Оценка риска сахарного диабета типа 1 у детей с пограничной гипергликемией натощак путем определения аутоантител к островковым клеткам

Пограничная гипергликемия натощак (ПГН) или, по классификации ВОЗ, нарушенная гликемия натощак — это состояние, характеризующееся концентрацией глюкозы в плазме натощак в диапазоне 6,1—6,99 ммоль/л (в капиллярной крови — 5,6—6,09 ммоль/л) [3]. ПГН может быть обусловлена множеством причин, в том числе первичной гипофункцией [3-клеток. В связи с этим ПГН считается фактором риска сахарного диабета типа 1 (СД1). У детей с наследственной предрасположенностью к СД1 ПГН служит признаком доклинического периода болезни, а в сочетании с маркерами аутоиммунного повреждения |3-клеток сигнализирует о скором ее проявлении [7, 8]. Поэтому выявление ПГН у таких детей дает основание для их детального обследования и наблюдения. Цель этих мероприятий — предотвратить внезапную манифестацию и опасные ранние проявления СД1 — кетоацидоз и кому.

Вместе с тем ПГН может встречаться и у детей без наследственной предрасположенности к СД1. Так, ПГН обнаруживается у 1,5—2% здоровых детей при амбулаторном обследовании [6] и у 4—10% детей, госпитализированных с тяжелыми неэндокринными заболеваниями [7]. Каков риск СД1 у таких детей, и нуждаются ли они в дополнительном обследовании? Чтобы ответить на эти вопросы, мы оценили риск СД1 у детей с ПГН, не имеющих ближайших родственников с СД1, и изучили связь между риском СД1, ПГН и важнейшим маркером аутоиммунной деструкции [3-клеток — аутоантителами к островковым клеткам (АОК).

Материалы и методы

Настоящее проспективное исследование проводилось в рамках ГНТП "Здоровье населения России" с 1996 по 2003 г. и было одобрено этическими комитетами РМАПО и РГМУ. В исследовании участвовали 88 детей из Москвы, Московской области и других регионов России в возрасте 2,2—17,1 года, без клинически выраженных эндокринных и метаболических заболеваний, не имеющих ближайших родственников, больных СД1.

У всех детей измеряли уровень глюкозы натощак в плазме венозной крови или в капиллярной крови при диспансеризации либо при обследовании по поводу неэндокринных заболеваний (амбулаторно или в стационаре). Учитывали только результаты количественных измерений, проведенных глюкозооксидазным или глюкокиназным методом с помощью глюкометров или стационарных приборов. Если для измерений брали капиллярную кровь, то концентрацию глюкозы в плазме венозной крови рассчитывали по формуле

Концентрация глюкозы в плазме - 1,15 • (концентрация глюкозы в капиллярной крови) [5].

По данным измерений уровня глюкозы детей разделили на 2 группы. В 1-ю группу включили детей без нарушений обмена глюкозы, во 2-ю — де- тей с ПГН. Характеристика групп обследованных представлена в табл. 1.

Таблица 1. Характеристика групп обследованных

Примечание. Данные представлены в виде М ± ст, где М — среднее, ст — стандартное отклонение.

У всех детей однократно определяли АОК в сыворотке методом непрямой иммунофлюоресценции [4]. Определение АОК проводили в диагностической лаборатории НПЦ медицинской биотехнологии М3 и СР РФ. Для построения калибровочных кривых использовали стандартную сыворотку Juvenile Diabetes Foundation International (JDF) c титром AOK 160 ед. JDF. Сыворотки считали AOK- позитивными при титре АОК > 10 ед. JDF.

Наблюдение продолжалось от 0,13 до 5,64 года и заключалось в периодических опросах о проявлении СД1. По итогам наблюдения рассчитали частоту случаев, заболеваемость и кумулятивный риск СД1.

Частоту случаев СД1 рассчитывали по формуле

F= (D/N) ■ 100%,

где D — число случаев болезни в данной группе за время наблюдения; N — исходная численность группы.

Заболеваемость СД1 оценивали на 1, 2, 3-м году наблюдения. При оценке заболеваемости за каждый год исключали детей, заболевших или выбывших из исследования в предшествующие годы. Заболеваемость рассчитывали по формуле

/(/) = (Д/у) -юо%,

где D_t — число случаев болезни, зарегистрированных за данный год; N_t — число детей, наблюдавшихся на протяжении данного года.

Для оценки кумулятивного риска СД1 применили модифицированный нами моментный метод Каплана—Мейера [2]. Кумулятивный риск рассчитывали по формуле

/?(/) = [1 - П(1 - djn} • 100%,

где d_t — число заболевших в момент z¹; щ — число наблюдавшихся к моменту t.

