Комбинированная терапия сахарного диабета типа 2

Сахарный диабет (СД) является одним из наиболее распространенных эндокринных заболеваний. Сегодня стало очевидным, что прогноз ВОЗ, предполагавшей, что к 2025 г. число больных СД в мире составит 300 млн человек, будет превышен. Социальное значение СД возрастает в течение последних десятилетий в связи с угрожающим увеличением частоты заболеваемости, тяжестью осложнений, высокой стоимостью лечения, существенным сокращением продолжительности жизни пациентов и возрастающей смертностью [1]. Установлено, что развитие СД существенно сокращает продолжительность жизни, причем чем моложе возраст, в котором дебютирует заболевание, тем на большее число лет сокращается продолжительность жизни [2, 3].

Развитию СД предшествует ряд стадий нарушения толерантности к углеводам. Так, если жизнь пациента представить в виде стрелки (рис. 1), то видно, что от состояния нормы через стадию нарушения толерантности к глюкозе (НТГ), развитие СД типа 2 (СД2), осложнений диабета заболевание приводит к смерти. При таком понимании болезни возникает вопрос: возможна ли профилактика СД и его осложнений? В отношении СД2 можно ответить утвердительно. Первичная профилактика болезни подразумевает воздействие до начала болезни; наличие специфической мишени, т. е. этиологической детерминанты; продолжение эффекта после прекращения терапии.

Опубликованы результаты многих исследований, которые убедительно доказали, что медикаментозные и немедикаментозные воздействия могут препятствовать переходу стадии НТГ в СД2.

Возможность профилактики СД2 подтверждена следующими исследованиями:

• Da Qing (1997 г.). Диета, нагрузка;
• DPP (2000 г.). Плацебо, метформин, диета;
• DPS (2001 г.). Диета, нагрузка;
• Stop NIDDM (2002 г.). Плацебо, акарбоза, диета;
• XENDOS (2002 г.). Диета, нагрузка, орлистат;
• TRIPOD (2002 г.). Тиазолидиндионы.

В исследовании Da Qing отмечено снижение частоты развития СД2 у лиц с НТГ под действием диеты и физической нагрузки на 42%, в Finnish Diabetes Prevention Study (DPS) — на 58%, в Diabetes Prevention Programme — на 58%.

Установлено также снижение риска развития СД2 у лиц с НТГ при назначении следующих фармакологических препаратов: метформина (DPP) — на 31%, акарбозы (Stop NIDDM) — на 25%, орли- стата (XENDOS) — на 37%, троглитазона (TRIPOD) - на 55%.

После того как диабет манифестировал, необходимо безотлагательно начать лечение, используя весь арсенал средств. Лечение должно быть патогенетически оправданным. Основными звеньями патогенеза в развитии СД2 являются инсулиноре- зистентность, нарушение секреции инсулина и избыточная продукция глюкозы печенью (рис. 2).

Результаты многолетнего британского исследования UKPDS показали, что главными факторами риска прогрессирования сосудистых осложнений СД являются гипергликемия, гипертония и нарушения липидного спектра. Это позволило сформулировать понятия консервативной и интенсивной стратегии лечения диабета (рис. 3).

Консервативная стратегия предусматривает монотерапию диетой или в случае необходимости добавление пероральных препаратов в течение 1-го года. Главная ее цель — ликвидация острых симптомов заболевания.

Интенсивная стратегия — это агрессивная терапевтическая стратегия медикаментозного вмешательства немедленно после установления диагноза СД2. Главная ее цель — быстрое снижение гипергликемии и содержания НЬА_1С до необходимых значений, чтобы свести к минимуму риск как острых, так и хронических осложнений СД.

Современные тенденции в лечении СД предусматривают раннюю диагностику заболевания, возможно, на стадии НТГ, поскольку имеется реальная возможность предотвратить развитие или значительно отдалить манифестацию заболевания. После манифестации необходимо стремиться к достижению целевых значений гликемии в самые короткие сроки, т. е. использовать интенсивную (агрессивную) стратегию лечения. Необходимо применять нефармакологические (диета, дозированная физическая нагрузка, контроль массы тела) и фармакологические (пероральные сахароснижающие препараты) средства на стадии НТГ, использовать комбинированную терапию на ранних этапах заболевания для многосторонней коррекции метаболических нарушений и весь арсенал сахароснижающих средств, включая инсулинотера- пию, как можно раньше и в достаточных дозах.

