормализуется [36].

Таким образом, заместительная терапия тестостероном разрывает «порочный круг», когда андрогенный дефицит способствует чрезмерному отложению жира, а избыток жира снижает продукцию тестостерона.

Телосложение пациентов с СК может быть различным [4], но не менее 50% таких пациентов имеют избыточную массу тела с преимущественным отложением жира в абдоминальной области и увеличением окружности талии и бедер. A. Bojesen и соавт. [37] нашли у пациентов с СК значительно большее превышение массы жировой ткани (на 34% при СК и на 17,6% у лиц контрольной группы; p<0,0001) и значительно больший объем талии (109 и 92 см; p<0,0001). Интересно, что индекс массы тела (ИМТ) у пациентов с СК мало отличается от нормы [23, 38]. Это, вероятно, связано с высокорослостью и снижением мышечной массы у большинства из них. С помощью двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии у мужчин с СК независимо от ИМТ было выявлено повышенное содержание абдоминального жира [23, 37].

В отличие от простого андрогенного дефицита, при котором заместительная гормональная терапия, как правило, уменьшает содержание жировой массы, у мужчин с СК эффекты такой терапии неоднозначны. Так, M. Jiang-Feng и соавт. [39], наблюдавшие 39 взрослых пациентов с СК, которые получали соответствующую терапию от 1 до 30 лет (в среднем 4 года), нашли у них значительное увеличение массы тела (в среднем на 12,4±4,8 кг). S. Chang и A. Bojesen и соавт. [23, 37] наблюдали лишь некоторое улучшение композиционного состава тела после гормональной терапии у пациентов с СК. Имеются сообщения и об отсутствии значительных изменений после терапии [40, 41].

Столь же противоречивые результаты получены при наблюдении за пациентами с СК младшего возраста. L. Aksglæde и соавт. [42] обследовали 24 пациентов с СК в возрасте от 4,3 до 18,6 года; 6 из них получали тестостерон ундеканоат (внутрь по 40—80 мг 2 раза в день в течение 0,5—3,2 года). С помощью двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии у больных было выявлено повышение процентного содержания жира и снижение мышечной массы (при нормальном ИМТ) по сравнению со здоровой группой; при этом различия между получающими терапию и не получающими ее отсутствовали. В то же время, по данным M. Bardsley и соавт. [43], композиционный состав тела у 89 детей с СК в возрасте от 4 до 12 лет практически не отличался от такового у 34 здоровых детей того же возраста.

Таким образом, помимо дефицита андрогенов, при СК существуют дополнительные факторы, обусловливающие развитие абдоминального ожирения, а композиционный состав тела может начинать меняться еще до пубертата и появления выраженных симптомов гипогонадизма.

Метаболический синдром

Метаболический синдром (МС) — симптомокомплекс, согласно Консенсусу Международной диабетической федерации (IDF) от 2006 г., обязательно включающий абдоминальное ожирение (окружность талии >94 см у мужчин и >80 см у женщин европеоидной расы) в сочетании с любыми двумя из нижеперечисленных параметров: повышение уровня триглицеридов (>1,7 ммоль/л), снижение уровня липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) до <1,03 ммоль/л у мужчин и <1,29 ммоль/л у женщин, артериальное давление (АД) выше 130/85 мм рт.ст. и повышение уровня глюкозы натощак (>5,6 ммоль/л) или ранее диагностированный сахарный диабет 2-го типа [44]. У пациентов с СК МС встречается чаще, чем в общей популяции (примерно у 46%). К основным симптомам МС также относят гиперинсулинемию и инсулинорезистентность, которые могут быть выявлены при СК даже при нормальном ИМТ [45].

A. Bojesen и соавт. [37] в 2006 г. провели крупное исследование с участием 70 пациентов с СК старше 18 лет, из которых 35 получали заместительную терапию тестостероном. Контрольная группа включала 71 человека. МС был выявлен у 16 (44%) из 35 пациентов с СК, не получающих терапию, и у 17 (46%) из 35, получавших ее (в контроле МС диагностировался у 10%). У нелеченых мужчин с СК отмечались более высокий базальный уровень глюкозы и инсулина в крови, снижение чувствительности к инсулину (рассчитанное по индексу HOMA), повышение уровней триглицеридов, ЛПНП, лептина и C-реактивного белка, снижение содержания ЛПВП без повышения АД. У пациентов с СК, получающих терапию, уровень ЛПНП и адипонектина был ниже, чем у нелеченых пациентов. Терапия слабо влияла на композиционный состав тела и чувствительность к инсулину. D. Pasquali и соавт. [46] также отметили высокую частоту компонентов МС у пациентов с СК и незначительное влияние заместительной гормональной терапии на показатели липидного и углеводного обмена.

МС у пациентов с СК может проявляться уже в детском возрасте. Так, M. Bardsley и соавт. [43] у 89 мальчиков с СК в возрасте от 4 до 12 лет обнаружили инсулинорезистентность в 24% случаев, у 30% детей объем талии превышал 90-й процентиль (по сравнению с 21% в контрольной группе); у 36% пациентов были выявлены 2 критерия МС (наиболее часто увеличение объема талии и снижение уровня ЛПНП) и у 7% — 3 критерия этого синдрома.