При расчете кумулятивного риска начальным событием считали тест на АОК. Число детей, заболевших СД1, и детей, выбывших из исследования, оценивали в конце каждого месяца наблюдения.

При обработке данных использовали пакет статистических программ Biostat (®ИД "Практика", Россия). Для оценки различий качественных признаков применяли критерий г с поправкой Йейтса, для оценки различий кривых кумулятивного риска — логранговый метод с поправкой Йейтса (в обоих случаях критическое значение z~ 1,96 для уровня значимости а = 0,05) [2]. Различия считали статистически значимыми при вероятности справедливости нулевой гипотезы об отсутствии различий р < 0,05.

Результаты и их обсуждение

Распространенность АОК в 1-й и 2-й группах составила 1,4 и 15,8% соответственно (ф = 0,037; Z = 2,06). Таким образом, ПГН примерно в 16% случаев может быть обусловлена аутоиммунной деструкцией [3-клеток.

Приведенные данные о частоте АОК у детей с ПГН близки к данным американских и российских исследователей. Согласно американским авторам [7, 9], частота АОК у детей с ПГН колеблется от 10 до 14%, а по данным российских авторов [1], составляет 22,7%. Необходимо отметить, что российские исследователи считали АОК-позитивными сыворотки с титром АОК > 8 ед. JDF, тогда как в работах американских авторов и в нашей работе использовали другой критерий АОК-позитивности (титр АОК > 10 ед. JDF).

На протяжении всего срока наблюдения в 1-й группе не заболел ни один ребенок, а во 2-й группе заболели 2 AOK-позитивных ребенка. Частота случаев СД1 в 1-й и 2-й группах (0 и 10,6% соответственно) статистически значимо не различалась (ф = 0,064; z~ 1,91). В то же время частота случаев СД1 среди AOK-позитивных детей 2-й группы достоверно превышала частоту случаев болезни среди AOK-негативных детей этой группы (66 и 0% соответственно; р = 0,015; z — 2,43).

Таблица 2. Заболеваемость СД1 в разных группах

Заболеваемость СД1 на 1-м году наблюдения в 1-й и 2-й группах статистически значимо не различалась, а на 3-м году наблюдения заболеваемость во 2-й группе оказалась достоверно выше, чем в 1-й (табл. 2).

Кривые кумулятивного риска СД1 представлены на рисунке. Наибольший кумулятивный риск болезни выявили у AOK-позитивных детей с ПГН: 33% к концу 2-го года наблюдения и 100% к концу 3-го года. За счет высокой заболеваемости АОК- позитивных детей с ПГН увеличился и риск для всей 2-й группы: до 9,1% к концу 2-го года наблюдения и до 100% к концу 3-го года.

По данным литературы, заболеваемость СД1 среди AOK-позитивных детей с ПГН колеблется от 18 до 100%, а трехлетний кумулятивный риск — от 20 до 100% [7—9]. Такие большие разбросы значений заболеваемости и кумулятивного риска объясняются прежде всего различиями критериев ПГН. Например, в исследовании, проведенном Итальянским обществом детских эндокринологов и диабетологов, было показано, что трехлетний кумулятивный риск СД1 у АОК-по- зитивных детей с ПГН составляет 22% [8]. В этом исследовании ПГН констатировали при концентрации глюкозы в плазме натощак 5,6—6,99 ммоль/л, тогда как в нашей работе использовали критерий ВОЗ (6,1—6,99 ммоль/л).

Мы показали, что у детей с ПГН без семейной предрасположенности к СД1 риск болезни значительно возрастает при наличии АОК. На этом основании мы считаем, что присутствие АОК на фоне ПГН у таких детей свидетельствует о доклиническом периоде СД1. Напротив, у АОК- негативных детей с ПГН кумулятивный риск СД1 не отличается от риска болезни у детей без нарушений обмена глюкозы. Это означает, что у AOK-негативных детей ПГН обусловлена не первичной гипофункцией р-клеток, вызванной их аутоиммунной деструкцией, а иными причинами.

Выводы

1. У детей с ПГН, не имеющих ближайших родственников с СД1, риск болезни намного выше, чем у детей без ПГН.
2. У AOK-негативных детей с ПГН трехлетний кумулятивный риск СД1 равен нулю.
3. У AOK-позитивных детей с ПГН трехлетний кумулятивный риск СД1 составляет 100%.
4. Всем детям с ПГН показано исследование маркеров аутоиммунной деструкции р-клеток. При обнаружении этих маркеров требуются профилактические мероприятия, цель которых — замедлить развитие СД1 и предупредить его внезапную манифестацию и тяжелые ранние осложнения.