Все препараты, которые применяют для лечения СД2, влияют либо на секреторный ответ 0-клетки, т. е. являются секретогенами, либо на инсулиноре- зистентность, способствуя усилению поглощения глюкозы периферическими тканями или уменьшая всасывание глюкозы из кишечника. К секретоге- нам относятся производные сульфонилмочевины (манинил, амарил, диабетон и др.) и глитиниды, вещества не являющиеся производными сульфонилмочевины, но действующие на 0-клетки схожим образом. К ним относятся репаглинид (производное бензойной кислоты) и старликс (производное D-фенилаланина). Это короткодействующие препараты иначе называют прандиальными регуляторами. Для преодоления инсулинорезистентности используют бигуаниды (метформин) и тиазолидиндионы (актос, авандия). Для снижения поступления глюкозы из кишечника используют ингибитор сс-глюкозидаз — акарбозу (глюкобай).

Таблица 1. Целевые значения гликемии (в ммоль) для больных СД2

О/ /о

Все лечебные мероприятия должны быть направлены на достижение целевых значений гликемии, представленных в табл. 1 [2].

Достижению хорошего метаболического контроля могут препятствовать многие факторы. Среди них наиболее важными являются прогрессирующее нарастание гипергликемии, связанное с угасанием секреторного ответа; ограниченные возможности монотерапии (наличие 2 эндокринных дефектов, дополнительных побочных действий используемых препаратов, невозможности приостановить прогрессирование болезни); субоптимальная комплаентность в лечении (в связи с необходимостью назначения нескольких препаратов). Все это приводит к выводу о необходимости раннего начала комбинированной терапии СД препаратами разнонаправленного действия.

Проведенные в разных странах сравнительные исследования эффективности сахароснижающей терапии при использовании монотерапии убедительно доказали, что с нарастанием срока заболевания количество пациентов, имеющих удовлетворительную компенсацию, неуклонно уменьшается даже при использовании инсулинотерапии (рис. 4). Для решения возникшей проблемы следует прибегнуть к комбинированной терапии.

Комбинированная терапия — использование в случае неэффективности монотерапии первым сахароснижающим препаратом, назначенным в максимальной дозе, сочетания препаратов разных групп. Комбинированную терапию назначают в случае неэффективности монотерапии первым сахароснижающим препаратом. К максимальной дозе первого препарата добавляют другое лекарственное средство. Возможно сочетание 3 препаратов, если терапия максимальными дозами 2 предшествующих препаратов неэффективна.

При этом возникает ряд важных вопросов, на которые необходимо ответить. Во-первых, целесообразно ли сочетание сахароснижающих препаратов? Во-вторых, когда по срокам необходимо начинать комбинированную терапию? И, наконец, какие сочетания препаратов оптимальны? Важным аспектом, кроме всего прочего, является и стоимость лечения. На первый поставленный вопрос дан однозначный ответ — комбинированная терапия препаратами разнонаправленного действия доказала свою высокую эффективность. Бессмысленным представляется лишь сочетание 2 препаратов, относящихся к группе секретогенов. Поскольку эти препараты действуют через рецепторы сульфо- нилмочевины, при их введении возможна активация секреции инсулина р-клетками лишь одним из них. В отношении препаратов периферического действия доказано, что их сочетание между собой возможно, поскольку их механизмы действия различны. Более того, установлено, что метформин действует преимущественно на печень, а тиазолидиндионы — на мышцы и жировую ткань. Акарбо- за, "работающая" только в кишечнике, не мешает ни одному из указанных препаратов.

Тактика комбинированной терапии такова: при проведении монотерапии первым сахароснижающим препаратом увеличивают его дозу до максимальной. При неэффективности добавляют к нему препарат другой группы в среднетерапевтической дозе. При недостаточной эффективности комбинации увеличивают дозу второго препарата до максимальной. Возможна комбинация 3 препаратов, если максимальные дозы предшествующих неэффективны.