S. Davis и соавт. [17] при обследовании 93 пациентов с СК в допубертатном возрасте у 80% нашли ≥1 критерия МС, а у — 11% ≥3 критериев; при этом не было обнаружено связи между наличием симптомов МС и ИМТ. У 8 мальчиков с уровнем ингибина В <50 нг/мл определялcя более высокий уровень глюкозы крови натощак, триглицеридов и ЛПНП и более низкий уровень ЛПВП.

Таким образом, учитывая отсутствие четкой взаимосвязи между компонентами МС и ИМТ, наличие МС у детей с СК без признаков андрогенного дефицита, а также отсутствие выраженного влияния заместительной гормональной терапии на метаболические показатели, механизмы формирования метаболических нарушений при СК остаются неясными.

Сахарный диабет 2-го типа

По данным эпидемиологических исследований [37, 47], сахарный диабет при СК встречается в 3 раза чаще, чем в общей популяции.

По данным K. Ota и соавт. [48], в Японии сахарный диабет 2-го типа был выявлен у 6,8% из 895 пациентов с СК. В исследовании S. Han и соавт. [49], в котором приняли участие 376 взрослых мужчин с СК, предиабет (повышение уровня глюкозы натощак в диапазоне от 100 до 125 мг/дл и гликированного гемоглобина от 5,7 до 6,4 %) был выявлен у 57 (26%) пациентов; из них у 33 мужчин имелось ожирение и 24 сохраняли нормальную массу тела. Сахарный диабет 2-го типа был определен у 28 пациентов: у 14 мужчин с нормальной массой тела и у 14 — с ожирением.

Можно отметить более раннее развитие сахарного диабета 2-го типа при СК и меньшую его зависимость от ИМТ, чем у пациентов без СК [50]. Примечательно, что у мужчин с СК, имеющих в кариотипе более одной дополнительной Х-хромосомы (48,XXXY, 49,XXXXY), распространенность сахарного диабета 2-го типа оказывается выше (более 57%), чем при классическом кариотипе [39].

Заместительная терапия препаратами тестостерона практически не влияет на метаболизм глюкозы при СК [37, 46, 48], что указывает на второстепенную роль андрогенного дефицита в генезе нарушений углеводного обмена [51].

Остеопения и остеопороз

Минеральная плотность костной ткани (МПКТ) тесно связана с уровнем половых гормонов. Андрогены, взаимодействуя со своими рецепторами на остеобластах, способствуют пролиферации клеток, а, превращаясь в эстрогены, регулируют резорбтивную активность остеокластов. Андрогенный дефицит у мужчин приводит к снижению костной плотности, являясь одним из основных факторов риска остеопороза.

У пациентов с СК часто обнаруживают снижение МПКТ (≈ в 25—40% случаев) [52]. Согласно J. Stepan и соавт. [53], средняя ежегодная потеря костной массы при СК составляет 0,6%, а переломы шейки бедра и позвоночника нередко являются причиной инвалидности и смерти таких пациентов [33].

Долгое время наличие нарушения костного обмена при СК связывали с гипогонадизмом [53]. Однако более поздние исследования [54] показали, что снижение МПКТ у взрослых пациентов с СК определяется даже при нормальном уровне тестостерона в крови.

Время появления нарушений костного метаболизма остается неопределенным. У детей и подростков с СК находили как нормальные показатели МПКТ [42], так и признаки ранних изменений. По данным двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии, у мальчиков с СК снижение МПКТ определяется уже в подростковом возрасте (у 14 из 15 в возрасте 14—15 лет), а у 4 юношей (16—18 лет) был выявлен остеопороз. Корреляции между МПКТ и уровнем тестостерона найдено не было, однако 6-месячное лечение эфирами тестостерона приводило к повышению костной плотности [55].

У взрослых мужчин с СК большинство исследователей не отмечают значимого влияния заместительной тестостероновой терапии на МПКТ [54, 56], хотя есть сообщения и о положительных результатах [41]. Наиболее вероятной причиной низкой эффективности терапии считается ее позднее начало. Так, по данным A. Kübler и соавт. [56], у пациентов, начавших получать препараты тестостерона до 20-летнего возраста, в зрелости имели место нормальные показатели плотности костной ткани, тогда как у пациентов, начавших лечение в возрасте старше 20 лет, эти показатели были сниженными. Возможным механизмом нарушений костного метаболизма считают снижение уровня витамина D₃ [33, 57]. S. Overdad и соавт. [58] у пациентов с СК, получающих и не получающих гормональную терапию, выявили положительную корреляцию между уровнями ИФР-3 и остеокальцина (маркера костного ремоделирования), что позволило предположить влияние ИФР-3 на костный метаболизм.

Таким образом, снижение МПКТ у пациентов с СК, помимо дефицита андрогенов, обусловлено и другими, требующими анализа механизмами.

Заключение

В настоящем обзоре освещены современные данные о клинических и лабораторных особенностях СК, характерных для пациентов разного возраста, а также о заболеваниях, наиболее часто ассоциированных с данным синдромом. Ранняя диагностика, мультидисциплинарный и персонализированный подход к пациентам с СК способствуют предотвращению ослож нений андрогенного дефицита и улучшению социальных навыков, значительно повышая качество жизни пациентов.

Дополнительная информация

Источник финансирования. Поисково-аналитическая работа проведена при поддержке Фонда поддержки и развития филантропии КАФ в рамках благотворительной программы «Альфа- Эндо».

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи, о которых необходимо сообщить.

Участие авторов. Оба автора внесли равный вклад в проведение поисково-аналитической работы и подготовку финальной версии статьи.