Начать комбинированную терапию следует довольно рано, однако к этому должны быть определенные показания. Таким показанием, безусловно, является невозможность достижения целевых значений гликемии одним из препаратов, с которого начато лечение. В этом случае комбинированная терапия позволяет максимизировать эффективность для достижения почти нормального контроля; минимизировать побочные действия за счет низкой дозировки; представляет собой более общий подход к лечению метаболического синдрома.

Возможны различные комбинации препарата. Наиболее часто употребляемыми являются следующие: секретогены + метформин + тиазолидиндионы + акарбоза; инсулинотерапия + секретогены + метформин + тиазолидиндионы + акарбоза.

Необходимо напомнить, что при наличии относительного дефицита инсулина применение препаратов периферического действия требует обязательного назначения секретогенов, поскольку их действие проявляется в том случае, если в крови имеется достаточно инсулина эндогенного или экзогенного происхождения. Преимущество бигуанидов при лечении СД2 заключается в том, что они способствуют снижению массы тела, не вызывают гипогликемий, не изменяют уровень инсулина плазмы и несколько снижают содержание триглицеридов и липопротеидов низкой плотности; могут снижать аппетит.

Таблица 2. Сравнительный анализ эффективности комбинированной терапии первым сахароснижающим препаратом у больных СД2

Примечание. СМ — сульфанилмочевина.

Раздельная комбинация метформин (М)+глибенкламид( Г)

Сравнительная эффективность разных вариантов комбинированной терапии представлена в табл. 2.

Особое место в лечении СД2 занимают комплексные сахароснижающие препараты, в состав которых входят секретогены и препараты периферического действия: глибомет (метформин + гли- бенкламид), метаглип (метформин + глипизид).

В отечественной клинической практике наиболее широко применяется и хорошо себя зарекомендовал глибомет (фирма "Берлин-Хеми"). Глибомет — фиксированная комбинация 2,5 мг глибенкламида и 400 мг метформина гидрохлорида. Способ применения и дозы: начальная доза — 1 таблетка в день перед едой или во время еды с постепенным пошаговым подбором дозы; оптимальная дозировка — по 1 таблетке 2 раза в день (утром и вечером); максимальная суточная доза — 5 таблеток в сутки.

Мы провели изучение эффективности глибомета при лечении 15 больных СД2. Через 12 нед от начала приема препарата отмечено достоверное снижение уровня НЬА_1С с 9,7 ± 1,6 до 6,9 ± 0,4%. Достоверно снизились гликемия натощак и среднесуточная гликемия [4]. Интересные данные получены группой авторов [5] по оценке эффективности и стоимости лечения у больных СД2. В данной работе при использовании глибомета по сравнению с раздельной комбинацией и монотерапией были достигнуты достоверно лучший метаболический контроль, а также, по мнению самих пациентов, более высокое качество жизни (рис. 5). При этом коэффициенты затраты/эффективность и затраты/ полезность оказались самыми низкими в группе лиц, получавших глибомет, и самыми высокими при применении глибенкламида и метформина раздельно: 906 и 3767, 3724 и 20 762 соответственно [6]. При этом суммарные дозы препаратов и степень снижения уровня НЬА_1С существенно различались. На основании полученных данных были сделаны важные выводы: пациенты, получающие глибомет, значительно реже пропускали прием препарата; у больных, принимающих глибомет, затраты на достижение хорошего и удовлетворительного контроля были наименьшими.

Заключение

Достижение целевых значений гликемии в соответствии с рекомендациями ВОЗ и Европейской группы по политике в лечении СД является не только необходимостью, но и обязанностью врача- диабетолога. Для достижения этих целей в нашем распоряжении имеются высокоэффективные комбинированные препараты, удобные для приема и доступные каждому пациенту. Разумеется, их следует назначать при наличии определенных показаний. Начинать комбинированную терапию необходимо как можно раньше, ориентируясь на уровень НЬА_1с. Невозможность достижения в некоторых случаях целевых значений гликемии не освобождает врача от необходимости хотя бы попытаться это сделать, особенно в отношении пациентов, находящихся в дебюте заболевания.